Вирус Эпштейна-Барр, герпес человека 4 (ebv, эбв)

Вирус Эпштейна-Барр (из семейства герпесвирусов ), вызывающий легкое заболевание у детей и инфекционный мононуклеоз у неиммунизированных подростков и взрослых, является причиной лимфомы Беркитта у жителей Африки, рака носоглотки в странах Востока, а на фоне иммунодефицита обусловливает развитие лимфом .

Геном его представлен линейной двухцепочечной ДНК, заключен в капсид с икосаэдрическим типом симметрии и окружен внешней оболочкой, содержащей гликопротеиды.

На поверхности В-лимфоцитов и эпителиальных клеток имеются рецепторы к вирусу Эпштейна-Барр ; это - CD21 , которые одновременно служат рецепторами фрагмента компонента комплемента C3d .

Существуют два типа вируса Эпштейна-Барр, но обычными серологическими методами различить их невозможно.

Вирус Эпштейна-Барр распространен повсеместно. Чаще всего заражение им происходит в раннем детском и в юношеском возрасте, поэтому более 90% взрослых уже перенесли эту инфекцию в той или иной форме и имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барр.

EBV является вездесущей вирусной инфекцией и присутствует практически у 100% популяции людей. Инфицирование EBV В-лимфоцитов человека приводит к их пролиферации . Вирусный геном персистирует в пролиферирующих клетках в виде мультикопийных эписом или как линейные молекулы, интегрированные с геномной ДНК. Взаимосвязь между EBV и NHL наиболее ярко проявляется в лимфомах, развивающихся в иммуносупрессированных индивидуумах ( Locker, Nalesnic, 1989 ).

Вирус Эпштейна-Барр выделяется со слюной и передается при поцелуях: дети заражаются от взрослых, молодежь - друг от друга. Заражение при менее тесных контактах - редкость. Кроме того, вирус передается при переливании крови и трансплантации костного мозга. Если раньше вирус обнаруживали в слюне у 20% серопозитивных здоровых людей, то сейчас, когда появились высокочувствительные методы, - более чем у 90% (причем у четверти из них вирус выделяется со слюной практически постоянно).

Выделение вируса в окружающую среду особенно свойственно больным инфекционным мононуклеозом и лицам с ослабленным иммунитетом  

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов . Геном его представлен линейной двухцепочечной ДНК, заключен в капсид с икосаэдрическим типом симметрии и окружен внешней оболочкой, содержащей гликопротеиды. Существуют два типа вируса Эпштейна-Барр, но обычными серологическими методами различить их невозможно. Вирус Эпштейна-Барр является возбудителем волосатой лейкоплакии рта  и   инфекционного мононуклеоза - заболевания, которое проявляется лихорадкой , ангиной , увеличением лимфоузлов и появлением в крови атипичных мононуклеаров и гетерофильных антител . Кроме того, с вирусом Эпштейна-Барр у человека связаны некоторые злокачественные новообразования : рак носоглотки , лимфома Беркитта (из ее клеток вирус и был впервые выделен), лимфогранулематоз , а у больных с ослабленным иммунитетом (в том числе у ВИЧ-инфицированных ) - В-клеточные лимфомы .

Вирус Эпштейна-Барр распространен повсеместно. Чаще всего заражение им происходит в раннем детском и в юношеском возрасте, поэтому более 90% взрослых уже перенесли эту инфекцию в той или иной форме и имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барр.

Инфекционный мононуклеоз - болезнь молодых. В развивающихся странах и среди малообеспеченных слоев населения развитых стран инфекционный мононуклеоз встречается редко. Дело в том, что заражение вирусом Эпштейна-Барр там происходит, как правило, в раннем детстве и первичная инфекция протекает бессимптомно либо в форме легкой ангины . Напротив, в развитых странах, например в США, инфекционный мононуклеоз распространен довольно широко, поскольку заражение вирусом Эпштейна-Барр здесь чаще происходит в юношеском и зрелом возрасте.

Вирус Эпштейна-Барр выделяется со слюной и передается при поцелуях: дети заражаются от взрослых, молодежь - друг от друга. Заражение при менее тесных контактах - редкость. Кроме того, вирус передается при переливании крови и трансплантации костного мозга. Если раньше вирус обнаруживали в слюне у 20% серопозитивных здоровых людей, то сейчас, когда появились высокочувствительные методы, - более чем у 90% (причем у четверти из них вирус выделяется со слюной практически постоянно). Выделение вируса в окружающую среду особенно свойственно больным инфекционным мононуклеозом и лицам с ослабленным иммунитетом .

Источником инфекции обычно служат носители, у которых вирус Эпштейна-Барр выделяется со слюной. Вирус размножается в клетках эпителия ротоглотки и слюнных желез. Заражение В-лимфоцитов происходит при их контакте с эпителиальными клетками, однако согласно последним данным вирус Эпштейна-Барр способен непосредственно проникать в миндаликовые крипты.

Далее вирус разносится кровью по всему организму. Пролиферация зараженных В-лимфоцитов и специфических клонов Т-лимфоцитов приводит к гиперплазии лимфоидной ткани , свойственной инфекционному мононуклеозу .

В острой стадии заболевания вирусом Эпштейна-Барр заражен один из каждой тысячи В-лимфоцитов крови, после выздоровления - один из каждого миллиона. По современным данным, резервуаром вируса в организме являются В-лимфоциты , а не эпителиальные клетки.

Ацикловир прекращает выделение вируса со слюной, но не уничтожает его в В-лимфоцитах.

На поверхности В-лимфоцитов и эпителиальных клеток имеются рецепторы к вирусу Эпштейна-Барр ; это - CD21 , которые одновременно служат рецепторами фрагмента компонента комплемента C3d .

В зараженных эпителиальных клетках идет репродукция вируса. Зараженные in vitro В-лимфоциты трансформируются и приобретают способность к неограниченной пролиферации. Пока вирус находится в латентном состоянии, в В-лимфоцитах экспрессируются только ядерные антигены, латентные мембранные антигены и малые РНК вируса. Трансформированные В-лимфоциты секретируют иммуноглобулин . Репродукция вируса идет лишь в немногих из них. Заражение вирусом Эпштейна-Барр сопровождается поликлональной активацией В-лимфоцитов и образованием антител как к вирусным антигенам, так и антигенам клетки-хозяина.

В первую неделю заболевания увеличивается количество Т-лимфоцитов , при этом отношение лимфоцитов CD4 / CD8 падает и становится меньше 1 (за счет увеличения доли лимфоцитов CD8 ). В подавлении инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, клеточный иммунитет играет более важную роль, чем гуморальный .

Сначала пролиферацию зараженных В-лимфоцитов сдерживают Т-супрессоры , NK-лимфоциты и неспецифические цитотоксические Т-лимфоциты . При этом повышается экспрессия маркеров активации Т-лимфоцитов и увеличивается концентрация интерферона гамма в сыворотке. Впоследствии появляются цитотоксические Т-лимфоциты, ограниченные по HLA . Они распознают ядерные и латентные мембранные антигены вируса и разрушают зараженные клетки. По последним данным, один из поздних генов вируса Эпштейна-Барр - BCRF1 - кодирует белок, в значительной степени гомологичный ИЛ-10 . Этот белок in vitro подавляет продукцию интерферона гамма лимфоцитами.

При ослаблении клеточного иммунитета начинается пролиферация зараженных вирусом Эпштейна-Барр В-лимфоцитов . Механизмы трансформации В-лимфоцитов при лимфопролиферативных заболеваниях разнообразны, и индуцированная вирусом пролиферация является лишь первым звеном в многоступенчатом процессе злокачественной трансформации .

Серологические исследования. В диагностике инфекционного мононуклеоза у взрослых и детей используют определение гетерофильных антител - IgM-антител, не связывающих вирусные белки ( табл. 186.2 ). Исследуемую сыворотку обрабатывают экстрактом почки морской свинки, а затем определяют в ней титр антител, агглютинирующих эритроциты барана, лошади или быка. Диагностически значимым является титр не менее 1:40 - при наличии характерной для инфекционного мононуклеоза клинической картины и атипичных мононуклеаров в крови . На первой неделе заболевания гетерофильные антитела выявляют у 40% больных, на третьей - у 80-90%, поэтому исследование проводят неоднократно. Как правило, гетерофильные антитела обнаруживаются в течение 3 мес после начала болезни, но иногда сохраняются до года. У детей младше 5 лет, пожилых и больных с нетипичной клинической картиной гетерофильных антител обычно не бывает. Экспресс-тест на гетерофильные антитела , наборы для которого имеются в продаже, несколько более чувствителен, но у детей и больных другими вирусными инфекциями возможны ложноположительные результаты.

В отсутствие гетерофильных антител, а также при нетипичной клинической картине определяют титр специфических антител к вирусу Эпштейна-Барр. Поскольку у детей раннего возраста гетерофильных антител обычно не бывает, это исследование для них особенно важно. В начале заболевания титр IgM- и IgG-антител к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр повышен более чем у 90% больных. Титр IgM-антител остается высоким в течение 2 мес, титр IgG-антител - всю жизнь. Поэтому определение IgM-антител к капсидному антигену используют для диагностики текущего инфекционного мононуклеоза , определение титра IgG-антител - для подтверждения перенесенной инфекции.

Антитела к ранним антигенам вируса - диффузному, присутствующему как в ядрах, так и в цитоплазме зараженных клеток, и цитоплазматическому, присутствующему только в цитоплазме, - появляются через 3-4 нед после начала болезни. Антитела к диффузному раннему антигену обнаруживаются на всем протяжении инфекционного мононуклеоза у 70% больных, особенно в тяжелых случаях, и сохраняются 3-6 мес. Титр этих антител увеличен также при раке носоглотки и хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Антитела к цитоплазматическому раннему антигену при инфекционном мононуклеозе наблюдаются редко, зато их часто обнаруживают при эндемической форме лимфомы Беркитта и при хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр.

Сероконверсия в отношении ядерных антигенов вируса Эпштейна-Барр также подтверждает диагноз инфекционного мононуклеоза . Антитела к этим антигенам появляются довольно поздно (через 3-6 нед после начала заболевания) и сохраняются всю жизнь. Они имеются почти у всех больных - за исключением некоторых, страдающих иммунодефицитами и хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр.

В диагностике рака носоглотки , а также для выявления лиц из группы риска используют определение IgA-антител к вирусу Эпштейна-Барр.

Другие исследования. Выявление ДНК, РНК и белков вируса Эпштейна-Барр в опухолевой ткани подтверждает связь вируса с тем или иным злокачественным новообразованием . Для определения ДНК вируса в СМЖ у больных СПИДом с лимфомами ЦНС и для оценки ее количества в крови при лимфопролиферативном синдроме используют ПЦР. Выделение вируса Эпштейна- Барр в культуре клеток из слюны и крови не имеет диагностической ценности, так как у зараженных он сохраняется в эпителии ротоглотки и В-лимфоцитах всю жизнь.

Дифференциальная диагностика.

При инфекционном мононуклеозе дифференциальный диагноз должен включать цитомегаловирусную инфекцию , токсоплазмоз , ВИЧ-инфекцию , инфекцию, вызванную герпесвирусом человека типа 6 , вирусные гепатиты и лекарственную аллергию .

Для всех этих болезней характерен мононуклеозоподобный синдром - появление в крови атипичных мононуклеаров , но не гетерофильных антител . Наиболее частая причина синдрома - цитомегаловирусная инфекция . В отличие от инфекционного мононуклеоза она обычно встречается у пожилых и реже сопровождается ангиной , спленомегалией и увеличением лимфоузлов .

Другие заболевания, в чем-то сходные с инфекционным мононуклеозом , - краснуха , острый инфекционный лимфоцитоз , лимфомы и лейкозы .

Лечение инфекционного мононуклеоза симптоматическое - покой, обезболивание. В первый месяц болезни изза риска разрыва селезенки следует избегать физических нагрузок. При разрыве селезенки неизбежна спленэктомия. Глюкокортикоиды предрасполагают к бактериальной суперинфекции и в отсутствие осложнений не показаны. Преднизон (40-60 мг/сут внутрь в течение 2-3 сут, затем постепенное снижение дозы на протяжении 1-2 нед) назначают для предотвращения обструкции дыхательных путей при резкой гиперплазии небных миндалин , а также при аутоиммунной гемолитической анемии и глубокой тромбоцитопении . Кроме того, глюкокортикоиды могут потребоваться при выраженных недомогании и лихорадке , тяжелом поражении ЦНС или сердца .

Контролируемые испытания ацикловира при инфекционном мононуклеозе показали, что на течение болезни он не влияет. Напротив, при волосатой лейкоплакии рта и в ряде случаев хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, ацикловир (400-800 мг внутрь 5 раз в сутки) эффективен; правда, волосатая лейкоплакия рта часто рецидивирует. При лимфопролиферативном синдроме ацикловир , как правило, неэффективен. Больным помогает снижение доз иммунодепрессантов или назначение более слабых препаратов, к чему и надо стремиться по мере возможности.

Изучаются новые методы лечения, в частности препараты интерферона альфа , переливание донорских Т-лимфоцитов или специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих зараженные вирусом Эпштейна-Барр клетки.

Изоляция для больных инфекционным мононуклеозом не нужна.

Разработана вакцина против вируса Эпштейна-Барр , содержащая главный гликопротеид вируса. Она доказала свою эффективность в экспериментах на животных и сейчас проходит клинические испытания.