1. Вирусный гепатит в (hbv)

а) фаза репликации: в сыворотке крови – HBeAg, DNA-HBV и DNA-p, HBsAg, а также анти-HBcIgM; в ткани печени (в перинуклеарной зоне гепатоцита) – HBcAg;

б) фаза интеграции: в сыворотке крови – HBsAg, анти-HBcIgG, анти-HBe; в ткани печени (в цитоплазме гепатоцита) – HBsAg.

Примечание:

1. Присутствие в ткани печени HBsAg – признак хронизации процесса, а HBcAg – фазы репликации вируса.

2. При достижении ремиссии из крови исчезают HBeAg и HBV-DNA и появляется анти-HBe (сероконверсия).

2. Вирусный гепатит д (hdv)

а) в сыворотке крови обнаруживают маркеры вирусов гепатитов В и Д (дельта): HBsAg, анти-HDVIgM и HDVIgG (последний обнаруживают в высоком титре при хронизации процесса в печени); в ткани печени – HDV-RNA (метод иммунофлюоресценции).

3. Вирусный гепатит С (HCV): в крови – анти-HCV (метод ИФА), HCV-RNA (иногда - анти-LKM).

Примечание:

1. Маркеры вирусных гепатитов определяют с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноферментного анализа (ИФА), рекомбинантного иммуноблоттинга и иммунофлюоресцентного теста.

2. Выраженность некровоспалительного процесса в печени оценивают по уровню аминотрансфераз:

а) «мягкие» формы (АлАТ < 3 норм);

б) умеренные формы (АлАТ 3-10 норм);

в) тяжелые формы (АлАТ > 10 норм).

Стадии поражения печени вирусом (на примере вирусного гепатита В)

1. HBV проникают в гепатоцит при участии сывороточного альбумина.

2. Вирусная ДНК транспортируется к ядру гепатоцита, где при участии фермента ДНК-полимеразы синтезируются вирусные антигены: HBs-, HBc, HBeAg и ДНК с последующим образованием полного вириона – частицы Дейна: развивается фаза репликации («воспроизведения») HBV.

3. Фаза репликации HBV характеризуется высокой инфекциозностью, но возможна и полная элиминация HBV из организма (спонтанная или под влиянием противовирусных средств).

4. Фаза интеграции («встраивания») генома HBV в геном гепатоцита с исчезновением HBV из сыворотки крови; контагиозность низка, но элиминация HBV из крови становится невозможной (противовирусная терапия неэффективна).

5. При интеграции вирусного (HBV) и клеточного (гепатоцит) геномов возможно развитие гепатоцеллюлярного рака (гепатомы), сопровождающимся высоким содержанием в крови альфа-фетопротеина.

Диагностические критерии аутоиммунного гепатита

1. Исключение других возможных этиологических факторов гепатитов (вирус, алкоголь, лекарства).

2. Резкое увеличение СОЭ.

3. Выраженная гипергаммаглобулинемия: более 18 г/л.

4. Наличие аутоантител к ядерному аутоантигену (ANA) и к гладкомышечным аутоантигенам (SMA), в том числе к актину (анти-F-актиновые аутоантитела).

5. Наличие преимущественно плазмоклеточной воспалительной инфильтрации в печени.

6. Быстрый и отчетливый эффект применения преднизолона и азатиоприна (иммуносупрессивная терапия).

Дополнительные критерии:

а) наличие у больных других заболеваний аутоиммунного генеза (аутоиммунный тиреоидит, синдром Шёгрена, язвенный колит и др.).

б) обнаружение в крови определенных антигенов гистосовместимости системы HLA: локусы В8, DR3, DR4.

Основные клинические синдромы и симптомы при хронических гепатитах

1. Болевой синдром (тупые, ноющие боли, ощущение тяжести в правом подреберье с иррадиацией в правую половину грудной клетки).

2. Диспепсический синдром (тошнота, редко – рвота, не приносящая облегчения, отрыжка горьким, горький вкус во рту, понижение аппетита, склонность к запорам).

3. Астенический (астено-вегетативный) синдром (общая слабость, быстрая утомляемость, пониженная работоспособность, апатия и т.п.).

4. Другие жалобы (кожный зуд и т.п.).

Объективные данные при хронических гепатитах

1. Желтуха (icterus) или субиктеричность (на склерах глаз, слизистой мягкого нёба). Встречаются безжелтушные формы.

2. Кожные «печеночные» знаки: телеангиэктазии («сосудистые звездочки»); пальмарная (ладонная) эритема; ксантомы и ксантелазмы; расчесы (при мучительном кожном зуде).

3. Гепатомегалия (увеличенная, более плотная, чем обычно, чувствительная при пальпации печень).

4. Спленомегалия (содружественное увеличение селезенки) – не всегда (гепато-лиенальный синдром).

5. Темно-желтого (оливкового) цвета моча (при печеночно-клеточной желтухе) и более светлый, чем обычно, кал (гипохолия); редко – кожные геморрагии.

Биохимические констелляции («созвездия») при диффузных заболеваниях печени (хронический гепатит, цирроз печени и др.)

1. Синдром цитолиза:

а) индикаторные ферменты: АлАТ (↑), АсАТ (↑), орнитин-карбамил трансфераза (↑), ЛДГ-5 (↑), сорбитдегидрогеназа (↑);

б) сывороточное железо (↑);

в) связанный и свободный билирубин (↑);

г) витамин В12-цианокобаламин (↑).

2. Синдром холестаза:

а) экскреторные ферменты: щелочная фосфатаза – ЩФ (↑); гамма-глютамилтранспептидаза – γ-ГТП (↑); 5-нуклеотидаза (↑);

б) холестерин (↑), связанный билирубин (↑), желчные кислоты (↑)

Биохимические констелляции («созвездия») при диффузных заболеваниях печени (продолжение)

3. Синдром печеночноклеточной недостаточности (нарушения синтетической функции печени), или гепатодепрессивный синдром:

а) инкреторные ферменты: холинэстераза (↓), церулоплазмин (↓);

б) холестерин (↓);

в) общий белок (↓); альбумины (↓);

г) протромбин (↓); фибриноген (↓);

д) связанный и свободный билирубин (↑).

4. Иммуновоспалительный синдром:

а) общий белок (↑);

б) гамма-глобулины (↑);

в) иммуноглобулины G, A и М (↑);

г) осадочные пробы: тимоловая, сулемовая (+);

д) аутоантитела: антинуклеарные (ANA), антимитохондриальные (AMA), к гладкомышечным элементам печени (SMA), к микросомам печени и почек (LKM1), к растворимым печеночным антигенам (SLA), к печеночнопанкреатическим антигенам (LP).

Инструментальная диагностика хронических гепатитов

1. УЗИ (ультрасонография печени, желчного пузыря, поджелудоч-ной железы и почек): диффузно увеличенная, гиперэхогенная печень с ровными контурами.

2. Сцинтиграфия печени и селезенки (радионуклидный метод): увеличенная печень с диффузно-неравномерным распределением РФП (радиофармпрепарата) в ткани печени. Селезенка может быть увеличена (не всегда) с нормальным накоплением РФП.

3. Изучение поглотительно-экскреторной функции печени с помощью бенгал-роз-131I (функция нарушена).

4. Дополнительные инструментальные методы: компьютерная томография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография, ЭРХПГ.

Лечение хронических гепатитов различной этиологии

1. Лечение вирусных гепатитов B, D, C

а) лечение хронического вирусного гепатита В (HBV):

интерферонтерапия (интерфероны: α, β и γ): используют преимущественно интерферон (ИФН)-α: ИФНα.

ИФНα (лимфоцитарный, рекомбинантный, пегилированный): по 5 млн. МЕ ежедневно или по 9-10 млн. МЕ 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно. Курс лечения – 4-6 месяцев.

Пегилированный ИФНα: по 90 мкг 1 раз в неделю; курс лечения – 1-2 года.

Показания к ИФН-терапии: 1) наличие маркеров репликации вируса гепатита В (HBeAg, анти-HBcAgIgM, DNA-HBV, DNA-p). Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Синтетический аналог нуклеозидов: ламивудин по 100-150 мг/сут внутрь; курс 12 мес.

Иммуностимулятор: интерлейкин-12 - 0,5 мкг/кг м.т. 2 раза в неделю; курс 12 недель.

б) лечение хронического гепатита Д (дельта) (HDV):

ИФНα в дозе 5 или 10 млн. МЕ ежедневно или 3 раза в неделю; курс 1-1,5 года.

в) лечение хронического гепатита С (HCV):

ИФНα по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю; курс – 12 мес.

Рибавирин (синтетический аналог нуклеозидов) по 1000-1200 мг/сут в 2 приема (в капс.); курс 6-12 мес.

ПегИФНα: 180 мкг + рибавирин 800-1200 мг/сут.

Берлитион (α-липоевая кислота): 300 мкг 1-2 раза/сут; курс 30-40 дней.

Показания: 1) наличие маркеров RNA-HCV в крови; 2) высокий уровень АлАТ, АсАТ.

Интерфероны

1. ИФН – это гликопротеиновые цитокины, которые образуются иммунными клетками в ответ на антигены вирусов – возбудителей гепатита.

2. ИФН обладают противовирусной активностью, иммуномодули-рующими и антипролиферативными свойствами.

3. ИФН ингибируют репликацию вирусов гепатитов, увеличивают экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости системы HLA (1го класса) на поверхности гепатоцитов.

4. ИФН стимулируют созревание цитотоксических Т-лимфоцитов и усиливают активность натуральных киллеров (NK-клеток).

5. ИФН замедляют фиброгенез в печени за счет эрадикации вируса гепатита, уменьшения активности воспалительного процесса и прямого ингибирующего влияния на синтез коллагена.

Критерии эффективности лечения ИФН

1. Исчезновение маркеров репликации вирусов гепатита.

2. Нормализация уровня ферментов цитолиза (АлАТ, АсАТ), указывающих на активность некровоспалительного процесса в печени.

Примечание: Ответ на лечение ИФН может быть стойким, нестойким (транзиторным), частичным и негативным (отсутствие ответа).

Побочные явления при лечении ИФН: 1. Гриппоподобный синдром. 2. Снижение тромбоцитов и лейкоцитов. 3. Снижение аппетита, похудание, депрессия. 4. Цитолитический криз.

Лечение аутоиммунного гепатита

1. Преднизолон (метипред): по 1 мг/кг м.т./сут с последующим постепенным снижением дозы (на 10 мг/нед) – до 30 мг/сут, затем – на 5 мг/сут – до 10-15 мг/нед.(поддерживающая доза).

2. Азатиоприн: по 1 мг/кг м.т./сут (75-100 мг/сут), затем снижение дозы до 50 мг/сут (поддерживающая доза).

3. Другие препараты: циклофосфамид; 6-меркаптопурин; циклоспорин-А; такролимус (ингибитор интерликина-2) (ИЛ-2): по 4 мг 2 раза/сут; курс – 3 месяца.

Лечение алкогольного хронического гепатита

1. Полный отказ от всех (любых) алкогольных напитков.

2. Диета, обогащенная белками, витаминами.

3. Анаболические стероиды (неробол, ретоболил и др.) – только при отсутствии холестаза.

4. Гепатопротекторы: эссенциальные фосфолипиды (эссенциале-форте, эссливер-форте, эссенциале-Н), легалон, карсил, силибор (содержит силимарин); гептрал (адеметионин) по 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней (или внутривенно 800 мг).

5. По показаниям: преднизолон (20-30 мг/сут).

Лечение лекарственного хронического гепатита

1. Отмена препаратов с гепатотоксическим действием.

2. Ограничение (по возможности) количества принимаемых лекарств (уменьшение «нагрузки» на печень).

3. Гепатопротекторы: легалон (или карсил) по 210-420 мг/сут, 3-6 недель; гептрал (адеметионин).

4. Преднизолон (по показаниям): 20-30 мг/сут.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Дефиниция:

Цирроз печени – это хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характери-зующееся диффузным разрастанием фиброзной ткани с образованием соединительнотканных септ, аномальных узлов регенерации, состоящих из функционально неполноценных гепатоцитов, перестройкой всей структуры (архитектоники) печени с развитием цирротических псевдодолек, портальной гипертензии, существенным уменьшением массы печеночных клеток и различной степенью печеночноклеточной (функциональной) недостаточностью.

ЦП – это конечная стадия, исход различных некровоспалительных, метаболических и иных патологических процессов в печени и желчных путях.

Классификация циррозов печени (ЦП)

По этиологии

1. Вирусный ЦП: вирусы гепатитов В, D, С.

2. Лекарственно-индуцированный ЦП.

3. Алкогольный ЦП.

4. Метаболический – генетически обусловленный ЦП (при идиопатическом гемохроматозе, гепато-церебральной дистрофии, врожденном дефиците альфа-1-антитрипсина и др.).

5. Первичный билиарный ЦП.

6. Вторичный билиарный ЦП (при хронической обструкции внепеченочных желчных путей, хроническом склерозирующем холангите и др.).

7. Застойный ЦП (при пассивном венозном застое в печени).

8. Криптогенный ЦП (невыясненной этиологии, включая исход аутоиммунного гепатита).

По клиническим признакам

1. Стадии ЦП: а) начальная (скрытая); б) выраженных клинических проявлений; в) терминальная.

2. Активность процесса: а) активный ЦП (с минимальной, умеренной, высокой активностью); б) неактивный ЦП.

3. Степень печеночноклеточной (функциональной) недостаточности: а) легкая (компенсированная); б) средней тяжести (субкомпенсированная); в) тяжелая (декомпенсированная).

4. Форма портальной гипертензии: а) скрытая; б) умеренная; в) развернутая (клинически выраженная) и ее тип: а) внутрипеченочная; б) подпеченочная (предпеченочная); в) надпеченочная (постпеченочная); г) смешанная.

По морфологическим признакам

1. Микронодулярный ЦП.

2. Макронодулярный ЦП.

3. Смешанный (микро-, макронодулярный).

Осложнения ЦП

1. Отечно-асцитический синдром.

2. Геморрагический синдром (кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, из геморроидальных вен).

3. Печеночная энцефалопатия и кома.

4. Формирование цирроза – рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

Наследственно-метаболические ЦП

1. Наследственный (идиопатический) гемохроматоз

а) аутосомно-рецессивный тип наследования (в основе болезни – мутация HFE-гена с заменой тирозина на цистеин);

б) печень перегружена Fe в связи с нарушением его обмена со снижением насыщения трансферрина и уровня ферритина;

в) клинические проявления: ЦП, бронзовая (серо-голубая) окраска кожи, сахарный («бронзовый») диабет, кардиомиопатия;

г) основной метод лечения: повторные кровопускания – 1-2 раза в неделю под контролем уровня ферритина (повышениe до 50 мг/мл) и степени насыщения трансферрина (до 30%); кровопускания проводятся пожизненно. Поддерживающее лечение – кровопускание 3-4 раза в году;

д) выживаемость: через 5 лет – 95%, через 10 лет – 90%, через 20 лет – 65%.

2. Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона)

а) аутосомно-рецессивный тип наследования (в основе болезни – мутация гена ATP7B, ответственного за внутриклеточный транспорт Cu; отмечается резкое снижение экскреции Cu с желчью);

б) в патогенезе важную роль играет образование свободных радикалов кислорода (продуктов СРОЛ, или ПОЛ) в печени с последующим развитием некроза, фиброза и ЦП;

в) клинические симптомы: появление на роговице кольца зелено-бурого цвета (пигментация) – кольцо Кайзера-Флейшера (содержит Cu); развитие ЦП; поражение ЦНС (атаксия, дизартрия, тремор и др.); психические расстройства, «маскообразное» лицо, поражение почек, сердца, эндокринных желез, костей и суставов;

г) диагноз: кольцо Кайзера-Флейшера, ЦП; снижение уровня церулоплазмина в крови (< 20 мг/дл);

д) лечение: Д-пеницилламин (способствует выведению Cu из организма).

3. Врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина (α-1-АТ)

α-1-АТ – основной ингибитор протеолитических ферментов (трипсина, химотрипсина и др.), циркулирует в крови вместе с α1-фракцией глобулинов.

Относится к наследственно-детерминированным заболеваниям. Дефицит α-1-АТ приводит к постепенному формированию ЦП и поражению легочной ткани (тяжелая эмфизема легких).

Лечение (специального лечения не разработано).

Первичный билиарный ЦП

- это хроническое аутоиммунное холестатическое, наследственно-детерминированное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся аутоиммунной деструкцией мелких внутрипеченочных желчных протоков, прогрессирующим течением с повреждением печеночных долек и развитием ЦП.

В патогенезе выделяют генетический, аутоиммунный и эндокринный факторы, в частности наличие специфических антимитохондриальных антител АМА-М2 (определяются у 85-95% больных ПБЦ печени), изредка АМА-М8; повышается уровень холестатических ферментов (ЩФ, γ-ГТП).

Клиника: мучительный кожный зуд, кожные расчесы, желтуха, гиперпигментация, гепатомегалия, реже – спленомегалия, повышение уровня АлАТ и АсАТ, билирубина, холестерина, желчных кислот в крови, ЛПНП; диарея.

Диагноз: клиника, АМА-М2, биопсия печени (деструктивный негнойный холангит, фиброз печени, синдром исчезающих желчных протоков); УЗИ, КТ.

Лечение: УДХК (урсофальк, урсосан), гептрал (адеметионин), преднизолон (будесонид), холестирамин. Плазмаферез. Трансплантация печени.

Вторичный билиарный ЦП

При обструкции внепеченочных желчных путей (папиллостеноз, рак БДС и головки поджелудочной железы; «вколоченный» камень в ампуле БДС и др.).

Клиника: механическая (подпеченочная) желтуха, кожный зуд, обесцвеченный (ахоличный) кал, темная (оливкового цвета) моча.

Биохимия: ферменты холестаза (ЩФ, γ-ГТП), гипербилирубинемия (за счет связанного билирубина), гиперхолестеринемия, избыточное количество желчных кислот в крови и др.

Диагноз: ЭРХПГ, МР-ХПГ, гастродуоденофиброскопия, релаксационная дуоденография, УЗИ, КТ.

Лечение: в основном, оперативное вмешательство.

Первичный склерозирующий холангит

- это хроническое аутоиммунное холестатическое заболевание печени и желчных путей неизвестной этиологии, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, склерозом внутри- и внепеченочных желчных протоков с исходом во вторичный билиарный ЦП. Болеют чаще мужчины 20-40 лет. Сочетается с ЯК, БК.

а) этиология неизвестна; в патогенезе участвуют: портальная бактериемия, токсические продукты; аутоиммунные механизмы; медиаторы воспаления (лейкотриены, ФНОα, ИЛ-1 и др.); генетическая предрасположенность;

б) клиника: слабость, утомляемость, кожный зуд, похудание, желтуха; гиперпигментация кожи; телеангиэктазии, гепатомегалия, спленомегалия, ксантомы; в крови: повышение ЩФ и γ-ГТП, аутоантитела (АМА, АГМА); гипергаммаглобулинемия, высокое СОЭ; ЭРХПГ, МР-ХПГ, УЗИ, КТ, биопсия печени (синдром исчезающих желчных протоков);

в) лечение: препараты УДХК (урсофальк, урсосан) 12-15 мг/кг м.т./сут длительно; преднизолон (10 мг/сут), колхицин (1,2 мг/сут); трансплантация печени.

Застойный ЦП

При хронической правожелудочковой или тотальной сердечной недостаточности и застойной печени с последующей трансформацией в ЦП.

Клинические симптомы декомпенсированного цирроза печени

Лечение ЦП

1. Отечно-асцитический синдром:

1) Ограничение поваренной соли (до 2 г/сут).

2) Мочегонные средства: а) калийсберегающие (альдактон, верошпирон); б) петлевые диуретики (фуросемид-лазикс, урегит-этакриновая кислота) с одновременным введением препаратов калия; в) парацентез (удаление до 5 л асцитической жидкости); г) введение альбумина (10-20%) внутривенно; д) ретрансфузия полученной в стерильных условиях асцитической жидкости, содержащей альбумины (после предварительной обработки).

2. Геморрагический синдром (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка): а) зонд-баллон Блекмора; б) прямое переливание одногруппной крови от донора реципиенту (содержит факторы свертывания крови); в) переливание тромбомассы, фибриногена; г) удаление излившейся крови из желудка и кишечника (промывание желудка, высокие клизмы); д) наложение лигатуры на кровоточащие сосуды.

Трехпросветный зонд Блекмора для остановки кровоте-чения из варикоз-но-расширенных вен пищевода и желудка и извле-чения излившейся в желудок крови

3. Портальная гипертензия: а) использование неселективных β-адреноблокаторов (пропранолол – анаприлин, обзидан: 10-40 мг 3 раза в день); б) α1-адреноблокаторов (празозин): по 500 мкг 3-4 раза/сут; в) нитратов (нитросорбид и др.).

4. Печеночная энцефалопатия: а) диета с ограничением белка; б) дюфалак (лактулоза) для приема внутрь и с очистительными клизмами; форлакс (макрогол-4000) и др.; в) гепа-мерц (орнитин-аспартат), гепасол-А (связывают аммиак) внутривенно капельно 2 раза/сут; г) антибиотики (уничтожают микробов, образующих аммиак): ванкомицин, неомицин, метронидазол.

Критерии тяжести ЦП по шкале Чайльда-Пью (Child-Pugh)

Критерии	А	В	С
1. Общий билирубин, мкмоль/л (норма до 20,5)	меньше 35	36-50	более 50
2. Альбумин, г/л (%) (норма: 35-40 г/л, 50-62%)	более 35 (более 50%)	30-35 40-50%	менее 30 (менее 40%)
3. Протромбиновый индекс,% (норма: 50-62%)	более 80%	60-79%	менее 60%
4. Асцит	нет	Ненапряженный легко контролируемый (транзиторный)	Напряженный трудно контролируемый (рефрактерный)
5. Печеночная энцефалопатия	нет	I-II степени (возникает периодически)	III-IV степени (выраженная: пе-ченочная кома)

Примечание: Каждый показатель класса А равен 1 баллу, класса В – 2 баллам, класса С - 3 баллам. Сумма баллов 5-7 – начальная стадия ЦП, 8-10 – умеренно выраженный ЦП, более 10 баллов – терминальная стадия ЦП.

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Определение (дефиниция):

Язвенная болезнь (ЯБ) - это системное многофакторное, наследственно детерминированное гастроэнтерологическое заболевание, характеризующееся хроническим полициклическим течением со сменой рецидивов и ремиссий и общей патоморфологической особенностью - образованием одиночного (как правило) язвенного дефекта в тех отделах слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, которые «омываются» активным желудочным соком.

К. Schwartz (1910): «Нет кислоты (хлористоводородной) - нет ЯБ».

G.N.J. Tytgat (1995): «Нет Helicobacter руlоri (Нр) - нет Нр-ассоциированной ЯБ».

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

I. Этиология ЯБ до сих пор не до конца установлена.

II. Патогенез ЯБ:

1. Экзогенные (внешнесредовые) факторы:

а) Helicobacter pylori (Нр)-инфекция (колонизация СОЖ и очагов желудочной метаплазии в ДПК);

б) психоэмоциональные стрессовые воздействия с включением психосоматических механизмов патогенеза;

в) метерологические факторы, особенно в переходные времена года (осень, весна);

г) курение.

2. Эндогенные (внутренние) факторы:

а) наследственная предрасположенность;

б) ацидопептический «агрессивный» фактор;

в) стойкий иммунологический дисбаланс с развитием вторичного иммунодефицита;

г) активация процессов свободнорадикального окисления липидов (СРОЛ).

Под влиянием внешних «возмущающих» воздействий при наличии внутренних предраспалагающих факторов (отягощенная по ЯБ наследственность, иммунодефицитные состояния и т.п.) происходит нарушение («срыв») механизмов адаптивной регуляции и саморегуляции на различных уровнях, начиная с гастродуоденальной системы саморегуляции и кончая корково-подкорковыми образованиями головного мозга.

Непосредственными («местными») факторами патогенеза ЯБ являются: