11.3.2. Водорастворимые витамины Витамин с

Необходимым пищевым фактором для чело­века, обезьян, морских свинок, некоторых птиц и рыб является витамин С (аскорбиновая кисло­та, антискорбутный, антицинготный фактор), отсутствие которого в рационе в течение даже короткого периода времени приводит к тяжелым последствиям для организма. Все другие живот­ные не нуждаются в пищевом витамине С, по­скольку у них он синтезируется в печени из глю­козы.

Аскорбиновая кислота активно всасывается в тощей кишке, формы гиповитаминоза С, выз­ванные нарушением ее абсорбции, неизвестны. Недостаточное поступление в организм вита­мина С вызывает развитие скорбута, цинги -болезни, сопутствующей человечеству на протя­жении всей его истории.

К основным симптомам С-витаминной недо­статочности относятся: ломкость кровеносных сосудов, общая слабость, апатия, повышенная утомляемость; снижение аппетита, задержка роста; восприимчивость к инфекциям,, анемия; ослабление фиксации зубов в лунках, геморра­гический парадонтит с гингивитом. При тяже­лой цинге развивается некротический процесс в области зева, мягкого неба, пищевода, челюст­ных костей. Поражения кровеносных сосудов служат причиной мелких точечных кровоизли­яний под кожу (петехий), сопровождающихся перифолликулярным гиперкератозом с характер­ными папулами, имеющими кровяной венчик. Крупные подкожные экхимозы при тяжелой цинге могут изъязвляться. Отмечаются крово­течения и кровоизлияния в слизистых и сероз­ных оболочках и внутренних органах, кровоиз­лияния в толщу мышц (преимущественно икро­ножных и бедра), в оболочки периферическихнервов, между фасциями и вокруг сухожильных влагалищ. Ослабевает прикрепление надкостни­цы к костям, наблюдаются поднадкостничные кровоизлияния, субпериостальные переломы, серозный и серозно-геморрагический выпот в суставы, преимущественно коленные. Развива­ются одышка, сердцебиение, ослабление сердеч­ного толчка, увеличение поперечника сердца. Возможны увеличение селезенки, жировая ин­фильтрация печени. Угнетена моторная и сек­реторная деятельность желудка и кишечника. Терминальная стадия скорбута сопровождается кахексией, контрактурами, внутричерепными кровоизлияниями, возможен летальный исход.

У детей раннего возраста скорбут проявляет­ся в виде болезни Меллера - Барлоу. Наруше­ние остеогенеза приводит к деформации груд­ной клетки с образованием болезненных цингот­ных «четок» в местах перехода хрящевой части ребра в костную, искривлению трубчатых кос­тей нижних конечностей. В тяжелых случаях отмечаются геморрагический выпот в полости голеностопных и коленных суставов, отек голе­ней. Наблюдаются длительный субфебрилитет, болезненность конечностей при движении, при-пухание диафизов, отслойка надкостницы с под-надкостничными гематомами, позже обызвеств-ляющимися. Изменения в костях и кровоизлия­ния в костный мозг приводят к нарушению ге-мопоэза.

Витамин С участвует в реакциях гидрокси-лирования триптофана (синтез серотонина), ди-оксифенилаланина (образование норадреналина), оксифенилпирувата (синтез гомогентизиновой кислоты), стероидов (синтез кортикостероидов), (3-бутиробетаина (синтез карнитина). Активируя пролилгидроксилазу и лизилгидроксилазу, он обеспечивает гидроксилирование остатков про-лина и лизина в проколлагене (образование кол­лагена). Кроме того, аскорбиновая кислота уча­ствует в обмене железа, обеспечивая переход трехвалентного железа в двухвалентное в кишеч­нике и тем самым облегчая его всасывание, а также высвобождая железо из трансферрина в крови, что ускоряет его поступление в ткани. Аскорбиновая и дегидроаскорбиновая кислоты, составляя окислительно-восстановительную си­стему, участвуют в окислительно-восстановитель­ных реакциях. Витамин С в зависимости от дозы мол-сет выступать в роли антиоксиданта или про-оксиданта. Антиокислительные эффекты вита­мина проявляются нейтрализацией активных

кислородсодержащих радикалов, реактивацией витамина Е, предохранением от окисления SH-групп белков, в том числе ферментов. Аскор­биновая кислота принимает участие в окисли­тельном распаде тирозина и гемоглобина, акти­вации гексокиназы.

Геморрагические явления и специфические изменения в костной и хрящевой тканях при недостаточности витамина С вызваны наруше­ниями постсинтетической модификации колла­гена и изменениями в синтезе гликозаминогли-канов (хондроитинсульфатов и гиалуроновой кислоты). Наиболее сильно поражается колла­ген базальных мембран кровеносных сосудов, насыщенный гидроксипролиновыми остатками. Молекулы тропоколлагена, в которых не под­верглись гидроксилированию пролиновые и ли-зиновые остатки, не имеют достаточной меха­нической прочности и легко расщепляются кол-лагеназами. Клиническая картина цинги опре­деляется также нарушениями со стороны эндок­ринной системы (гипофункция надпочечников), иммуной системы (снижение выработки антител лимфоцитами и продукции защитных белков нейтрофилами), усилением распада и торможе­нием синтеза белков, снижением активности гек­сокиназы. Гипохромная анемия при скорбуте может быть связана со снижением всасывания железа и повышенной кровоточивостью. Гипо­витаминоз С сопровождается, как правило, де­фицитом витамина Р, что усугубляет наруше­ния сосудистой проницаемости.

В больших количествах витамин С содержит­ся в продуктах растительного происхождения: перце, салате, капусте, хрене, укропе, ягодах рябины, черной смородины, цитрусовых и т.д. Картофель относится к основным повседневным источникам витамина С. Из непищевых источ­ников витамином С богаты шиповник, хвоя, листья черной смородины, экстракты из кото­рых могут полностью удовлетворить потребность организма. Суточная потребность в витамине С для человека составляет 50 - 100 мг, она возрас­тает при физической и нервно-психической на­грузке, пребывании в условиях низкой и высо­кой температуры, при облучении, курении, бе­ременности и лактации, инфекционных заболе­ваниях, хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при приеме антибиотиков и сульфаниламидов. Витамин В₁

Авитаминоз В_х, проявляющийся заболевани­ем бери-бери, ранее широко распространенный в странах Дальнего Востока, сейчас встречается значительно реже. Различают несколько клини­ческих типов недостаточности витамина В_х (ти­амина, антиневритного фактора): сухую (поли-невритную, паралитическую) форму, протекаю­щую с преобладанием неврологических пораже­ний (парезы, параличи) (рис. 76,77); отечную - с преимущественным поражением сердечно-сосу­дистой системы, хотя явления полиневрита при ней также отмечаются, и остро протекающую кардиальную форму болезни, нередко приводя­щую к летальному исходу в результате разви­тия острой сердечной недостаточности. Зачастую в клинике наблюдаются частичные взаимопере­ходы форм заболевания. Бери-бери у человека нередко представляет собой полиавитаминоз, при котором организм испытывает недостаток так­же в витаминах В₂, В₆, РР, С и др.

При отсутствии или недостаточности тиами­на клинические симптомы преимущественно связаны с нарушениями деятельности нервной и сердечно-сосудистой систем, а также секретор­ной и моторной функций пищеварительного тракта. Со стороны периферической нервной системы наблюдается симптоматика распростра­ненного дегенеративного демиелинизирующего полиневрита с преимущественными поражени­ями нервов нижних конечностей, выражающа­яся в расстройстве чувствительности и болях по ходу нервов. Возможно развитие контрактур, параличей нижних, а затем и верхних конечно­стей. Отмечаются изменения в психике: потеря памяти на недавние события, галлюцинации, фобические неврозы, снижение интеллекта. На­рушения деятельности сердечно-сосудистой сис­темы проявляются одышкой, сердцебиением, бо­лями в области сердца, отеками.

Вторичные гиповитаминозы В_х могут возни­кать в случае повышенного расхода витамина при обычном его поступлении с пищей (тирео­токсикоз, избыток углеводов в диете), а также при нарушении процессов всасывания из желу­дочно-кишечного тракта, усиленном выведении витамина после длительного применения диуре­тических средств, ослаблении процессов ткане­вого фосфорилирования тиамина. Синдром Вер-нике - Корсакова (форма тиаминовой недоста­точности, развивающаяся у алкоголиков) харак-

теризуется энцефалопатией Вернике (мозжечко­вая атаксия, судороги, арефлексия, нистагм, де­зориентация, спутанность сознания, паралич глазных мышц) и корсаковским психозом (не­способность усваивать информацию, ретроград­ная амнезия, дезориентировка во времени и про­странстве, слабая способность сосредоточивать­ся, болтливость, иногда эйфория).

Модель бери-бери была получена на курицах (модель X. Эйкмана), голубях и лисицах (пара­лич Частека).

Молекулярной основой обменных нарушений, наблюдаемых при развитии Bj-гиповитаминоза, является снижение функциональной активнос­ти тиаминзависимых ферментов, занимающих ключевое положение в клеточном метаболизме (рис. 78). Тиаминдифосфат (тиаминпирофосфат) - коферментная форма витамина Bj - входит в состав пируват- и а-кетоглутаратдегидрогеназ-ных ферментативных комплексов, катализиру­ющих окислительное декарбоксилирование пи-ровиноградной и а-кетоглутаровой кислот. Аце-тил-КоА, образующийся в результате окислитель­ного декарбоксилирования пировиноградной кислоты, либо попадает в цикл трикарбоновых кислот, где происходит его полное окисление с образованием С0₂, Н₂0 и АТФ, в том числе вцепи переноса электронов, либо принимает уча­стие в синтезе холестерина, фосфолипидов, жир­ных и желчных кислот, ацетилхолина и стеро­идных гормонов, сс-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс, катализирующий окислительное де-карбоксилирование ос-кетоглутаровой кислоты, является звеном цикла трикарбоновых кислот, обеспечивающего окисление продуктов расщеп­ления белков, жиров и углеводов. Транскетола-за (ключевой фермент пентозофосфатного пути окисления углеводов), в состав которой входит тиаминдифосфат, участвует в переносе гликоль-альдегидного радикала от кетосахаров на альдо-сахара. Нормальное функционирование пентоз-ного цикла, являющегося основным источником НАДФН₂ и рибозо-5-фосфата, представляет со­бой необходимое условие для осуществления биосинтеза нуклеиновых кислот, белков и ли-пидов. Тиаминдифосфат также участвует в окис­лительном декарбоксилировании ос-кетокислот, образующихся из аминокислот с разветвленной боковой цепью, что играет важную роль в про­цессах катаболизма белка.

Наряду с алиментарной недостаточностью витамина В_: известны заболевания, обусловлен-

ные врожденными нарушениями обмена и фун­кций витамина: подострая некротизирующая энцефаломиелопатия, или болезнь Лея, при ко­торой нарушено образование коферментной фор­мы витамина в мозговой ткани; перемежающая­ся атаксия, обусловленная врожденным дефек­том пируватдегидрогеназного ферментативного комплекса; тиаминзависимая форма болезни «моча с запахом кленового сиропа», связанная с дефектом системы окислительного декарбокси-лирования разветвленных кетокислот.

При авитаминозе В_: в крови и тканях проис­ходит накопление ос-кетокислот, пентозосахаров, с мочой в повышенных количествах выделяют­ся аминокислоты и креатин. Нарушение окис­лительного декарбоксилирования приводит к накоплению пирувата и его недоокисленных метаболитов, оказывающих токсическое действие на ЦНС. Развиваются метаболический ацидоз, гипоэнергетические состояния в связи с нару­шением метаболизма углеводов, нарушается ра­бота ионных насосов нервных и мышечных кле­ток, в том числе кардиомиоцитов. В связи с тем, что для получения энергии организм начинает использовать больше белков и жиров, наруша-

ется синтез жирных кислот, ацетилирование холина, превращение углеводов в жиры, разви­вается отрицательный азотистый баланс.

В токсичных дозах витамин В_х угнетает фер­менты холинэстеразу и гистаминазу, вызывает дегрануляцию тучных клеток и острую аллер­гическую реакцию. Возможны кровоизлияния в кишечник, отек легких, судороги. Наиболее тя­желая реакция - анафилактический шок с поте­рей сознания, коллапсом и даже смертельным исходом. Развитие аллергических реакций мо­жет быть связано не только с величиной дозы витамина В^ но и с повышенной чувствительно­стью некоторых людей к тиамину.

Основное количество витамина В₁ человек получает с растительной пищей. Много витами­на Bj содержится в дрожжах, пшеничном хлебе из муки грубого помола, оболочке и зародышах семян хлебных злаков, сое, фасоли, горохе, мень­ше - в картофеле, моркови, капусте. Из продук­тов животного происхождения наиболее богаты витамином В₁ печень, почки, мозг. Некоторые бактерии, населяющие кишечник животных, способны синтезировать витамин В_г Норма су­точного потребления тиамина для взрослого че­ловека составляет от 1,2 до 2,2 мг.

Витамин В₂

Дефицит витамина В₂ (рибофлавина, вита­мина роста) может быть вызван как недостаточ­ным поступлением его с пищей, так и наруше­нием всасывания витамина, связанным с инги-бирующим действием на флавокиназу ряда ле­карственных препаратов (адриамицин, антидеп­рессанты и др.).

Острый арибофлавиноз, развивающийся при полном отсутствии витамина в пище у человека и животных, характеризуется внезапным разви­тием коматозного состояния и быстро наступаю­щей гибелью. Недостаток рибофлавина у живот­ных вызывает поражения кожных покровов (об­лысение, дерматиты с шелушением кожи и по­явлением эрозий), глаз (кератиты, катаракты), развитие гипохромной анемии. У собак отмеча­ются нарушение координации движений, а так­же процессов высшей нервной деятельности со снижением условных и безусловных рефлексов. У человека дефицит рибофлавина проявляется прежде всего хейлозом с мацерацией и трещи­нами на губах и ангулярным стоматитом (рис. 79). Могут развиваться дерматиты на носогуб-

ной складке, крыльях носа, веках и ушах, воло­систой части головы, мошонке и других частях тела. Отмечаются глосситы, сопровождающиеся чувством жжения языка, а также поражения глаз (васкуляризация роговой оболочки, блефа­риты, конъюнктивиты и кератиты); развивают­ся анемия, нервные расстройства, проявляющи­еся мышечной слабостью, жгучими болями в ногах, атаксией, гиперкинезами. Рибофлавин входит в состав флавиновых коферментов (ФМН - флавинмононуклеотид и ФАД - флавинаденин-динуклеотид), являющихся, в свою очередь, про-стетическими группами ряда ферментов, ката­лизирующих реакции дегидрирования исходно­го субстрата или промежуточного метаболита (ок-сидазы L- и D-аминокислот, глициноксидаза, ксантиноксидаза и др.); а также реакции, ха­рактеризующиеся переносом электронов и про­тонов не от исходного субстрата, а от восстанов­ленных пиридиновых коферментов. Витамин В₂, входящий в состав коферментов оксидоредуктаз, принимает участие в процессах окислительного фосфорилирования, окисления альдегидов, мо­ноаминов, пуриновых оснований, углеводов и др. При гипорибофлавинозе вследствие недостатка флавопротеинов страдают в первую очередь вы­сокоаэробные эпителии кожи и полости рта. Де­фицит рибофлавина характеризуется снижени­ем интенсивности окислительно-восстановитель­ных превращений ксантина, аминокислот, уг-нетением ферментов ЦТК, (3-окисления жирных кислот, дыхательной цепи митохондрий. При ги­повитаминозе В₂ снижается детоксикационная активность оксидаз печени в отношении лекар­ственных препаратов.

Из пищевых продуктов богаты рибофлавином хлеб (из муки грубого помола), семена злаков, яйца, молоко, мясо, печень, свежие овощи и др. Суточная потребность в витамине В₂ составляет 1,7 - 3,0 мг.

Витамин РР

Недостаточность витамина РР (никотиновая кислота и никотинамид; ниацин; антипеллагри-ческий фактор) в организме может быть вызва­на его дефицитом в пище, особенно в сочетании с неполноценным белковым питанием и/или недостатком витамина В₆ (некоторое количество витамина РР синтезируется в организме челове­ка и животных из триптофана через кинуренин и хинолиновую кислоту при участии пиридок-сальфосфата), а также мальабсорбцией, алкого­лизмом, длительным приемом ряда лекарствен­ных препаратов (изониазид, цитостатики и др.). Синтез никотиновой кислоты из триптофана может быть нарушен при карциноидном синд­роме, что объясняется усилением превращения триптофана в гидроксииндолы.

Дефицит в организме ниацина в сочетании с недостаточностью витаминов А, В_х, В₂, С вызы­вает развитие пеллагры, наиболее характерны­ми признаками которой являются поражения кожи (дерматиты), пищеварительного тракта (диарея) и нарушения нервной деятельности (де-менция). Развитию клинической картины пел­лагры обычно предшествуют неспецифические симптомы гиповитаминоза: вялость, апатия, сла­бость в ногах, быстрая утомляемость, снижение аппетита, головокружение, раздражительность, бессонница, снижение сопротивляемости орга­низма инфекциям.

Ранними клиническими симптомами пеллаг­ры являются вызванная атрофией эпителия же­лудочно-кишечного тракта диарея, приводящая к обезвоживанию организма и нарушению вса­сывания ниацина и триптофана, воспаление и изъязвление слизистой оболочки толстой киш­ки и изменения в полости рта (^ксиноподоб-ный язык со вздутиями и трещинами, стомати­ты, гингивиты). Повышенная чувствительность кожных покровов к ультрафиолетовой части

спектра, связанная со значительным усилением обмена порфиринов, которые обладают фотосен-сибилизирующими свойствами, приводит к по­явлению на коже открытых частей тела симмет­ричных красных пятен (пеллагрическая эрите­ма). В дальнейшем развиваются гиперпигмента­ция, гиперкератоз с отшелушиванием, трещи­нами, пиодермия (рис. 80). Со стороны сердеч­но-сосудистой системы отмечаются миокардио-дистрофия и гипотония. Нарушения липидного обмена проявляются гипохолестеринемией. Ги­бель нейронов и дегенерация проводящих путей приводят к глубоким нарушениям функций цен­тральной и периферической нервной системы, проявляющимся шумом и звоном в ушах, нару­шением вкуса, нервно-мышечными и головны­ми болями, болями в позвоночнике, конечнос­тях, ощущением онемения, парестезиями в фор­ме жжения, расстройствами брюшных кожных и сухожильных рефлексов, тяжелой адинами­ей, артикуляционными нарушениями речи, па­резами, мышечными атрофиями, нарушениями координации движений. Самое тяжелое в кли­нической картине пеллагры - нарушения пси­хики (психозы с дезориентацией, бред, галлю­цинации).

Классическим объектом для моделирования пеллагры в эксперименте являются собаки, у которых отсутствие никотиновой кислоты в пище приводит к болезни «черный язык».

Тяжелые последствия дефицита витамина РРв организме в значительной степени объясняют­ся вхождением никотинамидных коферментов (НАД - никотинамидадениндинуклеотид и НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат) в со­став большого числа ферментов (малатдегидро-геназа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, глута-матдегидрогеназа и др.). действующих на раз­личных этапах окисления и синтеза углеводов, аминокислот, липидов и др. При участии нико­тинамидных коферментов специфические дегид-рогеназы катализируют обратимые реакции де­гидрирования спиртов, оксикислот и некоторых аминокислот в соответствующие альдегиды, ке-тоны и кетокислоты. В процессе биологического окисления НАД выполняет роль промежуточно­го переносчика электронов и протонов между окисляемым субстратом и флавиновыми фермен­тами.

Недостаток витамина РР приводит к наруше­нию биосинтеза стероидных гормонов, оказыва­ющих разностороннее влияние на обмен веществ в различных тканях. У ниациндефицитных крыс возможно переключение окислительной ветви пентозофосфатного пути на неокислительную. Высказывается мнение, что РР-недостаточность нарушает биосинтез белка, а еще раньше - био­синтез нуклеиновых кислот, при этом гибель клеток, особенно высокоаэробных, не уравнове­шивается их пролиферацией.

Существенный недостаток никотиновой кис­лоты может наблюдаться при врожденных на­рушениях ее биосинтеза из триптофана вслед­ствие дефекта пиридоксальзависимого фермен­та кинурениназы (наследственная ксантурену-рия - синдром Кнаппа - Комровера). К редким наследственным нарушениям, ведущим к раз­витию пеллагроподобных симптомов, относится болезнь Хартнупа - нарушение реабсорбции в почках группы монокарбоновых моноаминокис­лот, в число которых входит и триптофан, соче­тающееся с дефектом всасывания триптофана в тонком кишечнике.

Высокие дозы никотиновой кислоты, имею­щие гистаминлиберирующий эффект, при при­еме внутрь или инъекциях вызывают расшире­ние кровеносных сосудов, гиперемию кожи; мо­гут появляться зуд, сыпь, возможны диспепсия, гипотония, нарушения функций печени, сниже­ние толерантности к глюкозе. Встречается ин­дивидуальная чувствительность к никотиновой кислоте.

Для человека основными источниками нико-

тиновой кислоты и ее амида являются рис, хлеб, картофель, мясо, печень, почки, морковь и дру­гие продукты. В молоке и яйцах витамин РР почти не содержится, хотя эти продукты обла­дают антипеллагрическим действием за счет высокого содержания триптофана, из которого в организме человека может синтезироваться ни­котиновая кислота. Суточная потребность в ви­тамине РР составляет 14 - 25 мг.

Витамин В,

о

Витамин В₆ (пиридоксин, антидерматитный витамин) синтезируется микрофлорой кишечни­ка в количествах, частично покрывающих по­требности организма. Гиповитаминоз В_в может развиваться при нарушении всасывания вита­мина в кишечнике, повышенном его распаде (на­пример, при алкоголизме), при повышенном катаболизме белка (стресс, лихорадка, гиперти-реоз), при применении ряда лекарственных пре­паратов (изониазид, фтивазид, L-ДОФА и др.). Признаком авитаминоза В₆у человека является развитие сухого себорейного пеллагроподобного дерматита (шелушение, эритема, гиперпигмен­тация), хейлоза, стоматита и глоссита, что мо­жет быть отчасти связано с вторично развиваю­щейся (из-за нарушения обмена триптофана) недостаточностью никотиновой кислоты. При дефиците витамина В₆ развивается гипохромная микроцитарная анемия и появляются судороги. При недостаточном содержании пиридоксина в искусственной пище у грудных детей возника­ют дерматиты и поражения нервной системы, в том числе эпилептиформные судороги. Патоге­нез судорог, гипервозбудимости и повышенной чувствительности к шуму у новорожденных де­тей и некоторых животных (например, крыс) связан со снижением скорости образования в нервной ткани у-аминомасляной кислоты (тор­мозного медиатора нервной системы) из глута-мата в реакции, катализируемой глутаматдекар-боксилазой, в состав которой входит кофермент-ная форма витамина В₆ - пиридоксальфосфат. Ви­тамин В₈ участвует также в метаболизме трип­тофана, при нарушении которого образуются со­единения типа ксантуреновой кислоты, способ­ные препятствовать инсулиногенезу, вызывая диабетоподобные состояния.

Проявления авитаминоза у крыс (весьма чув­ствительных к недостатку пиридоксина) выра­жаются в специфическом дерматите с преиму-щественным поражением кожи лапок, носа, ушей и хвоста (акродиния), выпадении шерсти на пораженных участках, шелушении кожи, в дальнейшем - изъязвлении кожи конечностей и гангрене. При авитаминозе В₆ у крыс, собак, свиней, кур отмечаются гипохромная анемия, эпилептиформные припадки, дегенеративные изменения в ЦНС.

Пиридоксальфосфат является необходимым кофактором пиридоксалевых ферментов, катали­зирующих ключевые реакции азотистого обме­на (аминотрансфераз, осуществляющих обрати­мый перенос аминогруппы от аминокислот на кетокислоты, и декарбоксилаз аминокислот, ка­тализирующих необратимое отщепление С0₂ от аминокислот с образованием биогенных аминов).

Недостаток витамина В₆ сопровождается на­рушениями белкового обмена (отрицательный азотистый баланс), от которых особенно страда­ют быстро пролиферирующие ткани. Развивают­ся гипераминоацидемия и гипераминоацидурия. Нарушение биосинтеза гема гемоглобина на эта­пе синтеза 5-аминолевулиновой кислоты наряду с нарушением синтеза белка является метаболи­ческой причиной развития анемии при В₆-ави-таминозе.

Большая численность пиридоксальзависимых ферментов объясняет существование широкого спектра энзимопатий: врожденной гомоцистину-рии, связанной с дефектом цистатионинсинта-зы, врожденной цистатионинурии, обусловлен­ной нарушением активности цистатионазы, на­следственной ксантуренурии (синдром Кнаппа -Комровера), связанной с дефектом кинуренина-зы и пиридоксинзависимого судорожного синд­рома, в патогенезе которого существенную роль может играть снижение активности глутаматде-карбоксилазы.

В больших суточных дозах (250-500 мг) ви­тамин В_в может вызвать кожные высыпания, головокружение и судороги, что вынуждает пре­рывать лечение. Развитие сенсорной нейропатии и нарушений вибрационной чувствительности возможно при парентеральном введении свыше 2 г пиридоксина в сутки. Длительное введение лечебных доз витамина может угнетать проти-восвертывающую систему крови.

Витамин В₆ содержится в дрожжах, хлебе, горохе, фасоли, картофеле, мясе, печени, поч­ках. Наиболее высока концентрация витамина в зародышевой части семян и зерен злаков. Су­точная потребность установлена ориентировоч-

но (2 - 4 мг в сутки). Она увеличивается при потреблении с пищей большого количества бел­ка, физической нагрузке, охлаждении, облуче­нии, беременности, при применении сульфани­ламидов и антибиотиков, угнетающих микрофло­ру кишечника, а также с возрастом.

Витамин В₁₂

Гипо- и авитаминоз В₁₂ у человека может развиваться вследствие недостаточности витами­на В₁₂ (кобаламин, антианемический фактор) в пище (строгое вегетарианство), отсутствия или недостаточности вырабатывающегося в обкладоч-ных клетках слизистой желудка антианемичес­кого фактора Касла, образующего с витамином комплекс, который способен всасываться в ки­шечнике при взаимодействии с рецептором, а также вследствие расстройства всасывания ви­тамина В₁₂ в кишечнике (энтериты, в том числе спру, резекции кишечника) и абсорбции вита­мина кишечными паразитами (широкий лентец, анкилостома). Причинами гастрогенного авита­миноза могут быть болезнь Аддисона - Бирме-ра - злокачественное аутоиммунное заболевание, вызванное образованием аутоантител к внутрен­нему фактору Касла, а также тотальная (субто­тальная) резекция желудка, рак желудка.

Недостаточность витамина В₁₂ в организме приводит к развитию злокачественной гипер-хромной макроцитарной мегалобластической ане­мии, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопе-нии, нарушениям со стороны желудочно-кишеч­ного тракта (атрофический процесс слизистой), а также дегенерации задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), прояв­ляющейся парестезиями, судорогами, наруше­ниями кожной и вибрационной чувствительнос­ти, ахилловых и коленных рефлексов.

Известно, что витамин В₁₂ является одним из важнейших факторов нормального кроветворе­ния, обеспечивающих необходимое равновесие процессов пролиферации и дифференцировки клеток крови в физиологических условиях. Ви­тамин В₁₂, будучи синергистом фолиевой кисло­ты, играет важную роль в синтезе нуклеиновых кислот и белков. Дефицит витамина В₁₂ нару­шает деметилирование ]М⁵-метилтетрагидрофоли-евой кислоты, что затрудняет использование в клетках тетрагидрофолиевой кислоты, необходи­мой для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, в первую очередь в быстро пролифе-рирующих тканях (костный мозг, эпителий же­лудочно-кишечного тракта). Наряду с этим не­достаток витамина В₁₂ приводит к нарушению превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, в связи с чем накапливается избыток ме-тилмалоновой и пропионовой кислот, которые, превращаясь в жирные кислоты с нечетным чис­лом углеродных атомов в скелете, включаются в липиды нейронов, вызывая демиелинизацию нервных волокон и жировую дистрофию нервных клеток.

К врожденным нарушениям обмена витами­на В,₂ у человека, проявляющимся мегалоблас-тической анемией, относятся: дефект образова­ния внутреннего фактора Касла; болезнь Имерс-лунда - Грэсбека (нарушение всасывания вита­мина В₁₂, связанное с дефектом рецепторов в ки­шечнике); дефект транскобаламина II (наруше­ние его образования и транспорта витамина В₁₂), для которого характерны также неврологичес­кие расстройства, задержка роста, диарея, неук­ротимая рвота. Врожденный дефект транскоба­ламина I (нарушение его образования) не сопро­вождается клинической симптоматикой. Извес­тен ряд генетических нарушений, затрагиваю­щих синтез ферментов, в состав которых входят кобамидные коферменты, а также энзимов, при­нимающих участие в образовании метил- и де-зоксиаденозилкобаламина. Дефицит тетрагид-роптероилглутаматметилтрансферазы проявляет­ся снижением иммунитета, отставанием в росте и умственном развитии, анемией, а также повы­шенным выделением с мочой гомоцистеина и цистатионина. Дефекты синтеза метилмалонил-КоА-мутазы и дезоксиаденозилкобаламинтранс-феразы приводят к повышению содержания в крови и моче метилмалоновой кислоты и ацидо­зу.

Избыточное количество В₁₂ нетоксично, но встречается индивидуальная чувствительность к витамину и в редких случаях - плохая перено­симость.

Для человека основными источниками вита­мина В₁₂ являются мясо, говяжья печень, поч­ки, рыба, молоко, яйца. Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2-3 мкг.

фолиевая кислота

При недостаточности фолиевой кислоты (ви­тамин В_с, В_д, фолацин, антианемический фак­тор) у экспериментальных животных отмечают-

ся снижение аппетита, задержка роста, гемор­рагические гастроэнтериты, жировая инфильт­рация печени, дерматиты, спинномозговые па­раличи, макроцитарная анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Дефицит фолиевой кислоты в организме че­ловека, вызываемый подавлением лекарственны­ми препаратами (сульфаниламиды) синтеза фо-лацина из парааминобензойной кислоты микро­флорой кишечника или нарушением всасывания витамина (при спру, алкоголизме, приеме бар­битуратов), сопровождается развитием гипер-хромной макроцитарной мегалобластической ане­мии, при которой количество эритроцитов умень­шается в значительно большей степени, чем ко­личество гемоглобина. В тяжелых случаях ави­таминоза отмечаются тромбоцитопения и лейко­пения. Мегалобластическая анемия обычно бы­вает обусловлена недостаточностью фолатов или витамина В₁₂ или того и другого вместе. Наряду с нарушениями кроветворения развиваются хей-лоз, глоссит, эзофагит, атрофический или эро­зивный гастрит, энтерит, ахлоргидрия, диарея, стеаторея.

Коферментные функции тетрагидрофолиевой кислоты (биологически активной формы фолие­вой кислоты) непосредственно связаны с пере­носом одноуглеродных групп (формильная, ме­тальная, метиленовая, метенильная, оксиметиль-ная, формиминовая). Путем включения фолие-вых коферментов в обмен одноуглеродных со­единений осуществляется их участие в биосин­тезе предшественников нуклеиновых кислот -пуриновых и пиримидиновых оснований, а так­же в обмене ряда аминокислот: серина, глици­на, гистидина, метионина, триптофана и др. При недостатке фолиевой кислоты биосинтез белков может быть лимитирован недостатком метиони­на и серина, синтез ДНК тормозится дефицитом тимидиловых нуклеотидов (дезоксиуридиловая кислота не превращается в тимидиловую) и пу­риновых оснований, что приводит к нарушени­ям клеточного цикла быстро пролиферирующих эпителиальных и гемопоэтических клеток и оп­ределяет клинику фолатдефицитных состояний.

Известен наследственный дефект НАДФН-зависимой дигидрофолатредуктазы, вызываю­щий нарушение обмена фолиевой кислоты и приводящий к развитию мегалобластической анемии.

Избыточное количество фолиевой кислотыможет быть токсично и вызывать гистаминопо-добный эффект.

Богатыми источниками фолиевой кислоты являются зеленые листья растений, дрожжи, капуста, томаты, шпинат, а также почки, пе­чень, мясо и другие продукты. Фолацин синте­зируется микрофлорой кишечника в количе­ствах, достаточных для удовлетворения потреб­ности организма взрослого человека, которая составляет от 0,5 до 2 мг в сутки.

Пантотеновая кислота

Апантотеноз у экспериментальных животных проявляется замедлением роста, потерей массы тела, дерматитами, дегенеративными изменени­ями миелиновой оболочки спинного мозга, седа­лищного нерва и связанными с ними паралича­ми, дискоординацией движений; нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (гаст­роэнтериты, колиты, профузная диарея), деге­неративными изменениями репродуктивных ор­ганов и гибелью плода, нарушениями биосинте­за стероидных гормонов, связанными с повреж­дениями надпочечников; замедлением процесса антителообразования; анемией; в далеко зашед­ших случаях наблюдается летальный исход. В связи с широким распространением пантотено-вой кислоты (антидерматитный фактор) в про­дуктах питания у людей ее недостаточность встречается редко, однако при тяжелых нару­шениях питания отмечались поражения кожных покровов, депигментация волос и потеря воло­сяного покрова; депрессия, апатия; инфекции верхних дыхательных путей; нарушения со сто­роны сердечно-сосудистой системы и желудоч­но-кишечного тракта; слабость мышечных групп разгибателей, онемение пальцев ног, ощущение жжения в стопах.

Пантотеновая кислота в организме человека и животных входит в состав кофермента А (ко-энзима А), который принимает участие в осуще­ствлении таких биохимических процессов, как окислительное декарбоксилирование ос-кетокис-лот (пируват, ос-кетоглутарат), (3-окисление и био­синтез высших жирных кислот, синтез стероид­ных гормонов, триацилглицеролов, фосфолипи-дов, ацетилхолина, гиппуровой кислоты, тема гемоглобина и других, выступая в роли проме­жуточного акцептора и переносчика различных кислотных остатков (ацилов) и образуя так на­зываемые ацилпроизводные кофермента А (в том

числе ацетил-КоА - ключевой метаболит, посред­ством которого происходит взаимодействие бел­кового, углеводного и липидного обменов).

Развитие симптомов гиповитаминоза в основ­ном обусловлено нарушениями синтетических процессов (в том числе синтеза стероидных гор­монов), процессов энергообразования и усилени­ем катаболизма белков, углеводов и липидов, вызванными недостатком кофермента А в орга­низме. Нарушения со стороны нервной системы обусловлены снижением биосинтеза ацетилхоли­на и фосфолипидов; развитие анемии - наруше­нием синтеза гема гемоглобина. Развитие дер­матитов может быть связано с нарушением об­мена соединительной ткани (биосинтеза глико-заминогликанов, в том числе ацетилирования гексозаминов).

Пантотеновая кислота содержится практичес­ки во всех продуктах растительного и животно­го происхождения. Особенно богаты ею печень, почки, яичный желток, икра, мясо, дрожжи, цветная капуста, картофель, помидоры. Кроме того, пантотеновая кислота синтезируется мик­рофлорой кишечника. Суточная потребность для взрослого человека в пантотеновой кислоте - 3-10 мг.

Витамин Н

У человека экзогенный авитаминоз Н встре­чается редко в связи с тем, что витамин Н (био-тин, антисеборейный фактор) в достаточных ко­личествах синтезируется микрофлорой кишеч­ника (эндогенный синтез может снижаться при приеме антибиотиков и сульфаниламидов). Де­фицит биотина может проявляться при мальаб-сорбции, парентеральном питании, а также при употреблении в пищу большого количества сы­рого яичного белка, содержащего гликопротеин авидин, способный к необратимому связыванию с витамином, образуя комплекс, не подвергаю­щийся расщеплению в пищеварительном трак­те. Биотиновый авитаминоз у животных харак­теризуется прекращением роста, снижением массы тела, дерматитом (себорея десквамацион-ного типа), депигментацией производных кожи, атактической походкой, отеком конечностей, параличами, нарушениями нервно-трофических процессов и липидного обмена. У человека при недостаточности биотина развиваются себорей-ный дерматит носогубного треугольника и воло­систой части головы, поражения ногтей, выпа­дение волос, конъюнктивит, миальгия, гиперес-тезии, атаксия, вялость, сонливость, анорексия, анемия.

Биотиновые ферменты катализируют реакции карбоксилирования (пируваткарбоксилаза, аце-тил-КоА-карбоксилаза, пропионил-КоА-карбок-силаза, (З-метилкротоноил-КоА-карбоксилаза) и транскарбоксилирования (метилмалонилоксало-ацетаттранскарбоксилаза), играющие важную роль в синтезе пуриновых нуклеотидов, белков, высших жирных кислот, превращении пирува-та в оксалоацетат, что приводит к пополнению запаса оксалоацетата в ЦТК.

При биотиновой недостаточности нарушает­ся обмен белков, липидов, углеводов, нуклеино­вых кислот, образование АТФ, в том числе вклю­чение С0₂ в пурины и ацетоуксусную кислоту; карбоксилирование пропионил-КоА и Р-метил-кротоноил-КоА; карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА (первая стадия син­теза высших жирных кислот). Недостаточность биотина влияет на синтез амилазы в поджелу­дочной железе и сывороточного альбумина в пе­чени, что, возможно, связано с нарушением син­теза субстратов ЦТК и снижением энергообеспе­чения клеток.

К врожденным нарушениям обмена и фун­кций биотина относится врожденная пропиона-тацидемия, обусловленная дефектом пропионил-КоА-карбоксилазы и врожденная Р-метилкрото-ноилглицинурия, связанная со снижением ак­тивности р -метилкротоноил-КоА-карбоксилазы.

При недостаточности панкреатической биоти-нидазы, необходимой для усвоения витамина Н, у новорожденных возможно развитие десквама-тивной эритродермии Лейнера, сопровождаю­щейся себореей и диареей.

Из продуктов животного и растительного про­исхождения витамином Н богаты почки, печень, молоко, желток яйца, картофель, лук. Суточная потребность - 10 - 30 мкг.

Витамин Р

Витамин Р (рутин, цитрин, фактор проница­емости) представлен группой веществ с общим названием биофлавоноиды. Наибольшей актив­ностью обладают катехины, рутин, кверцетин.

При недостаточности витамина Р, развива­ющейся у лиц, не употребляющих растительной пищи, отмечается повышение проницаемости кровеносных сосудов, сопровождающееся крово­излияниями и кровотечениями. У человека од­ной из причин общей слабости, быстрой утомля-

емости и болей в конечностях может являться дефицит биофлавоноидов. Механизм действия витамина Р на сосудистую проницаемость окон­чательно не изучен. Биофлавоноиды выступают синергистами витамина С в процессе посттранс­ляционной модификации коллагена - белка, оп­ределяющего механические свойства соедини­тельной ткани и сосудистую проницаемость, ре­гулируя активность пролилгидроксилазы. Недо­статок витамина Р вызывает увеличение сосу­дистой проницаемости также за счет активации гиалуронидазы и расщепления гиалуроновой кислоты. Биофлавоноиды защищают от окисле­ния катехоламины (предотвращают переход ад­реналина в адренохром).

При дефиците витаминов группы Р одной из причин возникающих нарушений могут быть изменения структуры и функции биологических мембран, в частности мембран лизосом, приво­дящие к выбросу протеолитических ферментов и росту проницаемости капилляров. Антиокси-дантные свойства биофлавоноидов проявляются в угнетении активности ферментов ряда окис­лительных процессов, лимитировании перекис -ного окисления липидов, восстановлении вита­мина С, токоферолов, SH-групп (в том числе в составе глутатиона) и т.д. Витамины группы Р оказывают влияние на коагуляционный гемос­таз, ограничивая выход в кровь тканевых фак­торов свертывания; снижают адгезивность тром­боцитов за счет торможения активности фосфо-диэстеразы, накопления циклических нуклеоти­дов и уменьшения продукции тромбоксанов; сни­жают агрегационную активность тромбоцитов и вовлечение их в реакцию высвобождения.

Обезболивающий, седативный и гипотензив­ный эффекты ряда биофлавоноидов связаны с их действием на бензодиазепиновые рецепторы мозга.

Витамин Р в больших количествах содержит­ся в цитрусовых, винограде, красном перце и многих других овощах и фруктах. Суточная по­требность в витамине Р установлена приблизи­тельно - от 50 до 100 мг.

11.4. НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ ^ ^

/""~.......-

/ Обмен углеводов включает в себя несколько

этапов:

\ 1) Расщепление полисахаридов, поступающихв организм с пищей, в двенадцатиперстной киш­ке и верхнем отделе тонкого кишечника до мо­носахаридов и всасывание их в кровь.

2) Депонирование углеводов.

3) Промежуточный обмен углеводов:

- аэробное и анаэробное расщепление глюко­зы;

- взаимопревращение гексоз;

- процесс глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных предшественников).

4) Выделение глюкозы через клубочковый ап­парат почек с первичной (провизорной) мочой и ее полная реабсорбция в почечных канальцах.

11.4.1. Нарушения переваривания и всасывания углеводов

Всасывание углеводов происходит главным образом в двенадцатиперстной и тощей кишке с участием микроворсинок кишечного эпителия только в виде моносахаридов. Гидролиз глико­гена и крахмала пищи начинается в ротовой полости под влинием а-амилазы слюны. Моно­сахариды способны всасываться уже в ротовой полости. В желудке нет ферментов, осуществля­ющих гидролиз углеводов. В полости тонкой кишки под влиянием а-амилазы сока поджелу­дочной железы они гидролизуются до декстри­нов и мальтозы (полостное переваривание). На поверхности микроворсинок энтероцитов лока­лизованы ферменты: сахараза, мальтаза, лакта-за, изомальтаза и другие, расщепляющие декст­рины и дисахараиды до моносахаридов (присте­ночное пищеварение).

Всасывание моносахаридов в тонком кишеч­нике - процесс активного транспорта упомяну­тых молекул через мембрану клеток эпителия, требующий затрат энергии. Движущей силой транспорта глюкозы в эпителиальную клетку служит АТФ-зависимый натриевый насос, а сам транспорт осуществляется при помощи специ­фического переносчика, физически не зависяще­го от натриевого насоса. Это пример вторичного активного транспорта, при котором для пере­носа одного соединения (глюкозы) используется энергия электрохимического градиента, создава­емого для другого вещества (ионов натрия). Рас­смотренный механизм транспорта глюкозы фун­кционирует также в клетках эпителия почечных канальцев. Поступление же глюкозы в эритро­циты осуществляется по иному механизму.

Процесс всасывания индивидуальных моно-

сахаридов происходит с различными скоростя­ми. Наиболее высокая скорость процесса харак­терна для глюкозы. По-видимому, это обуслов­лено различием механизмов транспорта конкрет­ного моносахарида через слизистую тонкого ки­шечника.

Нарушение расщепления углеводов. К чис­лу наиболее типичных дефектов можно"отнести недостаточность ферментов-дисахаридаз: саха-разы и изомальтазы, проявляющихся всегда сочетанно. В результате этого дисахариды саха­роза и изомальтоза не расщепляются и не усва­иваются организмом. Накапливающиеся при этом в просвете кишечника дисахариды осмоти­чески связывают значительное количество воды, что становится причиной поноса (диарея). В этих условиях возможно также поглощение клетка­ми эпителия некоторого количества дисахари-дов. Однако они остаются метаболически неак­тивными и в неизмененном виде довольно быст­ро выводятся с мочой. При дефектах активнос­ти дисахаридаз нагрузка дисахаридами не вы­зывает гипергликемии в интервале 30-90 мин, как это имеет место у здоровых людей.

Моносахариды (галактоза, глюкоза, фрукто­за и пентоза), поступающие с пищей, либо осво­бождаемые при гидролизе поли- и дисахаридов, всасываются микроворсинками эпителиальных клеток тонкого кишечника.

Причинами нарушения процесса всасыва­ния углевоДбв являются:

1) Воспаление слизистой тонкого кишечни­ка.

2) Действие токсинов, блокирующих процесс фосфорилирования и дефосфорилирования (фло-ридзин, монойодацетат).

3) Недостаток ионов Na⁺, например, при ги­пофункции коры надпочечников.

4) Нарушение кровоснабжения кишечной стенки.

Кроме того, у новорожденных детей и мла­денцев надостаточно активны как пищеваритель­ные ферменты, так и энзиматические системы фосфорилирования и дефосфорилирования угле­водов, вследствие чего их всасывание замедле­но.

Синдром непереносимости лактозы без де­фицита фермента лактазы. Синдром проявля­ется злокачественно в первые дни после рожде­ния в виде тяжелой диареи, рвоты, ацидоза, лак-тозурии, часто и протеинурии. Выявляются так-же атрофия надпочечников и печени, дегенера­ция почечных канальцев.

Врожденная недостаточность лактазы. Фер­мент гидролизует дисахарид лактозу до глюко­зы и галактозы. Новорожденные дети обычно получают 50-60 г лактозы (с молоком) в день. Наиболее характерное проявление недостаточно­сти лактазы - диарея после приема молока. Не-гидролизованная лактоза поступает в нижние отделы тонкого кишечника, где сбраживается кишечной микрофлорой с образованием газов (что вызывает метеоризм) и кислот. Их осмоти­ческое действие привлекает в полость кишечни­ка большое количество воды, что вызывает диа­рею. При этом кал имеет кислое значение рН и содержит лактозу, иногда наблюдают лактозу-рию. Со временем у ребенка развивается гипот­рофия. Этот синдром следует отличать от приоб­ретенного дефицита лактазы (при энтеритах, воспалительных заболеваниях толстого кишеч­ника, спру), а также от недостаточности кишеч­ной лактазы, встречающейся у взрослых людей.

11.4.2. Нарушения синтеза и распада гликогена

В клетки тканей организма глюкоза может поступать как экзогенная из пищи, так и обра­зованная эндогенно из депонированного глико­гена (в результате гликогенолиза) или из дру­гих субстратов, таких как лактат, глицерол, аминокислоты (в результате глюконеогенеза). Всосавшаяся в тонкой кишке глюкоза поступа­ет через воротную вену в печень и попадает в гепатоциты. За перенос глюкозы в клетки отве­чают транспортные белки - GluT, которые спо­собны переносить глюкозу через мембрану про­тив градиента концентрации и усиливать пас­сивный транспорт. В клетках глюкоза фосфори-лируется в гексокиназной реакции, превраща­ясь в глюкозо-6-фосфат (Г-б-Ф), Г-6-Ф является субстратом нескольких путей метаболизма: с этой молекулы начинается синтез гликогена, пенто-зофосфатный цикл, гликолитический распад до лактата или аэробное полное расщепление до СО и Н₂0. В клетках, способных к глюконеогенезу (клетки печени, почек, кишечника), Г-б-Ф мо­жет дефосфорилироваться и в виде свободной глюкозы поступать в кровь и переноситься в другие органы и ткани.

Особенно важна глюкоза для клеток мозга.

Клетки нервной системы зависят от глюкозы как от основного энергетического субстрата. В то же время в мозге нет запасов глюкозы, она там не синтезируется, нейроны не могут потреблять другие энергетические субстраты кроме глюко­зы и кетоновых тел.

Гликоген. Из Г-б-Ф в результате сочетанного действия гликогенсинтетазы и «ветвящего» фер­мента синтезируется гликоген - полимер, напо­минающий по виду дерево. В молекуле гликоге­на может содержаться до миллиона моносаха­ридов. При этом происходит как бы кристалли­зация гликогена и он не обладает осмотическим эффектом. Такая форма пригодна для хранения в клетке. Если бы такое количество молекул глюкозы было растворено, то из-за осмотичес­ких сил клетку бы разорвало. Гликоген являет­ся депонированной формой глюкозы. Он содер­жится практически во всех тканях; в клетках нервной системы его количество минимально, а в печени и мышцах его особенно много. Глико­ген содержит только два типа гликозидных свя­зей: а(1->4)-тип и а(1-»6)-тип. Связь а(1->4)-тип формируется через каждые 8-10 остатков D-глю-козы (рис. 81).

Гликогенолиз. Это путь расщепления глико­гена. Гликоген в организме в основном сохраня­ется в печени и скелетных мышцах. Гликоген мышц используется в качестве источника энер­гии при интенсивной физической нагрузке. Гли­когенолиз в печени активируется в ответ на сни­жение концентрации глюкозы при перерывах в приеме пищи или в ответ на стрессовые воздей­ствия. Основными гормонами, активирующими гликогенолиз, являются глюкагон, адреналин (эпинефрин) и кЪртизол (табл. 36).

Снижение синтеза гликогена. Снижение син­теза происходит при поражении гепатоцитов (ге-

патиты, отравление фосфором, четыреххлорис-тым углеродом и др.); гипоксии, когда дефицит кислорода неизбежно приводит к существенно­му снижению эффективности образования АТФ, необходимого для синтетических процессов; сни­жении тонуса парасимпатической нервной сис­темы; гиповитаминозах B_t и С; эндокринных заболеваниях - сахарном диабете, тиреотоксико­зе, недостаточности надпочечников (болезнь Ад-дисона).

Усиление распада гликогена. Усиление гли-когенолиза в печени происходит при возбужде­нии центральной нервной системы. Нервные импульсы проводятся симпатической нервной

системой к депо гликогена и активируют про­цесс его распада, обеспечивая поступление глю­козы в кровь. Усиление гликогенолиза наблю­дается также при повышении продукции гормо­нов - стимуляторов гликогенолиза (адреналина, глюкагона, тироксина и соматотропного гормо­на) и при интенсивной мышечной работе, что обусловливается увеличением потребления глю­козы мышцами. Кроме того, распад гликогена повышается при шоке, лихорадке, эмоциональ­ных нагрузках.

При недостаточности гликогена (вследствие снижения синтеза или уменьшения его распада) тканевая энергетика переходит на использоване в качестве субстратов для окисления жиров и белков. В результате этого происходит избыточ­ное образование кетоновых тел и развивается интоксикация. Использование клеткой белков как источника энергии обусловливает наруше­ния различных ферментативных и пластических процессов.

Гликогенозы. Так называются болезни пато­логического депонирования гликогена. Это груп­па наследственных патологий, при которых вследствие генетически обусловленных дефектов некоторых ферментов метаболизма гликогена происходит его избыточное накопление в различ­ных органах, прежде всего в печени и скелет­ных мышцах. При некоторых типах гликогено-зов синтезируется гликоген с нарушенной струк­турой (рис. 82).

В настоящее время известны 12 типов гли-когенозов. Наиболее часто встречаются следую­щие:

1. Гликогеноз I типа, или болезнь Гирке (Крефельда - Гирке), или гепатонефромегаль-ный. Впервые описан в 1929 г. Этот тип глико-геноза встречается наиболее часто. В основе дан­ной патологии лежит наследственный дефицит фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и поч-м

ках. Под действием этого фермента происходит дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата, что обеспечивает трансмембранный переход свобод­ной глюкозы из гепатоцитов и клеток почек в кровь (рис. 82). Дефицит фермента вызывает на­копление избытка гликогена в клетках печени и почек. Структура гликогена при этом не нару­шается. У больных увеличен живот за счет су­щественного увеличения размеров печени (гепа-томегалия). Содержание гликогена в печени до­стигает 10-15% от массы органа (вместо 3-5% в норме). В связи с дефектом фермента поступле­ние в кровь глюкозы значительно сокращается, что обусловливает тяжелую гипогликемию, яв­ляющуюся причиной приступов судорог. Дефи­цит глюкозы в крови приводит к торможению выделения инсулина из поджелудочной желе­зы, что стимулирует липолиз в жировой ткани. Формируется характерная для данного типа гли-когеноза гиперлипидемия. Интенсификация ме­таболизма липидов приводит к накоплению в крови молочной кислоты и гидроксибутирата (кетоз). Дефицит инсулина также приводит к снижению интенсивности синтеза белка (нару­шается транспорт аминокислот). Пациенты, стра­дающие этим типом гликогеноза, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или от ацидотической комы.

2. Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе. Развивается при наследственном дефекте фер­мента а-1,4-глюкозидазы, локализованного в ли-зосомах. Фермент катализирует расщепление гликогена, а освобождаемая глюкоза выходит из лизосом в цитоплазму и становится составной частью пула глюкозы клетки. Дефект фермента приводит к генерализованному накоплению гли­когена с нормальной структурой в печени, селе­зенке, почках, скелетных и сердечной мышцах, нервной ткани, лейкоцитах и эритроцитах. Кли­нические симптомы заболевания проявляются уже на 2-6-м мес жизни. Наиболее тяжелые на­рушения развиваются в мышечной ткани: гипо­тония скелетных мышц и увеличение размеров сердца (кардиомегалия), что ведет к тяжелой кардиореспираторной недостаточности. Она яв­ляется главной причиной летального исхода в возрасте до 2 лет.

3. Гликогеноз III типа, или болезнь Кори (Кори и Форбса). Заболевание возникает по при­чине наследственного дефекта фермента амило-1,6-глюкозидазы мышц, печени и миокарда (рис.

82) Молекула полимера при данном типе глико­геноза имеет патологическую структуру, для ко­торой характерны многочисленные, но укорочен­ные боковые ветви. Такой гликоген в избытке накапливается преимущественно в печени, мы­шечной ткани, эритроцитах и зернистых лейко­цитах. Затрудненный гидролиз гликогена с из­мененной структурой приводит к гипогликемии. Имеет место гиперлипидемия, развивающаяся по механизму, аналогичному для гликогеноза I типа, но в более мягкой форме. Угрозы для жиз­ни не представляет. Специфическим диагности­ческим признаком гликогеноза III типа являет­ся повышенный уровень гликогена в зернистых лейкоцитах.

4. Гликогеноз IV типа, или болезнь Андер­сена. В основе заболевания лежит наследствен­ный дефицит фермента oc-D-1,4 глюкан 6-сс-глю-козилтрансферазы, который обеспечивает ветв­ление в молекуле гликогена. Недостаточность фермента обусловливает накопление преимуще­ственно в печени, мышцах и лейкоцитах глико­гена, молекулы которого имеют аномально длин­ные цепи с очень малым количеством боковых ответвлений, делающим ее структуру похожей на таковую у крахмала. Для клинической кар­тины данного заболевания характерны: выражен­ная гипогликемия, гепатомегалия, прогрессиру­ющий цирроз печени с летальным исходом вслед­ствие печеночной недостаточности в возрасте до 2 лет.

Помимо приведенных выше типов, описаны более редкие, а также смешанные гликогенозы: V тип, или болезнь Мак-Ардля (Мак-Ардля -Шмида - Пирсона); VI тип, или болезнь Герса; VII тип, или болезнь Таруи; VIII тип, или бо­лезнь Ходжина, и другие.

11.4.3. Нарушения промежуточного обмена углеводов

Причинами нарушения промежуточного об­мена углеводов могут быть:

1. Гипоксия. Вызывается недостаточностью кровообращения, дыхания и др. Развивающий­ся дефицит кислорода переключает клеточный метаболизм с аэробного на анаэробный тип, при котором основным источником энергии становит­ся анаэробный гликолиз. При распаде глюкозы в этих условиях образуется избыток молочной и пировиноградной кислот. Молочная кислота втканях способствует усилению диссоциации ок-сигемоглобина и расширению коронарных сосу­дов, компенсируя, таким образом, явления ги­поксии. В норме молочная кислота из тканей, где идет гликолиз (например, из мышц), посту­пает с кровью в печень (цикл Кори), где превра­щается при участии фермента лактатдегидроге-назы в пируват. Пируват в печени частично окис­ляется, а частично превращается в глюкозу (глю-конеогенез). Таким образом лактат возвращает­ся в метаболический фонд углеводов. Длитель­ное существование избытка молочной кислоты в тканях приводит к дефициту субстрата окис­ления - глюкозы, что вызывает дальнейшее сни­жение эффективности синтеза АТФ. Дефицит макроэргов лежит в основе нарушения трансмем­бранного переноса ионов и повышения проница­емости мембран. В конечном итоге это приводит к значительным структурно-функциональным повреждениям в тканях, вплоть до гибели кле­ток.

2. Нарушения функций печени. В гепатоци-тах часть молочной кислоты в норме ресинтези-руется в глюкозу и гликоген. При поражении печени этот процесс нарушается, молочная кис­лота выходит в кровь, развивается ацидоз.

3. Гиповитаминоз В,. Витамин В_; (тиамин) в результате процесса фосфорилирования превра­щается в кокарбоксилазу - простетическую груп­пу ряда ферментов углеводного обмена. При не­достаточности витамина В₁ возникает дефицит кокарбоксилазы, что приводит к подавлению синтеза ацетил-КоА из пировиноградной кисло­ты. Последняя накапливается и частично пере­ходит в молочную кислоту, содержание которой в связи с этим возрастает. Торможение окисле­ния пировиноградной кислоты снижает синтез ацетилхолина, что вызывает нарушение переда­чи нервных импульсов. При возрастании кон­центрации пировиноградной кислоты в 2-3 раза по сравнению с нормой возникают нарушения чувствительности, невриты, параличи и др. Ги­повитаминоз В, приводит также к нарушению работы пентозофосфатного пути окисления вслед­ствие понижения активности фермента транске-толазы.

11.4.4. Гипергликемические состояния

Уровень глюкозы в крови является важней­шим фактором гомеостаза. Он поддерживается

на определенном уровне функцией кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпо­чечников, жировой ткани и других органов (рис. 83).

Выделяют несколько типов регуляции угле­водного обмена: субстратную, нервную, почеч­ную, гормональную.

Субстратная регуляция. Основным фактором, определяющим метаболизм глюкозы, является уровень гликемии. Пограничная концентрация глюкозы, при которой продукция ее в печени равна потреблению периферическими тканями, составляет 5,5-5,8 ммоль/л. При уровне, мень­шем этого, печень поставляет глюкозу в кровь; при большем уровне, наоборот, доминирует син­тез гликогена в печени и мышцах.

Нервная регуляция. Возбуждение симпати­ческих нервных волокон приводит к освобожде­нию адреналина из надпочечников, который сти­мулирует расщепление гликогена в процессе гли-когенолиза. Поэтому при раздражении симпа­тической нервной системы наблюдается гипер-гликемический эффект. Наоборот, раздражение парасимпатических нервных волокон сопровож­дается усилением выделения инсулина подже­лудочной железой, поступлением глюкозы в клетку и гипогликемическим эффектом.

Почечная регуляция.В клубочках почек глю­коза фильтруется, затем в проксимальных ка­нальцах реабсорбируется энергозависимым ме­ханизмом. Величина канальцевой реабсорбции относительно постоянна, с возрастом имеется тенденция к снижению. При превышении в сы­воротке уровня 8,8 - 9,9 ммоль/л глюкоза выде­ляется с мочой. Показатель гликемии, при ко­тором появляется глюкозурия, называется по­чечным порогом. На выделение глюкозы с мо­чой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме составляет примерно 130 мл/мин. При снижении фильтрации при почеч­ной недостаточности или уменьшении кровоснаб­жения почек глюкоза будет отсутствовать в моче даже при гликемии, значительно превышающей почечный порог, так как фильтруется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек. В случае не-фропатий с нарушением реабсорбции глюкоза может появиться в моче даже при нормоглике-мии. Поэтому по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз сахарный диабет.

Гормональная регуляция.На уровень глюко­зы в крови влияет широкий спектр гормонов, при этом практически только инсулин вызыва­ет гипогликемический эффект. Контринсуляр-ным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокор-тикоиды, СТГ, АКТГ, ТТГ. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контроли­руют достаточно стабильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности при голодании, усиливаются гипер-гликемические эффекты других гормонов, таких как гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин и глюкагон. Это происходит даже в том случае, если концентрация этих гормонов в системе цир­куляции не увеличивается. В табл. 37 представ­лены основные эффекты гормонов на метаболизм глюкозы.

Физиологически в регуляции обмена глюко­зы наиболее важны два гормона - инсулин и глю­кагон.

Инсулин - полипептид, состоит из двух це­пей: А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. Цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулин схож у разных видов млекопитающих: так, А-цепь иден-

тична у человека, свиньи, собаки, кашалота; В-цепь идентична у быка, свиньи и козы. Фак­тически инсулин человека и свиньи отличаются только тем, что на карбоксильном конце В-цепи у свиньи находится аминокислота аланин, а у человека треонин. Поэтому коммерческий «че­ловеческий инсулин» производится путем заме­ны аланина на треонин в инсулине свиньи.

Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, таким он со­храняется в гранулах (3-клеток островков Лан-герганса поджелудочной железы. Активация проинсулина заключается в частичном протео-лизе пептида по Arg31 и Arg63 (рис. 84). В ре­зультате в эквимолярном количестве образуют­ся инсулин и С-пептид (connecting peptide).

Инсулин в крови находится в свободном и связанном с белками состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), поч­ках и жировой ткани. С-пептид также подверга­ется деградации в печени, но значительно мед­леннее. Базальная концентрация инсулина, оп­ределяемая радиоиммунологически, составляет у здоровых 15-20 мкЕд/мл. После пероральной

нагрузки глюкозой уровень его через 1 ч повы­шается в 5-10 раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составля­ет 0,5-1 Ед/ч, после приема пищи увеличивает­ся до 2,5-5 Ед/ч. У здоровых людей наблюдают-

ся две фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 мин после углеводной нагрузки) и поздний пик (через 20 мин). Раннее выделение инсулина сдерживает резкий подъем глюкозы при ее всасывании.

Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипеп­тидными гормонами кишечника, включая же­лудочно-кишечный инсулинотропный полипеп­тидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свобод­ными жирными кислотами, раздражением ва-гуса (рис. 85).

Метаболическое действие инсулина комплек­сное, оно включает прямые эффекты на обмен липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом - D-глюкозы. Инсулин усиливает мем­бранный транспорт глюкозы, аминокислот и К⁺, активирует многие внутриклеточные ферменты. В то же время полипептидная молекула инсули­на не способна проникать через клеточную мем­брану, поэтому все эффекты инсулина осуществ­ляются через специальные рецепторы на повер­хности клеточной мембраны. Инсулиновый ре­цептор комплексный, он состоит из а- и (J-субъ-единиц, соединенных дисульфидными мостика­ми.

Высокие концентрации инсулина в крови об­ладают анаболическим, а низкие - катаболичес-

ким действием на обмен веществ.

К инсулину может развиваться резистент­ность, острая резистентность связана с инфек­циями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину (IgG) и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. Афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число рецепторов зависит от ряда факторов; это суль-фонилмочевинные препараты, рН, цАМФ, фи­зическая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.

Глюкагон - полипептид, состоящий из 29 аминокислот, секретируется сс-клетками остро­вков поджелудочной железы, секреция снижа­ется при повышении концентрации глюкозы в крови. В основном его эффекты противополож­ны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез и спо-

собствует липолизу и кетогенезу. Совместные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудоч­ной железе и на обмен веществ в печени пред­ставлены на рис. 86.

Адреналин синтезируется в мозговом слое надпочечников, в печени он стимулирует глико­генолиз и глюконеогенез, в скелетной мускула­туре - гликогенолиз и липолиз, в жировой тка­ни усиливает липолиз. Гиперпродукция адрена­лина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гиперглике­мия.

Глюкокортикоиды вырабатываются корой надпочечников, усиливают глюконеогенез, тор­мозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают синтез бел­ка, потенциируют действие глюкагона, катехо-ламинов, соматотропного гормона. Избыточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона

характеризуется синдром Иценко - Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избы­точного образования глюкозы из белков и дру­гих субстратов.

Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее вса­сывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окисле­ние глюкозы. Тиреотропный гормон оказывает метаболические эффекты через стимуляцию щитовидной железы.

Соматотропный гормон обладает метаболи­ческим эффектом, оказывает гипергликемичес-кое действие, в жировой ткани - липолитичес-кий эффект. При избытке образования СТГ у детей развивается гигантизм, у взрослых - акро­мегалия. Высокий уровень глюкозы в крови при­знак этого заболевания.

Адренокортикотропный гормон прямо и че­рез стимуляцию освобождения глюкокортикои-дов вызывает выраженный гипергликемический эффект.

Гипергликемия - повышение уровня глюко­зы в крови выше 6,0 ммоль/л натощак. В норме концентрация глюкозы в крови натощак состав­ляет 3,5 - 5,5 ммоль/л. Гипергликемические со­стояния у человека встречаются чаще, чем ги­погликемии.

Различают следующие типы гипергликемий:

1. Физиологические гипергликемии. Это быстро обратимые состояния. Нормализация уровня глюкозы в крови происходит без каких-либо внешних корригирующих воздействий. К ним относятся:

1. Алиментарная гипергликемия. Обусловле­на приемом пищи, содержащей углеводы. Кон­центрация глюкозы в крови нарастает вследствие ее быстрого всасывания из кишечника. У прак­тически здоровых людей пик концентрации глю­козы в крови достигается примерно к концу пер­вого часа после начала приема пищи и возвра­щается к верхней границе нормы к концу вто­рого часа после еды. Механизм, обеспечивающий удаление избыточного количества глюкозы из кровотока, связан с эффектами инсулина: гор­мон, в частности, обеспечивает эффективный трансмембранный перенос молекул глюкозы из крови в цитоплазму клеток. Активация секре­ции гормона (3-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы начинается рефлектор-но, сразу после попадания пищи в полость рта и достигает максимума при продвижении пищи в

двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник. Пики концентраций инсулина и глюкозы в кро­ви совпадают по времени. Таким образом, инсу­лин не только обеспечивает доступность углево­дов пищи клеткам организма, но и ограничива­ет повышение концентрации глюкозы в крови, не допуская этим возможности потери ее с мо­чой.

2. Нейрогенная гипергликемия. Развивается в ответ на психологический стресс и обусловле­на выбросом в кровь большого количества кате-холаминов (адреналина и норадреналина), обра­зующихся в мозговом веществе надпочечников. Под влиянием повышенной концентрации кате-холаминов в крови происходит активация фер­мента аденилатциклазы, связанного с плазма­тическими мембранами клеток многих органов, прежде всего скелетных мышц и гепатоцитов. В результате этого в цитоплазме увеличивается концентрация циклического АМФ, под влияни­ем которого активируется фермент киназа фос-форилазы «Ь». Под действием упомянутой про-теинкиназы неактивная фосфорилаза «Ь» пе­реходит в свою активную форму - фосфорилазу «а», которая является ключевым ферментом гли-когенолиза, определяющим скорость процесса распада гликогена в печени и мышцах. Осво­бождающаяся глюкоза быстро выходит в кровь, обусловливая гипергликемию. Физиологический смысл этого феномена состоит в обеспечении срочной мобилизации резерва углеводов для ис­пользования их в качестве источников энергии (окисления) в предстоящей повышенной мышеч­ной работе.

2. Патологические гипергликемии. Их раз­витие может быть обусловлено:

1) нейроэндокринными расстройствами, в ос­нове которых лежат нарушения оптимального соотношения между уровнями гормонов гипо- и гипергликемического действия в крови. Напри­мер, при заболеваниях гипофиза, опухолях коры надпочечника, при феохромоцитоме, гиперфунк­ции щитовидной железы; при недостаточной продукции инсулина;

2) органическими поражениями центральной нервной системы, расстройствами мозгового кро­вообращения различной этиологии;

3) существенными нарушениями функций печени воспалительного или дегенеративного характера;

4) судорожными состояниями, когда проис­ходит расщепление гликогена мышц и образо-мвание лактата, из которого в печени синтезиру­ется глюкоза;

5) действием некоторых видов наркотических веществ (морфин, эфир), возбуждающих симпа­тическую нервную систему и тем самым способ­ствующих развитию гипергликемии.

Наиболее часто встречается гипергликемия при недостаточности инсулина - инсулинзави-симая гипергликемия, которая лежит в основе сахарного диабета.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - это группа метаболичес­ких (обменных) заболеваний, характеризую­щихся гипергликемией, которая является ре­зультатом дефектов секреции инсулина, дей­ствия инсулина или обоих этих факторов. Хро­ническая гипергликемия при диабете сочетает­ся с повреждением, дисфункцией и недостаточ­ностью различных органов, особенно глаз, по­чек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В развитие диабета вовлечены несколько па­тогенетических процессов: от аутоиммунного повреждения р-клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до нару­шений, провоцирующих резистентность к дей­ствию инсулина. Основой нарушения метаболиз­ма углеводов, жиров и белков при диабете явля­ется недостаточность действия инсулина в тка­нях-мишенях. Недостаток действия инсулина -результат неадекватной секреции инсулина и/ или сниженного тканевого ответа на инсулин в одной или нескольких точках на сложных пу­тях действия гормона. Нарушение секреции ин­сулина и дефекты его действия часто сосуще­ствуют у одного и того же больного, и порой не­ясно, какое нарушение является первичной при­чиной гипергликемии.

Симптомы выраженной гипергликемии вклю­чают полиурию, полидипсию, снижение массы, иногда с полифагией, и снижение остроты зре­ния. Ухудшение роста и восприимчивость к ин­фекциям также могут сопровождать хроничес­кую гипергликемию. Острые, угрожающие жиз­ни осложнения диабета - гипергликемия с кето-ацидозом, а также гиперосмолярный синдром без кетоза.

Хронические осложнения диабета включают ретинопатию с возможным развитием слепоты; нефропатию, ведущую к почечной недостаточ­ности; периферическую нейропатию с риском образования язв на нижних конечностях и ам-

путации, а также сустава Шарко; автономную нейропатию, вызывающую гастроинтестиналь-ные, урогенитальные, сердечно-сосудистые сим­птомы и половую дисфункцию. Среди больных диабетом высока частота атеросклеротических поражений сосудов сердца, периферических и церебральных сосудов. Часто у больных обнару­живается гипертония, нарушения метаболизма липопротеидов и парадонтоз. Эмоциональное и социальное влияние диабета и потребности ле­чения могут вызвать существенную психосоци­альную дисфункцию у больных и членов их се­мей.

Подавляющее большинство случаев диабета относится к двум обширным патогенетическим категориям. Причина диабета I типа (I катего­рии) - абсолютный дефицит секреции инсулина. Лица с высоким риском развития этого типа диабета часто могут быть идентифицированы по серологическим признакам аутоиммунного па­тологического процесса в панкреатических ост­ровках, а также по генетическим маркерам. При диабете II типа (II категории, более распростра­ненной) причина заключается в комбинации ре­зистентности к инсулину и неадекватного ком­пенсаторного инсулинсекреторного ответа. В этой категории степень гипергликемии достаточна, чтобы привести к патологическим и функцио­нальным изменениям в органах-мишенях, но эта гипергликемия еще не вызывает клинических симптомов и может существовать достаточно долго до момента выявления диабета. В течение этого бессимптомного периода можно обнаружить нарушение углеводного обмена путем определе­ния уровня глюкозы плазмы натощак или после пероральной нагрузки глюкозой.

Диабет 1 типа (деструкция р-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина)

Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета обозначается также терминами: инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом, - является результатом аутоиммунной деструкции р-клеток поджелудочной железы.

Маркеры иммунной деструкции Р-клеток включают аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), аутоантитела к инсулину (IAAs), аутоан­титела к декарбоксилазе глютаминовой кисло­ты (GAD_e5) и аутоантитела к тирозин-фосфата-зам 1А-2 и IA2b. Один вид, а обычно более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуу­мов при первоначальном обнаружении гипер­гликемии натощак. Заболевание имеет четкую ассоциацию с HLA, связанную с генами DQA и В, а также на него влияют гены DRB. Эти алле­ли HLA-DR/DQ могут быть как предрасполага­ющими, так и протективными. Показано, что после вирусной инфекции резко возрастает час­тота проявления сахарного диабета I типа, это, в частности, характерно для вируса Коксаки В4, который относится к этиологическим факторам I типа СД. Воспаление островков поджелудоч­ной железы (инсулиты) приводит к поврежде­нию р-клеток и снижению синтеза в них инсу­лина. Доказано, что Т-клеточная реакция, на­правленная против вирусных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения клеток. Ведущую роль в развитии каскада иммунологических ре­акций, приводящих к деструкции (3-клеток, от­водят макрофагальным элементам, в том числе входящим в структуру островков Лангерганса. Под влиянием вирусов, химических агентов на поверхности р-клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужерод­ный, вместе с Т-хелперами они выбрасывают интерлейкины и лимфокины (IL-1, у-интерферон, TNF), которые активируют иммунокомпетентные клетки. В результате этих процессов появляют­ся аутоантитела к поверхностным и цитоплаз-матическим антигенам Р-клеток островков под­желудочной железы. Некоторые из антител ис­пользуются в качестве маркеров СД I типа (JCA, GAD-65, GAD-67). Поскольку аутоиммунная де­струкция протекает скрытно, то с момента за­пуска этих реакций до клинической манифеста­ции (гибель 80-90% р-клеток) проходит опреде­ленный период. Клинически возникновение СД I типа является конечным этапом процесса по­вреждения островковых клеток. При раннем об­наружении процесса поражения этих клеток и при адекватном лечении повреждение клеток можно остановить и предупредить. Показано, что рано начатое лечение иммуносупрессантом цик­лоспорином А может существенно снизить веро­ятность развития СД I типа после виремии.

При этой форме диабета прогрессирование деструкции р-клеток довольно различно, бывает быстрым у одних индивидуумов (главным обра­зом у детей) или медленным (в основном у взрос-

лых). У некоторых, особенно у детей и подрост­ков, в манифестации заболевания может быть представлен кетоацидоз. Другие имеют умерен­ную гипергликемию натощак, которая может быстро смениться выраженной гипергликемией и/или кетоацидозом при присоединении инфек­ций или стрессов. В то же время иные, особенно взрослые, могут сохранять остаточную функцию Р-клеток на уровне, достаточном для предотвра­щения кетоацидоза в течение продолжительно­го периода. Многие больные с такой формой ди­абета I типа в конечном счете становятся жиз­ненно зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На этой после­дней стадии заболевания секреция инсулина мала или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плаз­мы. Иммуноопосредованный диабет обычно на­чинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у 80- или 90-летних стариков.

Аутоиммунная деструкция Р-клеток имеет множественные генетические предрасполагаю­щие факторы, но на нее также влияют и факто­ры внешней среды, которые пока плохо изуче­ны. Хотя больные редко имеют ожирение, его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом. Пациенты с диабетом I типа также часто склонны к другим аутоиммунным заболе­ваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и др.

Идиопатический диабет. Некоторые формы диабета I типа не имеют известной этиологии. Ряд таких больных имеют постоянную инсули-нопению и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют показатели аутоиммунного процес­са. Хотя лишь меньшинство больных с диабе­том I типа попадают в эту категорию, из тех, кто может быть к ней отнесен, большинство -африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически бывает кетоацидоз и представлены различные степени инсулинодефицита между такими эпи­зодами. Эта форма диабета имеет четкое насле­дование, недостаток данных по аутоиммунному поражению Р-клеток и не связана с HLA. Абсо­лютная потребность в заместительной инсули-нотерапии у этих больных может появляться и исчезать.

Актуальной задачей является диагностика предклинического периода развития деструкцииинсулярного аппарата. Это достигается с помо­щью определения аутоантител (JCA, GAD-65, GAD-67) или по оценке инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой. Уже на ста­дии доклинических проявлений деструкции ис­чезает первая фаза инсулинового ответа на глю-козную нагрузку. Разработана так называемая модель двойных параметров (увеличение JCA + снижение I фазы секреции инсулина + антитела к инсулину). Если эти положительные призна­ки срчетаются с наследственной предрасположен­ностью (HLA типирование), то можно с большой вероятностью поставить диагноз деструкции ин­сулярного аппарата на доклинических этапах СД I типа.

Диабет II типа (от преобладающей инсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)

Эта форма диабета определяется так же как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет II типа, диабет со «взрослым» началом -название, применяемое к больным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относитель­ную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протя­жении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для этих больных. Возможно, су­ществует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой катего­рии в будущем уменьшится в результате иден­тификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сде­лает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.

Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. У больных, не имеющих ожирения по традиционным критери­ям массы, может быть повышенным процент жира тела, распределенного преимущественно в абдоминальной области. При этом типе диабета кетоацидоз редко развивается спонтанно, а ког­да наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например ин­фекции. Эта форма диабета часто остается ^ди­агностированной многие годы, так как гипер­гликемия развивается постепенно и ранние ста-

дии подчас недостаточно выражены, чтобы боль­ной мог отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышенного риска мак-ро-и микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что больные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нор­мальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы (3-клетки функцио­нировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недо­статочна для того, чтобы компенсировать инсу-линрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения мас­сы и/или фармакотерапии гипергликемии, од­нако она редко восстанавливается до нормаль­ной. Риск развития этого типа диабета возраста­ет с возрастом, ожирением и недостаточной фи­зической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим сахарным диабе­том беременных и у пациентов с гипертонией и дислипидемией, и его частота варьирует в раз­ных расовых и этнических подгруппах. Некото­рые характеристики сахарного диабета I и II типов представлены в табл. 38. Жизненно но обращать внимание не только на обмен глю­козы, но и на ожирение, гипертонию, наруше­ние липидного обмена, курение, сердечно-сосу­дистую патологию, инфекции, побочные эффек­ты терапии.

До конца патогенез СД II типа неясен. Он ас­социирован с генетической предрасположеннос­тью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета I типа. Однако генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Конкордантность между двумя однояйцовыми близнецами составляет более 90% . Однако гене­тические факторы четко не определены. Несколь­ко генов, которые могли бы иметь ключевое зна­чение в развитии диабета, были идентифициро­ваны, в том числе гены, ответственные за функ­цию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы. Выявлено несколько генных ассоциа­ций, наличие которых увеличивает склонность к развитию СД II типа. Важны приобретенные признаки. Так, примерно у 40% больных имеет место ожирение. Клетки островков Лангерганса у больных СД II типа, как правило, гистологи­чески нормальны, хотя у пожилых больных мо­гут быть очаги амилоидоза. Это обычно скопле-ние белка амилина (состоит из 37 аминокислот), однако маловероятно, что амилин имеет значе­ние в развитии СД II типа. У многих больных клетки островков, по-видимому, нечувствитель­ны к глюкозе, поэтому у них нарушена секре­ция инсулина. У больных с ожирением часто концентрация инсулина в сыворотке выше нор­мы, что свидетельствует о резистентности пери­ферических тканей к его действию.

Метаболический синдром X (инсулинрезис-тентность) составляет патофизиологическую ос­нову сочетания СД II типа, гипертонической бо­лезни, ишемической болезни сердца (ИБС). Ос­новной причиной СД II типа является нечувстви­тельность инсулинзависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань) к инсулину. Инсулин оказывает свое действие на клетки этих тканей путем связывания со специфическими рецепто­рами на клеточной мембране. При этом запуска­ется ряд внутриклеточных процессов, направлен­ных на захват глюкозы клеткой (фосфорилиро-вание белков-транспортеров) и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Резистентность может про­являться на рецепторном и послерецепторном уровнях. При этом инсулин вначале продуциру­ется в нормальном или избыточном количестве.

Хроническая гипергликемия может привести к нарушению функции (3-клеток путем их исто­щения, поэтому предложен термин «глюкоток-сичность», который отражает влияние гипер­гликемии в развитии СД II типа.

Ранняя диагностика синдрома инсулинрези-стентности может помочь в профилактике и ле­чении СД II типа и его осложнений. Проводить обследование на инсулинрезистентность необхо­димо при наличии факторов риска у пациентов (гипертоническая болезнь, ИБС у родителей, ожирение, индекс массы тела более 30 кг/м² поверхности тела, увеличение триглицеридов, снижение ЛПВП). В исследование на инсулин-резистентность, помимо проведения теста толе­рантности к глюкозе (ТТГ), включают определе­ние инсулина и С-пептида натощак и через 2 ч после дачи 75 г глюкозы. Даже при нормальном ответе со стороны глюкозы в ТТГ существенное увеличение инсулина и С-пептида свидетельству­ет о наличии инсулинрезистентности.

Вторичный сахарный диабет. Диабет счита­ется «первичным» при отсутствии известного этиологического фактора и «вторичным» в том случае, если гипергликемия связана с извест­ной причиной. Вторичный диабет может быть

как I , так и II типа. Наиболее часто вторичным бывает СД II типа. Оба типа сахарного диабета возникают у пациентов, предрасположенных к заболеванию, при воздействии факторов риска. Основными причинами вторичного сахарного диабета являются:

1. Нарушение функции поджелудочной же­лезы: хронический панкреатит (алкогольный, тропический и т.д.), фиброз, рак.

2. Болезни печени: цирроз, хронический ак­тивный гепатит.

3. Болезни эндокринных желез: акромегалия, синдром Кушинга, тиреотоксикоз, глюкагонома, феохромацитома, синдром Конна, гиперандроге-немия.

4. Гемохроматозы.

5. Лекарственный - индуцированный корти-костероидами, оральными контрацептивами, тиазидовыми диуретиками и диазоксидом, ва-кором и другими препаратами, токсически дей­ствующими на поджелудочную железу, цикло­спорином А, пентамидином.

6. Генетические нарушения. Алкогольный панкреатит является наиболее

частой причиной хронического панкреатита в западных странах. Заболеванию подвергаются люди в основном среднего возраста. В диагнос­тике помогают клинические стигмы хроничес­кого алкоголизма, наличие цирроза печени, при­знаки портальной гипертензии. Уровень глюко­зы в крови весьма неустойчив в связи с наруше­ниями в диете, ухудшением всасывания и пере­варивания, снижением эндокринной функции поджелудочной железы; в течение небольших периодов времени могут возникать гипер- и ги­погликемии; кетоацидоз - явление редкое. Ле­чение ферментами поджелудочной железы улуч­шает гликемический контроль.

Обширные поражения печени, такие как цирроз, снижают экстракцию инсулина печенью из портальной циркуляции, что приводит к пе­риферической гиперинсулинемии и инсулиноре-зистентности. У предрасположенных пациентов на этом фоне возникает диабет. Нарушение то­лерантности к глюкозе и диабет средней тяжес­ти отмечаются у 50-80% пациентов с установ­ленным циррозом.

Повышенный уровень контринсулярных гормонов, особенно у предрасположенных лиц, снижает резервную функцию р-клеток и приво­дит к гипергликемии. Диагностика этих состоя-

ний обычно не вызывает затруднений в связи с классической симптоматикой и клинической картиной, обусловленной избыточной продукци­ей гормонов.

Гемохроматоз сопровождается отложением железа в печени, поджелудочной железе, коже, половых органах. Подозрение на наличие гемо-хроматоза у больного сахарным диабетом долж­но возникнуть при сочетании бронзового оттен­ка кожи, гепатомегалии с аномальными функ­циональными печеночными тестами и импотен­ции. Эффективное лечение гемохроматоза фле­ботомией и железосвязывающими препаратами улучшает толерантность к глюкозе.

Некоторые лекарственные препараты (см. выше) могут нарушать толерантность к глюко­зе, вызывая либо инсулинрезистентность, либо дисфункцию Р-клеток.

Часть редких генетических аномалий (на­рушение запасания гликогена, семейная гипер-липидемия, атаксия Фридрикса, миотоническая дистрофия и др.) может сопровождаться сахар­ным диабетом. Несмотря на разнообразие форм, к категории «вторичного» сахарного диабета клинически может быть отнесена относительно небольшая его часть (< 1%). Устранение или лечение основного заболевания у этих пациен­тов может привести к «излечению» сахарного диабета. «Вторичный» сахарный диабет разви­вается у лиц, предрасположенных к «первично­му» диабету. По мере распознавания механиз­мов действия факторов риска первичного диабе­та, возможно, все большая часть случаев будет отнесена к категории вторичного.

Метаболические осложнения сахарного диабета

Патогенез диабетического кетоацидоза. При

сахарном диабете формируются нарушения всех видов обмена в организме: углеводного, белко­вого, липидного, электролитного и водного. Не­достаток инсулина обусловливает выраженные дисфункции дыхательной, нервной и сердечно­сосудистой систем, почек и желудочно-кишеч­ного тракта. Дефицит инсулина снимает огра­ничения в действиях его антагонистов: глюка-гона, катехоламинов, глюкокортикоидов и гор­мона роста. Патологические сдвиги метаболиз­ма, вызываемые диабетом, по своей сути очень напоминают таковые, формирующиеся в уело-виях адаптации к непродолжительному голода­нию практически здорового человека (лишение пищи в течение 3-5 сут, без ограничения в пить­евой воде), но чрезвычайно сильно выражены (табл. 39). Ведущие патогенетические звенья ди­абетического ацидоза, учитывающие нарушения всех видов обмена, представлены на интеграль­ной схеме 19.

Среди важнейших метаболических нарушений при сахарном диабете выделяются следующие:

1.Гипергликемия. Обусловлена нарушением поступления глюкозы из крови внутрь клеток, компенсаторным ускорением гликогенолиза, активацией глюконеогенеза вследствие снятия репрессивного действия инсулина (в условиях его дефицита) на синтез ключевых ферментов этого метаболического пути, а также благодаря уси­лению секреции глюкокортикоидов, являющихся стимуляторами синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза в печени и почках.

2.Глюкозурия и полиурия. При достижении концентрации глюкозы в крови 10 ммоль/л пре­одолевается почечный барьер (нарушается спо­собность почечных канальцев к реабсорбции глю­козы) и глюкоза появляется в моче. Вместе с ней организм теряет значительное количество воды, что обусловливает у больных диабетом постоянную жажду (полидипсия), по причине которой они могут выпивать до 20 л воды в сут­ки. Именно эти явления дали основания для исторически первоначального названия заболе­вания: diabetes mellitus (лат.) - сахарное моче­изнурение.

З.Кетонемия и кетоацидоз. Дефицит инсу­лина при сахарном диабете приводит к тому, что: а) контринсулярные гормоны (адреналин, глю-кагон, глюкокортикоиды и др.) стимулируют мобилизацию липидов из жировых депо и дос-

тавку жирных кислот к органам, что является адаптивным механизмом, поставляющим альтер­нативный субстрат окисления в условиях сни­жения утилизации глюкозы; б) начинает преоб­ладать эффект глюкагона, стимулирующий ке-тогенез в печени; в) в норме кетоновые тела сти­мулируют выход инсулина из поджелудочной железы, что угнетает липолиз и, таким образом, ограничивает доставку липидов в печень и, со­ответственно, кетогенез. При сахарном диабете этот регуляторный механизм нарушен: идет уси­ленная продукция кетоновых тел печенью бла­годаря интенсивному р-окислению жирных кис­лот; г) при сахарном диабете в избыточном ко­личестве образуется продукт (3-окисления жир­ных кислот - ацетил-КоА, однако способность цикла Кребса утилизировать этот продукт суще­ственно снижена. В результате этого избыток ацетил-КоА становится источником образования больших количеств кетоновых тел: Р-оксимас-ляной, ацетоуксусной кислот и ацетона. Они начинают выделяться с мочой в виде натриевых солей (кетонурия), а ацетон - также и в составе выдыхаемого воздуха.

4.Нарушение кислотно-щелочного баланса организма. Развивается в связи с накоплением кислых продуктов метаболизма - кетоацидоз. По мере истощения емкости естественных буферных систем организма формируется некомпенсирован­ный ацидоз.

б.Отрицательный азотистый баланс. Усили­вается глюконеогенез из глюкогенных аминокис­лот, что приводит к дефициту в тканях пула свободных аминокислот и нарушению процесса синтеза белка. Стимулируется синтез мочевины.

б.Гиперосмотическая дегидратация тканей. Обусловлена потерей с мочой большого количе­ства различных гидратированных соединений:

глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих соеди­нений, ионов натрия, калия, хлора, неоргани­ческого фосфата и др.

Особо следует выделить нарушения обмена веществ, возникновение которых обусловлено именно диабетическим кетоацидозом. Так, у диабетиков формируется резистентность тканей к инсулину. Ацидоз (увеличение концентрации ионов водорода) препятствует реализации регу-ляторных эффектов инсулина вследствие нару­шения гормон-рецепторного взаимодействия на поверхности плазматических мембран клеток-мишеней.

Сочетание ацидоза и явлений дегидратации в эритроцитах приводит к снижению в этих клет­ках концентрации 2,3-дифосфоглицериновой кислоты - аллостерического модулятора функ­ций гемоглобина. В этих условиях сродство ге­моглобина к кислороду возрастает, но его спо­собность отдавать кислород тканям уменьшает­ся, вследствие чего они получают меньше кис-

лорода. Это становится фактором, усугубляющим кислородное голодание тканей, которое уже сфор­мировалось в ответ на недостаточность перифе­рического кровообращения.

Диабетическая кома. Критическая дегидра­тация тканей организма с поражением функций головного мозга ведет к развитию диабетичес­кой (гипергликемической) комы. Кома разви­вается при достижении концентрации глюкозы в крови 22,0 ммоль/л и более. В этих условиях вследствие кетоацидоза ионы калия выходят во внеклеточное пространство (гиперкалиемия), что лежит в основе нарушения сократительной фун­кции миокарда, а также дыхательной мускула­туры. Диабетическая кома может привести к летальному исходу, если больному не будет про­ведена специфическая противокоматозная тера­пия или же она проведена несвоевременно.

Различают следующие виды диабетической комы: