Часть II. Типовые патологические процессы

ментов в очаге воспаления являются фагоциты - гранулоциты и моноциты-макрофаги. Несмот­ря на огромную важность фагоцитоза в патоге­незе воспаления, фагоциты являются прежде все­го подвижными носителями медиаторов - моду­ляторов, секретируемых внеклеточно. Высвобож­дение лизосомального содержимого осуществля­ется в ходе их хемотаксической стимуляции, ми­грации, фагоцитоза, повреждения, гибели. Глав­ными компонентами лизосом у человека явля­ются нейтральные протеиназы - эластаза, катеп-син G и коллагеназы, содержащиеся в первич­ных, азурофильных, гранулах нейтрофилов. В процессах противомикробной защиты, в том чис­ле при воспалении, протеиназы относятся к фак­торам «второй очереди» после кислородзависи-мых (миелопероксидаза - перекись водорода) и таких кислороднезависимых механизмов, как лактоферрин и лизоцим. Они обеспечивают глав­ным образом лизис уже убитых микроорганиз­мов. Основные же эффекты протеиназ - медиа­ция и модуляция воспалительных явлений, в том числе повреждения собственных тканей. Меди-аторный и модуляторный эффекты протеиназ осуществляются в отношении сосудистой прони­цаемости, эмиграции, фагоцитоза.

Повышение проницаемости сосудов под вли­янием лизосомальных ферментов происходит за счет лизиса субэндотелиального матрикса, ис­тончения и фрагментации эндотелиальных кле­ток и сопровождается геморрагией и тромбозом. Образуя или расщепляя важнейшие хемотакси-ческие вещества, лизосомальные ферменты яв­ляются модуляторами лейкоцитарной инфильт­рации. Лизосомальные ферменты, в зависимости от концентрации, могут и сами усиливать или угнетать миграцию нейтрофилов. В отношении фагоцитоза нейтральные протеиназы также об­ладают рядом эффектов. В частности, эластаза может образовывать опсонин СЗЬ, который яв­ляется также важным для адгезии частиц к поверхности нейтрофила. Следовательно, нейт-рофил сам обеспечивает себе механизм усиления фагоцитоза. Как катепсин G, так и эластаза по­вышают сродство Fc-рецептора мембраны нейт­рофила к комплексам иммуноглобулинов и, со­ответственно, усиливают эффективность погло­щения частиц.

Благодаря способности лизосомальных фер­ментов активировать системы комплемента, кал-ликреин-кининовую, свертывания и фибриноли-

Глава 9 / воспаление

за, высвобождать цитокины и лимфокины вос­паление развертывается и самоподдерживается в течение длительного времени.

Важнейшим свойством неферментных кати-онных белков, содержащихся как в азурофиль­ных, так и в специфических гранулах нейтро­филов, является их высокая микробицидность. В этом отношении они находятся в синергисти-ческом взаимодействии с системой миелоперок­сидаза - перекись водорода. Катионные белки адсорбируются на отрицательно заряженной мем­бране бактериальной клетки путем электроста­тического взаимодействия. В результате этого нарушаются проницаемость и структура оболоч­ки и наступает гибель микроорганизма, что яв­ляется предпосылкой для последующего эффек­тивного лизиса его лизосомальными протеина-зами. Высвободившиеся катионные белки опос­редуют повышение проницаемости сосудов (глав­ным образом путем индукции дегрануляции туч­ных клеток и высвобождения гистамина), адге­зию и эмиграцию лейкоцитов.

Главным источником цитокинов (монокинов) при воспалении являются стимулированные мо­ноциты и макрофаги. Кроме того, эти полипеп­тиды продуцируются нейтрофилами, лимфоци­тами, эндотелиальными и другими клетками. Наиболее изученными из цитокинов являются интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО). Цитокины повышают сосудистую прони­цаемость (нейтрофилзависимым путем), адгезию и эмиграцию лейкоцитов. Наряду с провоспали-тельными свойствами, цитокины могут иметь значение и в непосредственной защите организ­ма, стимулируя нейтрофилы и моноциты к умерщвлению, поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также уси­ливая фагоцитоз путем опсонизации патогенного агента. Стимулируя раневое очищение, проли­ферацию и дифференцировку клеток, цитокины усиливают репаративные процессы. Наряду с этим они могут опосредовать тканевую деструк­цию (деградацию хрящевого матрикса и резорб­цию кости) и, таким образом, играть роль в па­тогенезе заболеваний соединительной ткани, в частности ревматоидного артрита. Действие цито­кинов вызывает также ряд метаболических эф­фектов, лежащих в основе общих проявлений воспаления - лихорадки, сонливости, анорексии, изменения обмена веществ, стимуляции гепато-цитов к усиленному синтезу белков острой фазы,

217

активации системы крови и т. д. Цитокины вза­имодействуют между собой, с простагландияа-ми, нейропептидами и другими медиаторами.

К медиаторам воспаления (цитокинам) отно­сится также ряд лимфокинов - полипептидов, продуцируемых стимулированными лимфоци­тами. Наиболее изученными из лимфокинов, модулирующих воспалительный ответ, являют­ся фактор, угнетающий макрофаги, макрофагак-тивирующий фактор, интерлейкин-2. Лимфоки-ны координируют взаимодействие нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, регулируя таким об­разом воспалительную реакцию в целом.

Активные метаболиты кислорода, прежде всего свободные радикалы - супероксидный ани­он радикал 0₂', гидроксильный радикал НО', пергидроксил Н0₂", вследствие наличия на их внешней орбите одного или нескольких непар­ных электронов обладают повышенной реактив­ностью с другими молекулами и, следовательно, значительным деструктивным потенциалом, ко­торый имеет значение в патогенезе воспаления (рис. 58).

Мембрана

j Оксидаза | \ / * ®* НАДФ-Н НАДФ НСТ

Пентозофосфатный шунт

Рис. 58. Индукция активных форм кислорода при активации оксидазной системы клеточной мембраны

Источником свободных радикалов, а также других кислородпроизводных медиаторов и мо­дуляторов воспаления - перекиси водорода (Н₂0₂), синглетного кислорода (0₂'), гипохлорита (НОС1) - служат: дыхательный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты в процессе образования эйкозаноидов, ферментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксизомах, митохондриях, цитозоле, а так­же самоокисление малых молекул, таких как гидрохиноны, лейкофлавины, катехоламины и ДР-

Роль активных метаболитов кислорода в вос­палении состоит, с одной стороны, в повышении бактерицидной способности фагоцитов, а с дру­гой - в их медиаторной и модуляторной функци­ях. Медиаторная роль активных метаболитов кислорода обусловлена их способностью вызы­вать перекисное окисление липидов, окисление белков, углеводов, повреждение нуклеиновых кислот. Указанные молекулярные изменения лежат в основе вызываемых активными метабо­литами кислорода явлений, характерных для воспаления, - повышения проницаемости сосу­дов (вследствие повреждения эндотелиальных клеток), стимуляции фагоцитов. Модуляторная роль активных метаболитов кислорода может заключаться в усилении как воспалительных явлений (путем индукции высвобождения фер­ментов и взаимодействия с ними в повреждении ткани), так и противовоспалительных эффектов (за счет инактивации лизосомальных гидролаз и других медиаторов воспаления). Большое зна­чение имеют активные метаболиты кислорода в поддержании хронического воспаления.

К медиаторам и модуляторам воспаления от­носят также нейропептиды - вещества, высво­бождаемые С-волокнами в результате активации воспалительным агентом полимодальных ноци-цепторов, играющих важную роль в возникно­вении аксон-рефлексов в конечных разветвлени­ях первичных афферентных (чувствительных) нейронов. Наиболее изученными являются ве­щество Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин А. Нейропептиды повышают про­ницаемость сосудов, и эта их способность во мно­гом опосредована медиаторами, происходящими из тучных клеток. Между немиелинными нерва­ми и тучными клетками имеются мембранные контакты, которые обеспечивают сообщение цен­тральной нервной системы с очагом воспаления. Нейропептиды синергистически взаимодейству­ют в повышении проницаемости сосудов как между собой, так и с гистамином, брадикини-ном, С5а, фактором, активирующим тромбоци­ты, лейкотриеном В₄; антагонистически - с АТФ и аденозином. Они оказывают также потенци­рующее воздействие на привлечение и цитоток-сическую функцию нейтрофилов, усиливают ад­гезию нейтрофилов к эндотелию венул. Кроме того, нейропептиды повышают чувствительность ноцицепторов к действию различных медиато­ров, в частности простагландина Б₂ и простацик-

218