3.1.Регуляция экспрессии генов

Объем генетический информации, как и общее количество генов,в любой клетке человеческого организма остается постоянным. В тоже время в организме человека одновременно присутствует около 200 типов клеток, метаболизм которых претерпевает определенные изменения в ответ на изменения условий своего существования, причем последнее касается как изменений окружающей среды, так и состояния внутренней среды организма. Очевидно, что существование различных типов клеток обусловлено тем, что в различных их вариантах экспрессируются разные наборы генов. Действительно, было показано, что в гепатоцитах и клетках нервной ткани имеются как одинаковые белки, кодируемые генами "домашнего хозяйства", так и белки, присутствующие или только в гепатоцитах, или только в клетках нервной ткани эти белки кодируются тканеспецифическими генами. С другой стороны, количество тех или иных белков в клетках может существенно изменяться в ответ на изменение условий окружающей среды в результате изменения скорости их синтеза, т.е. опять же в результате изменения уровня экспрессии тех или иных

генов.

Контроль экспрессии генов может носить или позитивный или негативный характер. При позитивном контроле под воздействием регуляторного фактора уровень экспрессии того или иного гена возрастает, в то время как при негативном контроле уровень экспрессии гена снижается. Следует лишь помнить о том, что при двойном негативном регуляторном воздействии может быть получен позитивный эффект это так называемая дерепрессия генов.

Экспрессия генов может регулироваться на разных уровнях, т.е.регуляция может осуществляться на любом этапе цепи переноса информации от ДНК к белку. Можно выделить следующие пункты контроля генной экспрессии:

а). Контроль на уровне транскрипции.

б). Контроль на уровне посттранскрипционного процессинга.

в). Контроль на уровне транспорта мРНК из ядра на рибосомы.

г). Контроль на уровне трансляции.

д). Контроль на уровне пострансляционного процессинга.

е). Контроль на уровне деградации мРНК.

Безусловно, что важнейшим из перечисленных пунктов контроля является контроль на уровне транскрипции, поскольку работа прочих механизмов контроля сопряжена с обработкой генетической информации, переданной с ДНК на РНК в ходе транскрипции.

3.1.1.Контроль на уровне транскрипции

В хромосомах клеток эукариот принято выделять два варианта хроматина: гетерохроматин и эухроматин. Транскрипционно активным является эухроматин. Гетерохроматин, являющийся транскрипционно неактивным, делится на конститутивный и факультативный. Конститутивный гетерохроматин образован сателлитной ДНК и не содержит

генов, в составе факультативного гетерохраматина гены содержатся, но они транскрипционно неактивны. До настоящего времени мы нерасполагаем достоверной информацией о механизмах формирования факультативного хроматина, равно как и о механизмах его перехода в состояние, при котором может осуществляться транскрипция его отдельных генов. Вторым общим механизмом регуляции транскрипционной активности отдельных участков генома является метилирование ДНК. Метилированные участки ДНК транскрипционно менее активны, однако как и в предыдущем случае, мы пока не располагаем сведениям о механизме регуляции степени метилирования того или иного участка ДНК.

В то же время к настоящему времени имеется обширная информация о механизмах регуляции транскрипции отдельных генов. Работа каждого гена находится под контролем регуляторных элементов двух типов: цисрегуляторов и трансрегуляторов. Цисрегуляторы это специфические последовательности ДНК в пределах данной хромосомы. Они оказывают регуляторный эффект только на близко расположенные гены. Известно несколько вариантов

цисрегуляторов. Вопервых, это промоторы с их блоками нуклеотидов, способных взаимодействовать с регуляторными белками, например, СААТбокс или ТАТАбокс. Вовторых, это энхансеры или сайленсеры блоки нуклеотидов, расположенные или в регуляторной зоне генов, а иногда и кодирующей области гена, способные усиливать

или ослаблять транскрипцию "своих" генов. Втретьих, это так называемые сайтспецифические участки ДНК, обычно расположенные в регуляторной области гена и способные к избирательному взаимодействию с регуляторными белками.

Трансрегуляторы это водорастворимые молекулы белки или РНК, которые продуцируются одними генами а взаимодействуют с другими генами на той же самой хромосоме или на других хромосомах. Основную массу этих трансрегуляторов составляют так называемые регуляторные белки, способные к избирательному взаимодействию с

различными регуляторными элементами в структуре того или иного гена, будь это ТАТАбокс, энхансер или цисрегулятор иного типа. Каждый ген имеет в своей структуре несколько цисрегуляторных элементов, поэтому уровень его транскрипции находится под контролем нескольких белковрегуляторов. С другой стороны, разные гены могут иметь в своей структуре участки для специфического связывания одного и того же регуляторного белка, реагируя изменением уровня транскрипции на его появление в окружающей среде. Эти два обстоятельства позволяют комбинациям или наборам нескольких регуляторных белков эффективно контролировать транскрипцию различных генов в клетках. Этот регуляторный механизм получил название комбинационной регуляции активности генов или комбинационной регуляции транскрипции генов.

Принципиально важным является то обстоятельство, что в разных типах клеток транскрипция одного и того же гена может находится под контролем различных наборов белковрегуляторов. В таком случае дополнительный одинаковый регуляторный сигнал, опосредованный в разных клетках различными наборами уже имеющихся ткане

специфических белковрегуляторов, может вызывать в различных клетках разный ответ.

В каждой клетке содержится много регуляторных белков, каждый из которых, действуя в комбинации с другими белками этого класса, контролируют многочисленные гены. Среди них можно выделить группу так называемых "главных регуляторных белков", контролирующих гены, ответственные за синтез других регуляторных белков. Эти главные белкирегуляторы обладают решающим, координирующим действием на активность многих генов, в том числе эти регуляторные белки отвечают за клеточную дифференцировку. Так, из миобластов был выделен регуляторный белок myo DI, введение которого в фибробласты приводило к тому, что фибробласты начинали приобретать некоторые свойства клеток мышечной ткани.

Регуляция транскрипции генов играет важную роль в формировании адаптивных реакций клеток на воздействие неблагоприятных факторов внешней среды. Так, при увеличении поступления в клетки ионов тяжелых металлов идет активация транскрипции генов, обеспечивающих синтез в клетках белков тионеинов, способных связывать ионы тяжелых металлов. Второй пример: при повышении температуры до 43о45оС в клетках усиливается транскрипция генов, отвественных за синтез белков теплового шока; белки теплового шока способны взаимодействовать в цитоплазме с белками, денатурированными под действием повышенной температуры, восстанавливая их нативную

конформацию и уменьшая тем самым степень теплового повреждения клеток.