В состав иммунной системы включают также периферическую кровь, которая является транспортно-коммуникационным компонентом иммунной системы

Селезенка – это периферический орган иммунной системы, покрытый соединительнотканной капсулой. В составе органа можно выделить красную пульпу, являющуюся, главным образом, клеточными элементами крови и белую пульпу, которая представляет собой совокупность лимфоидной ткани. Селезенка участвует в иммунных реакциях организма, в ней происходит дифференцировка лимфоцитов в ответ на антигенный стимул, обеспечивается отбор и элиминация функционально неактивных лейкоцитов, она служит в качестве депо крови.

Лимфатические узлы располагаются по ходу лимфатических сосудов. Размеры узлов у человека в условиях нормы колеблются от 3 до 30 мм. Сверху лимфоузел покрыт соединительнотканной капсулой, а внутри него имеется система синусов (каналов), по которым лимфа протекает от приносящих лимфатических сосудов к выносящим лимфатическим сосудам. Лимфатические узлы – фильтры лимфы. В синусах лимфа очищается от болезнетворных и токсических веществ и обогащается лимфоцитами. Здесь происходит задержка чужеродных антигенов, опухолевых клеток, разрушение отработавших свой срок эритроцитов.

Небные миндалины – располагаются на границе дыхательного и пищеварительного трактов, что отводит им роль информационного центра об антигенах, поступающих во внутреннюю среду с пищей, водой, воздухом. Этому способствует огромная площадь всех крипт, примерно равная 300 см², и возможность ткани тонзилл обуславливать рецепцию антигенов. Миндалины находятся в функциональной связи с тимусом, их удаление способствует более ранней инволюции вилочковой железы.

Аппендикулярный отросток – по мнению некоторых ученых, регулирует колониерезистентность бактерий в кишечнике, т.е. оптимальное состояние микрофлоры, являющейся естественным антагонистом вирулентных возбудителей. Аппендэктомия приводит к повышенной заболеваемости таких лиц. Видимо, червеобразный отросток в кишечнике выполняет ту же функцию, что и миндалины. Лимфоциты этого органа коммитируются антигенами обитателей кишечной трубки, мигрируют в другие лимфоидные образования, прежде всего в селезенку, и способствуют, таким образом, формированию общей реакции иммунной системы.

Пейеровы бляшки кишечника – имеют огромное значение, как для формирования иммунного ответа, так и для созревания Т - и В-лимфоцитов. Основная функциональная нагрузка – поддержание иммуногенеза В-лимфоцитов и их дифференцировка в плазмоциты, продуцирующие антитела – иммуноглобулины секреторных классов А и Е. Ежедневно В-лимфоциты слизистой оболочки кишечника синтезируют до 3 г IgA и более 90% всего IgE.

Кровь – является обычным источником лимфоцитов для лабораторных иммунологических исследований. В ней циркулирует до 2% от всех лимфоцитов, имеющихся в организме. Основная масса лимфоцитов сосредоточена в лимфоидных и других тканях. Данные лабораторных тестов трудно интерпретировать, так как повышение и понижение содержания отдельной популяции в крови не говорит о повышении или понижении их содержания в организме в целом.

MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) - так называют лимфоидные образования слизистых оболочек организма человека. Иммунная система слизистых оболочек формирует защитный барьер, предохраняющий организм человека от болезнетворного воздействия патогенной микрофлоры. Защитные реакции, развиваемые иммунной системой слизистых, в норме протекают на фоне минимальной воспалительной реакции и не сопровождаются повреждением окружающих тканей. В слизистых, где нет постоянного и длительного воздействия антигенов, лимфоциты располагаются разрозненно, на некотором расстоянии друг от друга, формируя диффузную лимфоидную ткань. В участках, где наблюдается частое соприкосновение с антигенами и аллергенами, лимфоциты собираются в мелкие и крупные плотные скопления, получившие название лимфоидных узелков. Лимфоидные узелки, не имеющие центров размножения, содержатся в большом количестве в слизистой оболочке пищевода, дыхательных путей (гортани, трахеи, крупных бронхов). В местах постоянного и сильного воздействия антигенов, где требуется участие в защитных реакциях все новых и новых лимфоцитов, располагаются лимфоидные узелки с центрами размножения. Центры размножения в лимфоидных узелках являются местами размножения лимфоцитов, потребность в которых в местах постоянного антигенного вторжения велика. Лимфоидные узелки с центрами размножения в большом количестве имеются в слизистой оболочке желудка, тонкой и толстой кишки, в аппендиксе. В зависимости от того, где располагается лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, она получает и свое название, например:

GALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с кишечником

BALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с бронхами

NALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с носом

TALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с евстахиевой трубой.

Особенности функционирования лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT) заключается в том, что интактные лимфоциты, попадая в кровяное русло, заносятся с кровотоком в пейеровы бляшки кишечника, где происходит процесс прайминга: под влиянием особого цитокинового окружения В-лимфоциты дифференцируются в клетки, детерминированные к синтезу sIgA, - примированные В-лимфоциты. Эти лимфоциты по афферентным лимфатическим протокам попадают в мезентериальные лимфатические узлы, а затем в кровь, и с кровью поступают в селезенку (процесс занимает обычно несколько дней). В селезенке как в периферическом органе иммунной системы происходят процессы дифференцировки В-лимфоцитов, откуда они снова поступают в кровь, с кровью попадают в органы, содержащие слизистые оболочки, например, в слизистую тонкой и толстой кишки, где селективно поселяются (процесс носит название хоминга).

28.6. Клетки иммунной системы

Главным элементом иммунной системы являются лимфоидные клетки. Общее число лимфоцитов у человека составляет 10¹² клеток. Вторым важным элементом иммунной системы являются макрофаги. Лимфоидные клетки и макрофаги объединены понятием иммунокомпетентные клетки.

А. Истинные клетки иммунной системы это:

• лимфоциты (Т-лимфоциты, В-лимфоциты и NK-клетки)

Клетки иммунной системы формируются еще в период эмбриогенеза. У эмбриона главным источником стволовых клеток – родоначальниц клеток крови и иммунной системы является печень. Из печени стволовые клетки мигрируют в тимус, костный мозг, селезенку и лимфоузлы, где они дифференцируются в клетки иммунной системы. Стволовые клетки, которые мигрировали в костный мозг, хранятся в нем на протяжении всей последующей жизни человека, причем это депо постоянно пополняется за счет свежих клеток. Стволовая клетка называется еще гемопоэтической полипотентной, поскольку именно из нее образуются впоследствии клетки иммунной системы, а также клетки крови. Выделяют два основных ряда клеток, формирующихся из полипотентной стволовой: лимфоидный и миелоидный. К лимфоидному ряду относят собственоо лимфоциты, а к миелоидному - моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, мегакариоциты (тромбоциты), а также гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы).

Т-лимфоциты формируются в тимусе из мигрировавшей туда полипотентной стволовой клетки. Т-звено иммунной системы ответственно за реакции клеточного типа. Кроме того, Т-система контролирует и регулирует работу В-системы.

В-лимфоциты получили свое название от слова бурса (от лат. bursa – сумка), поскольку впервые были обнаружены в сумке Фабрициуса у птиц. К структурным образованиям В-системы иммунитета относят: костный мозг, В-зоны селезёнки (центры размножения) и лимфатических узлов (кортикальная зона). Основной функцией В-системы является выработка антител. В-система в свою очередь также способна оказывать влияние на работу Т-системы.

НК-клетки (от англ. natural killers – естественные киллеры) развиваются в костном мозге и тимусе из стволовой лимфоидной клетки. В периферической циркуляции они составляют до 15% всех мононуклеарных клеток. Основным местом локализации НК-клеток у человека является печень, красная пульпа селезенки, слизистые покровы. Естественные киллеры способны оказывать прямое цитотоксическое (разрушающее) действие на клетки-мишени. Мишенями НК-клеток являются, чужеродные клетки, попадающие в организм человека, а также инфицированные, опухолевые или измененные свои клетки.

Б. Сотрудники лимфоцитов – это, прежде всего, макрофаги и другие клетки, презентирующие антиген и принимающие участие в функционировании иммунной системы. К ним относят:

дендритные клетки

лейкоциты

• мононуклеарные фагоциты - моноциты/макрофаги

• гранулоциты (эозинофилы, базофилы/ тучные клетки, нейтрофилы)

тромбоциты

эритроциты

клетки стромы

• эпителиальные (экто- и энтодермального происхождения)

• эндотелий сосудов

Дендритные клетки осуществляют следующие функции:

1. Связывание, переработка и презентация антигенов.

2. Синтез и секреция цитокинов и хемокинов.

3. Участие в развитии аллергических и аутоиммунных реакций при патологической активации.

4. Участие в противоопухолевом иммунитете.

Выделяют два типа дендритных клеток:

I тип – интердигитальные дендритные клетки (костномозгового происхождения). Это главные антигенпрезентирующие клетки. Они имеют на своей поверхности антигены MHC II класса, но не имеют рецепторов к Fc-фрагменту Ig.

II тип – фолликулярные дендритные клетки (некостномозгового происхождения). К ним относятся клетки стромы фолликулов лимфоидных органов, где пролиферируют и проходят иммуногенез В-лимфоциты. Они имеют рецептор к Fc-фрагменту Ig и необходимы для процессов созревания аффинности антител по мере развития иммунного ответа.

Мононуклеарные фагоциты представлены моноцитами периферической крови и тканевыми макрофагами (макрофаги соединительной ткани, макрофаги печени, альвеолярные макрофаги легких, свободные и фиксированные макрофаги селезёнки и лимфатических узлов, макрофаги серозных полостей, клетки микроглии ЦНС, остеокласты костной ткани). Мононуклеарные фагоциты генерируются в костном мозге из кроветворной полипотентной клетки и, покидая орган в форме моноцита, поступают в кровоток, затем мигрируют в ткани, где они и дают начало тканевым макрофагам. Макрофаги обладают следующими свойствами:

1. высокой фагоцитарной способностью и бактерицидностью: они поглощают антигены (чужеродные вещества, микроорганизмы, повреждённые и погибшие клетки), разрушают их и метаболизируют, то есть осуществляют фагоцитоз;

2. в процессе внутриклеточного переваривания переводят антигенную ин­формацию на язык, понятный антигенраспознающим клеткам, – комплекс реакций называемый процессингом;

3. передают информацию об антигене лимфоцитам, представляя антиген лимфоцитам в иммуногенной форме (процесс называется презентация) и участвуя, таким образом, в индукции гуморального либо клеточного иммунитета;

4. оказывают регуляторное влияние на развитие иммунных реакций, поскольку способны синтезировать биологически активные вещества, регулирующие активность лимфоцитов;

5. являются эффекторами иммунных реакций (активированные макрофаги способны уничтожать

чужеродные и опухолевые клетки).

Тромбоциты участвуют в следующих реакциях:

1. регуляция иммунного ответа

2. воспаление

3. свертывание крови

4. фагоцитоз бактерий и вирусов

Кроме того, тромбоциты вовлечены в реакции АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности). Под влиянием иммунных комплексов, факторов активированного комплемента, а также тромбоцитактивирующего фактора происходит агрегация тромбоцитов и выделение из них медиаторов (гистамин, серотонин и др.).

Нейтрофилы обладают высокой подвижностью и фагоцитарной способностью, способны к хемотаксису. Они являются продуцентами ряда цитокинов. Продолжительность жизни нейтрофилов около 8 суток. Нейтрофилы осуществляют фагоцитоз бактерий и, выделяя ферменты и мембранолитические вещества, разрушают окружающие клетки и формируют гнойный очаг распада, который в результате воспаления отграничивается от окружающих тканей.

Базофилы (мигрируя в ткани, образуют тучные клетки) выделяют биологически активные вещества (гистамин, серотонин и др.) и участвуют в аллергических реакциях. Базофилы не обладают фагоцитарной активностью.

Тучные клетки представлены двумя тканевыми разновидностями:

1. Тучные клетки слизистой оболочки – локализованы в слизистой оболочке жкт и синтезируют минимум гистамина.

2. Тучные клетки соединительной ткани – локализованы в серозных оболочках полостей тела и в легких. Секретируют много гистамина.

Эозинофилы способны регулировать функционирование базофилов. Эти клетки участвуют в уничтожении гельминтов и других Ag крупных размеров, не подлежащих фагоцитозу, а также в процессах воспаления и анафилаксии (аллергических реакциях). Эозинофилы способны к фагоцитозу.

Эритроциты – транспортируют иммунные комплексы (Ag+Ig+C) в печень и селезенку для их

фагоцитоза и разрушения.

Клетки эндотелия покрывают посткапиллярные венулы в лимфоузлах и пейеровых бляшках,

обеспечивая миграцию лимфоцитов через стенку сосудов в лимфоидную ткань. При воспалении и

при аутоиммунном ответе эндотелий выделяет ряд цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7 и др.

Эпителиальные клетки служат не только механическим защитным барьером, но и активно

участвуют в иммунных реакциях и воспалении: при повреждении ткани они выделяют ИЛ-6, ИЛ-

8, ИЛ-12, привлекая лейкоциты. Клетки эпителия также синтезируют гликопротеины, входящие в

состав секреторного IgA и IgM, и обеспечивающие их защиту от ферментов, содержащихся в

секретах.

29. Алгоритм взаимодействия лимфоцитов с органами и тканями организма

Основными органами, где происходит лимфопоэз - дифференцировка лимфоцита, начиная от

стволовой кроветворной клетки и до зрелого неиммунного лимфоцита, являются костный мозг и

тимус – центральные органы иммунной системы. Зрелые неиммунные лимфоциты, еще не получившие сигнал о проникновении в организм конкретного антигена, называют наивными (naive).

В периферических лимфоидных органах происходит иммуногенез – дифференцировка

неиммунных лимфоцитов в иммунные (эффекторные) лимфоциты. Этот процесс активируется как

результат поступления сигнала о появлении антигена. Вследствие запуска процессов

иммуногенеза развиваются клоны иммунных лимфоцитов, которые называют эффекторными

(effector) или вооруженными (armed). И, наконец, в ткани, где появляется причинный антиген,

осуществляется эффекторное звено иммунного ответа: организация деструкции (разрушения и

обезвреживания) антигена.

А. Кластеры дифференцировки.

В процессе дифференцировки на мембране клеток системы иммунитета появляются маркеры, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов (от англ. clusters of differentiation – кластеры дифференцировки). Молекулы СD

выполняют функции рецепторов адгезии. Наличие и вид СD-молекул выявляются с помощью меченных моноклональных антител.

29.1. Сущность дифференцировки Т- и В-лимфоцита

Сущность дифференцировки лимфоцита заключается в активации синтеза рецепторных молекул в этих клетках и их экспрессии (появлении на поверхности клетки в виде «антенных» структур). В случае формирования В-лимфоцита на клетке экспрессируется BcR – В-клеточный рецептор, а при дифференцировке клетки в Т-лимфоцит – TcR (Т-клеточный рецептор). Кроме того, в клетках синтезируются корецепторные или сервисные молекулы и цитокины. Корецепторные молекулы экспрессируются на мембране лимфоцита и остаются локализованными (прикрепленными) к ней, а цитокины клетка выделяет во внешнюю среду, и они циркулируют в организме. Основная функция сервисных молекул – осуществление взаимодействия между клетками иммунной системы, а также функционирования иммунной системы в целом.

29.2. TСR – рецептор Т-лимфоцита

А. TCR – Т-клеточный рецептор (от англ. T- cellular receptor) является рецептором Т-лимфоцитов. Большинство антигенов, которые способны распознавать Т-лимфоциты, с помощью своего клеточного рецептора, являются белки, причем для того, чтобы лимфоциты могли их распознать, эти белки должны быть фрагментированы, ассоциированы с молекулами МНС (большого комплекса гистосовместимости) и представлены на поверхности презентирующих клеток (т.е. находится в нерастворимом состоянии). По способности узнавать антиген в комплексе с молекулами МНС I либо II класса Т-лимфоциты делят на две большие группы Т хелперы, распознающие антиген в ассоциации с МНС II, и цитотоксические Т-лимфоциты, которые связываются с антигеном, представленным в ассоциации с МНС I.

Главные свойства TCR:

1. антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов

2. не способен распознавать (связывать) растворимые антигены

3. распознает (связывается) антиген только в комплексе с молекулой МНС: МНС+пептид (Ag)

4. демонстрирует феномен «двойного распознавания», т.е. распознает одновременно и МНС и пептид -антиген: МНС–TCR–пептид (Ag) – одна часть молекулы ТСR связывается с МНС и одновременно другая часть молекулы связывается с пептидом-антигеном.

За открытие феномена «двойного распознавания» (1974 год) Цинкернагель и Дохерти получили в 1996 году Нобелевскую премию.

Т-клеточный рецептор – это гетерополимер, состоящий из двух полипептидных цепей,  и , имеющих одинаковую длину. Каждая цепь имеет короткий цитоплазматический участок, необходимый для проведения сигнала активации внутрь лимфоцита, а также трансмембранный участок, состоящий из гидрофобных аминокислот. TCR тесно связан с группой белков, называемой молекулой СD3. СD3 состоит из одной , одной , двух  и двух ξ цепей. Комплекс  +  +  +  составляет мембранную структуру CD3.

Таким образом, в целом комплекс Т-клеточный рецептор – молекула СD3 состоит из 8 полипептидных цепей:

• 2 локализованы на мембране – это Ag-связывающая часть Т-клеточного рецептора

(она вовлечена в двойное распознавание антигена)

• 4 полипептидных цепи, также локализованных на мембране, принадлежат молекулам CD3 (их функция – правильная конформация и экспрессия Ag-связывающей части)

• 2 цепи находятся в цитоплазме, их роль – проведение сигнала внутрь Т-лимфоцита

В процессе участвуют также Т-клеточные корецепторные молекулы:

• CD8 – для взаимодействия c молекулами MHC-I

• CD4 – для взаимодействия c молекулами MHC-II

Рис. 29.2-1. Комплекс Т-клеточный рецептор – молекула СD3.

Рис. 29.2-2. Корецепторные молекулы Т-лимфоцитов – молекулы СD4 и СD8 .

29.3. Экспрессия поверхностных маркеров Т-лимфоцитов в процессе лимфопоэза и селекция ненужных клонов

Лимфоциты — это клетки с двойной дифференцировкой (созрева­нием):

•   первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот про­цесс называют лимфопоэзом. Он заканчивается образованием основных субпопуляций Т-лимфоцитов и формированием на их поверхности антигенраспознающих ре­цепторов;

•  вторичная дифференцировка идет в периферических органах иммунной  системы.   Она  индуцируется  антигеном,   следовательно, антигензависима. Ее итогом является образование функ­ционально различных клеток.

Предшественники Т-лимфоцитов, несут на своей поверхности молекулы СD2. Поступая в тимус, под влиянием гормонов этого центрального лимфоидного органа они приобретают новые молекулы – кластеры дифференцировки – СD3, СD4 и СD8. На данном этапе еще незрелые Т-лимфоциты (тимоциты) называют двойными позитивными клетками, т.к. на их поверхности экспрессированы не только СD2 и СD3, но и сразу два вида кластеров СD4 и СD8, а затем появляется еще и Т-клеточный рецептор. В клетках тимуса такие двойные позитивные тимоциты проходят отбор путем связывания с молекулами МНС, несущими свой пептидный антиген, и локализованными на поверхности клеток тимуса. Тимоциты, которые не связываются с МНС, погибают в результате апоптоза, как не способные вступать во взаимодействия с этим комлексом. Данный процесс называют позитивной селекцией тимоцитов. Тимоциты, которые, напротив, связываются с молекулами МНС с высокой аффинностью, также уничтожаются, поскольку они слишком активно реагируют с собственными антигенами МНС и могут дать начало аутореактивным клонам. В данном случае происходит негативная селекция тимоцитов. И, наконец, те тимоциты, которые связываются со средней аффинностью (не слишком активно) с молекулами МНС клеток тимуса, выживают и далее проходят через отбор на способность связываться посредством Т-клеточного рецептора с собственными молекулами МНС I, либо II класса, локализованными на эпителиоидных клетках тимуса. Те клетки, которые связываются при помощи молекул СD4 с МНС II макрофагов тимуса, теряют молекулы СD8, и наоборот незрелые лимфоциты, предпочитающие связываться посредством взаимодействия их молекул СD8 с МНС I эпителиальных клеток тимуса, теряют СD4. В результате отбора возникает две субпопуляции уже зрелых, но еще неиммунных Т-лимфоцитов: цитотоксические лимфоциты, несущие только молекулы СD8, и имеющие сродство к МНС I, и Т хелперы, сохранившие только СD4-молекулы и имеющие сродство к МНС II.

Рис.29.3-1. Лимфопоэз и селекция клонов лимфоцитов в тимусе.

Таким образом, в процессе лимфопоэза в тимусе формируются несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, которые отличаются друг от друга маркерами CD, и которые впоследствии будут выполнять разные функции, взаимодействуя с разными антигенами.

Следует помнить, что все Т-лимфоциты вне зависимости от того, к какой популяции они

принадлежат, несут на своей мембране молекулы CD3. Клоны лимфоцитов, имеющие кластеры

дифференцировки CD4 называют Т-хелперы и обозначают как Th_, причем существуют

субпопуляции хелперов: Th₁, Th₂ и Th₃ . В противоположность им те клоны Т-лимфоцитов,

которые экспрессируют на мембране молекулы CD8, называют Т-киллеры/супрессоры. Их

делят на субпопуляции по факту наличия молекул CD28 (по North M.E., 1998): Т-киллеры –

CD8⁺CD28⁺ и Т-супрессоры – CD8⁺CD28^-.

29.4. Следствия контакта с МНС зрелых Т-лимфоцитов

Зрелые, но неиммунные Т-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы. Здесь в Т-зависимых зонах они вступают с помощью Т-клеточного рецептора в контакт с чужеродным и собственным антигенми, представленными в виде пептида в составе с комплексом МНС. Те лимфоциты, которые «узнают» чужеродный антиген получают сигнал к пролиферации, активации, синтезу и секреции биологически активных веществ – цитокинов, индуцируя таким образом развитие иммунологических реакций, направленных на защиту организма от чужеродного антигена. Лимфоциты, которые распознают собственные антигены организма, также представленные на поверхности дендритных клеток лимфоидных органов в составе с комплексом МНС, получают «сигнал на выживание» и начинают пролиферацию. Те лимфоциты, которые не способны вступать в контакт с комплексом МНС – антиген, погибают, поскольку они не способны воспринимать основной сигнал, активирующий развитие иммуного ответа.

Рис.29.4-3. Селекция зрелых Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

29.5. Функции т-лимфоцитов

Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг от друга по своим функциям: одни выполняют регуляторные, а другие — эффекторные функции. К регуляторам относят  Т-хелперы (Th)  (от англ. helper) или помощники. Среди них различают следующие субпопуляции:

Th1 выделяют цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, -интерферон) под действием которых активируется образование эффекторных клеток — Т-киллеров, лимфоцитов, осуществляющих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих иммунитет против вирусов и внутриклеточных бактерий.

Th2  выделяют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и стимулируют  В-лимфоциты, способствуя трансформации В-лимфоцитов в  плазматические   клетки, клетки – продуценты антител (активируют реакции гумо­рального иммунитета). Антитела участвуют в защите организма от бактерий, бактериальных токсинов, вирусов и других патогенов.

Тh3 относятся к регуляторным клеткам: они регулирует функции Th1 и Th2, выделяют ИЛ-10 (супрессорный фактор), TGF- (трансформирующий фактор роста-), регулируя развитие как клеточного, так и гуморально­го иммунного ответа.

Известны также:

T-reg (от англ. Т-regulator) или Т-регуляторные клетки –клетки  CD4⁺CD25⁺ . Они содержат белок Foxp3, который подавляет активность других Т-клеток;

Тs (от англ. T-supressor) или T-супрессоры тормозят слишком сильные и слишком затянувшиеся иммунологические реакции.

К эффекторным Т-лимфоцитам относят:

Tk (от англ. Т-killer) или Т-киллеры (убийцы) – лимфоциты, которые уничтожают злокачественные, пересаженные, мутантные, модифицированные, стареющие, пораженные вирусами и бактериями клетки.

Т-эффекторы воспаления – осуществляют клеточные иммунные реакции воспаления.

Из общей популяции Т-лимфоцитов выделяют также Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие Th и Tk, потомки клеток, встречавшихся с Ag и сохранивших к ним рецепторы. Эти долгоживущие антигенстимулированные клетки обеспечивают более быстрый и выра­женный иммунный ответ при повторной встрече с тем же антигеном — вторичный иммунный ответ.

29.6. BCR – рецептор В-лимфоцита

Рецептор В-лимфоцита - BCR (от англ. B – cellular receptor) способен распознавать непроцессированный антиген. B-лимфоциты используют в качестве рецептора связанный на поверхности клетки иммуноглобулин. Специфичность этого рецептора такая же, как специфичность иммуноглобулина, который лимфоциты секретируют после их активации. В-лимфоциты способны распознавать следующие антигены, представленные в растворимой форме:

1. белки (как конформационные детерминанты, так и детерминанты, образовавшиеся после

денатурации)

2. нуклеиновые кислоты

3. полисахариды

4. некоторые липиды

5. небольшие по молекулярной массе соединения (гаптены) 

Зрелые В-лимфоциты, которые проходят все стадии созревания в костном мозге, экспрессируют на мембране так называемые мембранные иммуноглобулины: IgM и IgD. Первым клеточным рецептором, появляющимся на В-лимфоците, является IgM. В отличие от секретируемого плазматической клеткой в виде антител пентамерного IgM рецепторный иммуноглобулин является мономером, поэтому его часто обозначают как mIgM. Он всегда обнаруживается на мембране В-лимфоцита. Главная функция В-клеточного рецептора – связывание с антигеном и проведение сигнала активации в клетку В-лимфоцита. Для этого у рецепторного IgM имеется короткий цитоплазматический хвост, вовлеченный во взаимодействие с комплексом, который осуществляет проведение сигнала активации (сигнализирует о появлении антигена и необходимости иммунного реагирования на него) в клетку. Комплекс представлен четырьмя трансмембранными полипептидами (рис.29.6-1).

Рис.29.6-1. В-клеточный Со-рецепторный комплекс (по Хаитову Р.М., 2000).

Для эффективного функционирования В-лимфоцитов существенна экспрессия на мембране

корецепторных молекул CD19 и CD21. Молекула CD19 экспрессирована на всех В-лимфоцитах.

В мембране молекула CD19 физически ассоциирована с CR2 (CD21) – рецептором для

связывания компонентов комплемента. Встроенная в мембрану В-лимфоцита TAPA-1 (от англ.

target of anti proliferative antibody) является мембранной молекулой, структурно ассоциированной с

рецептором В-лимфоцита для антигена. Мембранные молекулы CD19, CD21 и CR2 (CD21)

в диагностике используются как маркеры для определения В-лимфоцитов лабораторными

методами.

29.7. Экспрессия bcr в процессе лимфопоэза и негативная селекция аутореактивных

клонов В-лимфоцитов

А. Созревание В-лимфоцитов.

Процесс созревания происходит в костном мозге. Здесь идет поэтапное появление на мембране лимфоцита иммуноглобулиновых рецепторов. Первым экспрессируется IgM и формируется незрелый В-лимфоцит. В случае контакта на этой стадии с Ag происходят следующие события:

• апоптоз («делеция клона») – гибель В-лимфоцитов

• анергия (блок проведения сигнала с мембраны внутрь В-лимфоцитов)

• изменение специфичности BCR («редакция» рецептора по антигенной специфичности).

На следующем этапе идет формирование зрелого В-лимфоцита, на мембране которого экспрессируется IgD. В случае контакта с антигеном на этой стадии происходит:

• активация В-лимфоцита

• его пролиферация

• превращение в плазматическую клетку

• синтез плазматической клеткой антител по специфичности соответствующих BCR.

Зрелые В-лимфоциты поступают обычно в селезенку и лимфоузлы, где ожидают появления антигена. В том случае, если антиген не появляется в течение нескольких дней, они погибают в результате апоптоза.

Б.Субпопуляции В-лимфоцитов.

Кроме описанных выше молекул CD В-лимфциты могут также содержать кластеры

дифференцировки CD5. По факту наличия или отсутствия CD5 В-лимфоциты делят на две

субпопуляции: В-1 и В-2-лимфоциты.

В-1 лимфоциты (как правило, это В-лимфоциты барьерных полостей) формируются из клеток-

предшественниц, которые еще в эмбриональном периоде отселяются из кроветворной ткани в

брюшную и плевральную полости. У взрослых пул этих клеток не пополняется за счет

кроветворной клетки костного мозга. Такие лимфоциты продуцируют антитела ограниченной

специфичности – направленные против наиболее распространенных антигенов, клеточной стенки

бактерий, причем синтезируются только иммуноглобулины класса М (IgM). Эти антитела

представляют основную часть Ig сыворотки здорового человека.

В-2 лимфоциты – это клетки, пул которых у взрослых постоянно пополняется за счет

стволовой кроветворной клетки, их лимфопоэз происходит в костном мозге, а иммуногенез – в периферических лимфоидных органах. При развитии иммунного ответа именно они осуществляют синтез Ig огромного набора вариантов специфичности (всех классов). В- 2 лимфоциты известны давно, в первую очередь именно их имеют в виду, когда говорят о лимфоцитах в целом.

29.8. Функции В-лимфоцитов

Основные функции В-лимфоцитов это осуществление гуморального иммунного ответа. В- лимфоциты являются эффекторными клетками, поскольку превращаясь в ходе развития иммунного ответа в плазматические клетки они секретируют антитела (иммуноглобулины), причем той же самой специфичности, что и их клеточный рецептор. Кроме того, В-лимфоциты сами способны презентировать антиген, т.е. являются еще и антигенпрезентирующими клетками (АПК). Эти лимфоциты занимают уникальную позицию в иммунном ответе, поскольку на их поверхности экспрессируется не только иммуноглобулин, но и молекулы МНС II класса. Этим и обусловлена их способность не только продуцировать антитела, но и презентировать антиген в комплексе с молекулой МНС II.

30. Молекулы иммунной системы: рецепторы - лиганды

Молекулы иммунной системы представлены рецепторами-лигандами, локализованными на поверхности клеток, и молекулами – факторами дистанционного взаимодействия, циркулирующими в организме, которые называют цитокинами.

К семейству рецепторов-лигандов принадлежат следующие молекулы:

а) Суперсемейство иммуноглобулинов

• Ig - иммуноглобулины

• TСR – рецептор Т-лимфоцитов для связывания антигена

• инвариантные домены молекул MHC (HLA)

• корецепторные молекулы Т-лимфоцитов, кластеры дифференцировки – CD4 и CD8, а также CD19 у В-лимфоцитов

• адгезины клеток иммунной системы (ICAM)

б) Селектины

в) Интегрины

г) Прочие молекулы (например, CD44).

30.1. Адгезины

Адгезины клеток иммунной системы или ICAM (от англ. Intercellular Adhesion Molecules – молекулы межклеточной адгезии) экспрессированы на лейкоцитах, эндотелии сосудов и эпителии. Они участвуют в следующих процессах:

• в воспалении

• миграции лейкоцитов через стенки сосудов

• в активации Т- и В-лимфоцитов.

Адгезины связываются с другими молекулами межклеточного взаимодействия – интегринами CD11a/CD18 (LFA-1 limphocyte function-associated antigen)

30.2. Селектины

Селектины – молекулы, расположенные на поверхности лейкоцитов и клеток эндотелия, обеспечивают избирательный (селективный) homing (сродство), который осуществляется путем проникновения определенной клетки через стенку сосуда в определенную ткань.

В отличие от других адгезинов, которые взаимодействуют с белками, селектины связываются с гликопротеидами, содержащими остатки маннозы и фруктозы, имеющимися на эндотелии.

По своей биохимической природе селектины – это небольшое семейство лектинов ( лектины –белки, способные комплементарно связывать сахара), представленное тремя молекулами, экспрессированными соответственно на:

• активированном эндотелии (CD62E)

• активированных лейкоцитах (CD62L)

• активированных тромбоцитах (CD62P)

30.3. Интегрины

Главные молекулы, опосредующие взаимодействие клеток с межклеточным веществом:

они связывают цитоскелет клеток с компонентами межклеточного матрикса.

30.4. Дифференцировочные молекулы cd44

Определяют хоминг циркулирующих лимфоцитов к лимфоидным органам (реагируют с гиалуронатами эндотелия посткапиллярных венул).

31. Молекулы иммунной системы: факторы дистанционного взаимодействия (цитокины)

Цитокины – это семейство биологически активных неиммуноглобулиновых пептидов,

обладающих гормоноподобным действием. Они секретируются клетками и функционируют в

качестве медиаторов межклеточного взаимодействия, обеспечивая взаимодействие клеток

иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем.

К цитокинам относят:

• интерлейкины (ИЛ1-ИЛ31) – цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета;

• колониестимулирующие факторы (CSF - КСФ),

• факторы некроза опухолей (TNF - ФНО)

• хемокины

• интерфероны

Интерлейкины – цитокины, продуцируемые клетками иммунной системы, могут встречаться в литературе под разными названиями в зависимости от того, продуктом каких клеток они являются. Например:

• монокины (продуцируются мононуклеарными фагоцитами)

• лимфокины (продуцируются Т-лимфоцитами, в основном Т хелперами)

Интерлейкины обозначают аббревиатурой ИЛ с соответствующим номером.

Цитокины стимулируют следующие процессы:

• пролиферацию клеток

• дифференцировку клеток

• функциональную активацию клеток

• апоптоз (генетически запрограммированную смерть).

31.1. Общие свойства цитокинов

Цитокины продуцируются клетками, вовлеченными в реакции как специфического, так и врожденного иммунитета, являясь посредниками и регуляторами иммунного ответа и воспаления.

Посредством цитокинов система лимфоцитарного иммунитета сращена с организмом в целом, причем воздействие цитокинов на клетки может реализоваться по-разному. В зависимости от иррадиации эффектов цитокинов выделяют:

• аутокринные эффекты – цитокин действует на саму клетку, продуцирующую цитокин

• паракринные – воздействие на рядом расположенные клетки

• эндокринные (т.е. системные или дистантные) эффекты – цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с кровью (так функционируют некоторые цитокины при тяжелой системной патологии).

Цитокины не депонируются в клетках, а синтезируются импульсно, т.е. «по заказу»: тогда, когда они нужны. мРНК цитокинов короткоживущая – они продуцируются недолго, а их секреция – быстрый и лимитированный процесс.

Цитокины взаимодействуют друг с другом по каскадному механизму: действие одного цитокина на клетку вызывает выработку этой клеткой других цитокинов, – так называемый «цитокиновый каскад».

31.2. Биологический эффект цитокина

Эффект цитокинов является плейотрофным: отдельные виды цитокинов продуцируются многими типами клеток и реализуют свой эффект, действуя на многие типы клеток. Например, один и тот же цитокин может вызывать самые разные, вплоть до противоположенных, эффекты в разных клетках. Поскольку цитокин является лигандом для рецептора клетки-мишени, а рецепторы многих клеток могут обладать сродством к одному и тому же цитокину, эффект от связывания рецептора с лигандом (реализация биологического эффекта цитокина) зависит от внутренней программы дифференцировки клетки-мишени.

Оказывая воздействие на клетки, цитокины усиливают либо подавляют выработку друг друга клетками, т.е реализуют позитивные или негативные механизмы регуляции иммунного ответа и воспаления. Их эффекты могут быть:

а. антагонистические

б. аддитивные (дополняющие друг друга)

в. синергистические (более мощные, чем аддитивные).

31.3. Основные функциональные группы цитокинов

А. Медиаторы доиммунного воспаления (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-, IFN-, IFN-). Эти цитокины продуцируют главным образом клетки покровных тканей, например, макрофаги в ответ на прямое раздражение микробными продуктами. Наиболее мощным и специфическим индуктором активности макрофагов является гамма-интерферон. Активация макрофагов включает комплекс структурно-функциональных сдвигов, направленных на повышение защитной способности клеток. В процессе активации резко увеличивается интенсивность метаболических процессов, повышаются синтез и секреция биологически активных продуктов, активность лизосомальных ферментов, экспрессия поверхностных рецепторов и антигенов, что проявляется усилением фагоцитарной активности макрофагов.

Б. Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. К группе относят IL-4, IL-13 и IL-2 , которые продуцируют лимфоциты.

В. Регуляторы иммунного воспаления – это IL-5, IL-9, IL-10, – эти цитокины являются главным продуктом зрелых иммунных Т-лимфоцитов.

Г. Факторы роста клеток: IL-3 и IL-7 – продукт клеток стромы костного мозга, а также активированных лимфоцитов и макрофагов.

Д. Регуляторы Т-клеточного иммунного ответа: ИЛ-2, ИНФ-, ИЛ-12, ИЛ-10, ИЛ-15 и ИЛ-18.

Е. Регуляторы В-клеточного антигенспецифического иммунного ответа: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-16 и TNF-.

31.4. Хемокины

А. Хемокины (от англ. chemotactic cytokines) – это цитокины из группы медиаторов доиммунного воспаления, которые привлекают в очаг воспаления лейкоциты из циркулирующей крови (к настоящему времени идентифицировано около 50 хемокинов). Хемокины синтезируются лейкоцитами, фибробластами, клетками эндотелия в случае активации этих клеток цитокинами или их повреждении. Главная функция – привлечение лейкоцитов в очаг инфекции. Хемокины могут связываться с молекулами межклеточного матрикса, с одной стороны, а с другой стороны обратимо связывают свои молекулы-лиганды на мембране клетки-мишени. После связывания хемокин диффундирует от клетки-продуцента по межклеточному матриксу, при этом создается градиент его концентрации, нарастающий по мере приближения к месту продукции хемокина. Нужный лейкоцит «прыгает» по молекулам хемокина, фиксированным на матриксе, как с кочки на кочку.

Рис.31.4-1. Реализация эффекта хемокина – привлечение лейкоцита в место локализации

клетки – мишени.

Б. Роль адгезивных молекул в развитии воспаления. Воспаление развивается в несколько этапов:

1 этап – атака: под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селектинов. Они замедляют движение лейкоцита, который приближается к эндотелию и начинает «катиться» по его поверхности.

2 этап – адгезия: по мере приближения к месту воспаления привлеченные хемокинами лейкоциты прилипают к эндотелию (распластываются).

3 этап – трансмиграция: лейкоциты с помощью интегринов проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Рис.31.4-2. Роль адгезивных молекул в развитии воспаления (по Дранику Г.Н., 2003).

12Г. Тестовые вопросы по теме занятия

Анатомическую основу иммунной системы организма человека сотавляет:

-лимфатическая система

нервная система

соединительная ткань

мышечная система

Иммунная система состоит из:

-органов

-отдельных клеток

-отдельных молекул

Центральные органы иммунной системы:

-костный мозг

-тимус

селезёнка

лимфатические узлы

неинкапсулированная лимфоидная ткань

Периферические органы иммунной системы:

костный мозг

тимус

-селезёнка

-лимфатические узлы

-неинкапсулированная лимфоидная ткань

Транспортно-коммуникационный компонент иммунной системы:

костный мозг

тимус

селезёнка

лимфатические узлы

неинкапсулированная лимфоидная ткань

-периферическая кровь

Истинные иммуноциты:

-лимфоциты

-дендритные клетки

эпителиальные клетки

нейтрофилы

эритроциты

макрофаги

базофилы

Дифференцировка лимфоцита от стволовой клетки до зрелого неиммунного лимфоцита происходит:

-в центральных органах иммунной системы

в периферических лимфоидных органах иммунной системы

в той ткани, в которой присутствует причинный антиген

Дифференцировка неиммунного лимфоцита в иммунные (эффекторные) лимфоциты происходит в:

в центральных органах иммунной системы

-в периферических лимфоидных органах иммунной системы

в той ткани, в которой присутствует причинный антиген

Процессы организации деструкции причинного антигена происходят в:

в центральных органах иммунной системы

в периферических лимфоидных органах иммунной системы

-в той ткани, в которой присутствует причинный антиген

Дифференцировка лимфоцита от стволовой клетки до зрелого неиммунного лимфоцита происходит в процессе:

-лимфопоэза

иммуногенеза

иммунного ответа

Дифференцировка неиммунного лимфоцита в иммунные (эффекторные) лимфоциты происходит в процессе:

лимфопоэза

-иммуногенеза

иммунного ответа

Организации деструкции причинного антигена происходит в процессе:

лимфопоэза

иммуногенеза

-иммунного ответа

TCR:

-в его состав входит молекула CD3

в его состав входит мономерная форма иммуноглобулина

-корецептором служит молекула МНС-I

-корецептором служит молекула МНС-II

корецептором служит молекула CD19

корецептором служит молекула CD21

TCR у CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов:

-в его состав входит молекула CD3

в его состав входит мономерная форма иммуноглобулина

-корецептором служит молекула МНС-I

корецептором служит молекула МНС-II

корецептором служит молекула CD19

корецептором служит молекула CD21

TCR у CD4-субпопуляции Т-лимфоцитов:

-в его состав входит молекула CD3

в его состав входит мономерная форма иммуноглобулина

корецептором служит молекула МНС-I

-корецептором служит молекула МНС-II

корецептором служит молекула CD19

корецептором служит молекула CD21

Активируют клеточный иммунный ответ:

-Т-хелперы 1-го типа

Т-хелперы 2-го типа

Т-киллеры/супрессоры

Активируют гуморальный иммунный ответ:

Т-хелперы 1-го типа

-Т-хелперы 2-го типа

Т-киллеры/супрессоры

Участвуют в осуществлении эффекторного звена клеточного иммунного ответа:

Т-хелперы 1-го типа

Т-хелперы 2-го типа

-Т-киллеры/супрессоры

CD-молекулы, характерные для Т-хелперов:

-CD3

-CD4

CD8

CD19

CD21

CD-молекулы, характерные для Т-киллеров/супрессоров:

-CD3

CD4

-CD8

CD19

CD21

CD-молекулы, характерные для В-лимфоцитов:

CD3

CD4

CD8

-CD19

-CD21

BCR:

в его состав входит молекула CD3

-в его состав входит мономерная форма иммуноглобулина

корецептором служит молекула МНС-I

корецептором служит молекула МНС-II

-корецептором служит молекула CD19

-корецептором служит молекула CD21

Основная функция – превращение в ходе иммунного ответа в плазматическую клетку, секретирующую иммуноглобулины (антитела):

Т-хелперы

Т-киллеры/супрессоры

-В-лимфоциты

Факторы межклеточного взаимодействия иммунной системы, экспрессирующиеся на иммунокомпетентных клетках:

-дифференцировочные молекулы CD44

-интегрины

-селектины

-мембранные иммуноглобулины

-TCR

-МНС

-CD3,4,8

-адгезины клеток иммунной системы

цитокины

интерфероны

Факторы межклеточного взаимодействия иммунной системы, синтезирующиеся иммунокомпетентными клетками:

дифференцировочные молекулы CD44

интегрины

селектины

мембранные иммуноглобулины

TCR

МНС

CD3,4,8

адгезины клеток иммунной системы

-цитокины

-интерфероны

Молекулы иммуноглобулинового суперсемейства:

дифференцировочные молекулы CD44

интегрины

селектины

-мембранные иммуноглобулины

-TCR

-МНС

-CD3,4,8

-адгезины клеток иммунной системы

цитокины

интерфероны

Представляют собой CD-молекулы лейкоцитов и эндотелия сосудов, обеспечивающие адгезию между различными клетками и их сопутствующую стимуляцию (костимуляцию):

дифференцировочные молекулы CD44

интегрины

селектины

мембранные иммуноглобулины

TCR

МНС

CD3,4,8

-адгезины клеток иммунной системы

цитокины

интерфероны

Молекулы, экспрессированные на активированном эндотелии, активированных лейкоцитах, активированных тромбоцитах:

дифференцировочные молекулы CD44

интегрины

-селектины

мембранные иммуноглобулины

TCR

МНС

CD3,4,8

адгезины клеток иммунной системы

цитокины

интерфероны

Главные молекулы, опосредующие взаимодействие клеток с межклеточным веществом:

дифференцировочные молекулы CD44

-интегрины

селектины

мембранные иммуноглобулины

TCR

МНС

CD3,4,8

адгезины клеток иммунной системы

цитокины

интерфероны

Определяют родство циркулирующих лимфоцитов к лимфоидным органам:

-дифференцировочные молекулы CD44

интегрины

селектины

мембранные иммуноглобулины

TCR

МНС

CD3,4,8

адгезины клеток иммунной системы

цитокины

интерфероны

Семейство биологически активных пептидов, обладающих гормоноподобным действием и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем:

дифференцировочные молекулы CD44

интегрины

селектины

мембранные иммуноглобулины

TCR

МНС

CD3,4,8

адгезины клеток иммунной системы

-цитокины

-интерфероны

К цитокинам относятся:

-интерлейкины

-колониестимулирующие факторы

-факторы некроза опухолей

-хемокины

-интерфероны

интегрины

селектины

Хемокины относятся к группе:

-медиаторов доиммунного воспаления

регуляторов активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов

регуляторов иммунного воспаления

факторам роста клеток

Двухкомпонентная серологическая реакция с корпускулярным антигеном:

-реакция агглютинации

реакция преципитации

реакция связывания комплемента

реакция иммобилизации

реакция иммунного прилипания

реакция лизиса

Двухкомпонентная серологическая реакция с растворимым антигеном:

реакция агглютинации

-реакция преципитации

реакция связывания комплемента

реакция иммобилизации

реакция иммунного прилипания

реакция лизиса

Простые серологические реакции:

-реакция агглютинации

-реакция преципитации

реакция связывания комплемента

реакция иммобилизации

реакция иммунного прилипания

реакция лизиса

Сложные серологические реакции:

реакция агглютинации

реакция преципитации

-реакция связывания комплемента

-реакция иммобилизации

-реакция иммунного прилипания

-реакция лизиса

Какая серологическая реакция используется для визуализации РСК:

реакция агглютинации

реакция преципитации

реакция связывания комплемента

реакция иммобилизации

реакция иммунного прилипания

-реакция гемолизиса

12Д. Практические навыки, приобретаемые на занятии

1. Определение активности системы комплемента (алгоритм проведения и оценка результата).