- •Нейротоксические эффекты:
- •Суперинфекция, дисбактериоз.
- •Особенности аб/ терапии в педиатрии
- •1) Характер и интенсивность абсорбции
- •2) [С] белков в пл. Крови и степень связыв. С ними аб
- •3) V экстрацеллюлярной жидкости
- •4) Активность ферментных систем
- •5) Функц-ная зрелость почек и печени
- •Этиологические агенты инф. Б-ней (локализация и м/о)
- •Антибактериальная терапия
- •Дых. Система
- •Мочевой тракт
- •Генитальная система
- •Мышечно-скелетная система
- •Ухо, горло и ротоглотка
- •Клеточная стенка бактерий
- •Клеточная стенка бактерий
АБ ─ β-ЛАКТАМЫ
β-ЛАКТАМНОЕ КОЛЬЦО
КОЛЬЦО
(Фармакофор)
Тиазолидиновое (ПЦ)
Дигидротиазиновое (ЦФ)
Пятиатомное ненасыщен-ное (КАРБАПЕНЕМЫ)
ТП
Детерминанты активности -Л
Концентрация в сыворотке и/или очаге инфекции
Диффузия БЛА: капсула и пептидогликан (Гр+);
пориновые каналы внешней мембраны (Гр−).
Мишень действия БЛА в микробной клетке:
транс- и карбоксипетидазы (ПСБ; 40-12 кДа; 3-6/клетку)
Локализация ферментов гидролиза БЛА (бета-лактамаз):
периплазматическое пространство (Гр−),
свободная диффузия в культуральную среду (Гр+).
Активность β-лактамаз (β-ЛМЗ) разного типа
Субстратный профиль → ПЦ/ЦФ. β-ЛМЗ гидролизуют:
типа 1а − преимущественно ЦФ,
типа 3а − ЦФ/ПЦ, исключая оксациллин,
типа 4с − ЦФ/ПЦ (включая пенициллиназоустойчивые).
Локализация кодирующих генов:
Хромосомная распространение резистент. клона внутри штамма
Плазмидная распространение внутри и межвидовое
Фармакофор → β-лактамный цикл
Дозозависимый бактерицидный эффект на основе антипепдидогликанового механизма
β-ЛАКТАМЫ
Механизм действия БЛА:
связывание с ПСБ → ↓ реакции транспептидирования, остановка синтеза пептидогликана и формирование дефектов клеточной поверхности;
затем активация аутолитических ферментов кл. стенки → осмотич. лизис клетки.
Бактерицидное действие проявляется только во время активного синтеза пептидогликана.
Ингибиторы ß-лактамаз
Ингибиторы ß-лактам. АБ с min а/бакт. активностью,
необратимо связывающие ß-ЛМЗ ("суицидное" ингибир.)
Кпавулановая кислота
Сульбактам
Тазобактам
Комбинированные (защищенные) ß-лактамы
Амоксиклав (амоксициллин+калия клавуланат),
Уназин (ампициллин+сульбактам),
Тазоцин (пиперациллин+тазобактам).
Природные (биосинтетические) ПЦ
Узкий спектр: Гр+ (Str, Pneum, Staph.) и Гр− (спирохеты, нейссерии), анаэробы (клостридии, пептострептококки, фузобактерии), палочки сибирской язвы,
палочки дифтерии, актиномицеты.
Резист: Staph. epiderm и aureus, энтерококки,
Staph-продуценты -ЛМЗ.
Наибольшая чувствительность у стрептококков, пневмококков, менингококков (пр-ты выбора)
Бициллины пролонгированные пр-ты БПЦ
Лечение и проф-ка инф., вызван. Str.pyogenes,
ревматизма, сифилиса.
Феноксиметилпенициллин (ПЦ V) < активен (в 5-10 раз), кислотоустойчив → применяют внутрь.
Недостатки биосинтетических ПЦ:
1. Узкий п/микроб. спектр. 2. Разрушаются -ЛМЗ.
3. Малый T1/2. 4. Гидролиз в кислой среде (вводят парентер.).
5. Множественные резистентные штаммы.
П.: S.pyogenes (скарлатина, рожа, тонзиллит);
S. рnеит. (пневмония, менингит, сепсис), инф. эндокардит
(+ аминогликозиды); менингокок. инф., сифилис,
сибирская язва, дифтерия, лептоспироз, клещевой боррелиоз, газовая гангрена, актиномикоз.
Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые)
Полусинтетические пенициллиназоустойчивые
Первый пр-т этой группы метициллин
В настоящее время применяют:
флуклоксацилин, диклоксациллин, клоксациллин> оксациллин
Спектр БПЦ (но < эффективны)+ ↑ активн. в отнош.
-ЛМЗ-продуцирующих стаф., в т.ч. PRSA
Нет эффекта в отнош. MRSА (экспрессия атипич. ПСБ,
а не индукция -ЛМЗ).
Парентер. введение предпочтительнее приёма внутрь, т.к. степень их всасыв. в ЖКТ колеблется в широких пределах.
Нозокомиальные штаммы Staph. aureus, устойчивые
к метициллину и оксациллину, резистенты ко всем
другим -ЛА (ЦФ, карбапенемы), а также к макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, фторхинолонам, аминогликозидам.
П. Тяж. стаф. инф.: пневмония, эндокардит, менингит, сепсис, инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов.
ЛВ: Антагонизм при сочетании с рифампицином.
Не смешивать с аминогликозидами
Аминопенициллины (широкого спектра действия)
ампициллин, амоксициллин:
Гр+ → спектр БПЦ (исключ.− бледная трепонема)
Гр: энтерококки, сальмонеллы, шигеллы, индол(-) протей,
кишечная палочка, гемофильная палочка.
По д-вию на Гр+, спирохеты и анаэробы: БПЦ>АМОЦ>АМПЦ>ОКСЦ.
Не д-вуют на -ЛМЗ-продуцир. стаф. → применяют комбинир пр-ты:
Аминопенициллины + антистафилокковые или ингибиторы -ЛМЗ.
АМОЦ: лучше всасываемость, биодоступность, переносимость,
> активен при пневмокок. инф. (накопление в мокроте в 1,5-2 раза >)
П.: острый отит, синусит, обострение ХБ, ВнеБ пневмония;
инф. МВП и ЖВП; проф-ка бак.эндокардита;
эрадикация Helicobacter при ЯБ (АМОЦ); шигеллез, сальмонеллез; менингит, гнойн.инф. кожи и мягких тканей и др.
Антипсевдомонадные ПЦ
Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) активны в отнош. синегной. палочки и индол (+) протея.
Бактероиды чувств. к большим дозам карбоксипенициллинов,
но такие же дозы бензилПЦ более эффективны.
Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) активнее карбоксипенициллинов в отнош. синегной. палочки и клебсиел.
Все а/пм ПЦ разрушаются ß-ЛМЗ → неэффективны в отнош. продуцентов.
П.: Cинегнойная инф.
Мециллинамы (пивмециллинам)
Пивмециллинам гидролизуется до мециллинама, кот. является активным в-вом.
Значительная активность в отнош. Гр− бактерий, включая кишеч. палочку, клебсиеллу, энтеробактерий, салмонеллу.
Не активен в отнош. синегной. палочки или энтерококков.
П.: инф. МВП.
Побочные эффекты ПЦ:
Аллергические реакции наиболее часто на природные ПЦ, изоксазолилПЦ, аминоПЦ
Редко: перекрестная аллергия, в т.ч. внутригрупповая
Нейротоксические эффекты:
(в высоких дозах, при эндолюмбальном введении) судороги,
менингизм, галлюцинации, бред, кома (антагонизм с ГАМК)
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины
дисбактериоз; острый интерстициальный нефрит;
тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения и др.
Цефалоспорины: четыре поколения борьбы за спектр
1е место среди ХС по частоте применения
Широкий спектр антимикроб. д-вия.
Малоактивны в отнош.: энтерококков, MRSA, листерий, легионелл, хламидий, микоплазм, клостридий.
Устойчивы к -ЛМЗ стаф. (ЦФ I и II) и Гр− бактерий (ЦФ III и IV)
Хор. переносимость, низкая частота побочных р-ций
Ф / к - ка: Больш-во кислотонеустойчиво, плохо всасыв. из ЖКТ.
Распределяются в лёгкие, серозные полости, проникают ч/з плаценту, капсулы абсцессов, относительно слабо через ГЭБ
(50% от сывороточной [С] при менингите). Лучше проникают в ткани ЦФ III (кости, ГЭБ). Обратимо связываются с белками. Метаболизируются деацетилированием цефалотин и цефотаксим. Другие ЦФ, по-видимому, экскретируются в неизмененном виде. Выводятся в основном почками;
с желчью – цефоперазон, цефтриаксон.
Продолжительность антибактериального действия ─
ЦФ I: 3 -4ч; ЦФ II: 6-8ч; ЦФ III: 12-24ч; ЦФ IV: 8-12ч
Цефолоспорины I-IV поколений см.классификацию)
ЦФ I − ↑ активн. в отнош. Гр+ бактерий и
несколько <, в отнош. Гр− бактерий
ЦФ II − выше активн. в отнош. Гр− бактерий,
но < , чем у ЦФ III
ЦФ III − менее активны в отнош. Гр+ кокков, чем, ЦФ I, но намного активнее в отнош. энтерококков, в т.ч.
β-ЛМЗ-продуцирующих
ЦФ IV − шире спектр и выше устойчивость к β-ЛМЗ,
чем у ЦФ III
Цефокситин (ЦФ II) представитель гр. цефамицинов. Высокая активн. к бактероидам. По эффективн. при смешан. анаэробно-аэробных инф. (интраабдоминальные, малого таза, аспирационные пневмонии) не уступает комбинации аминогликозида с клиндамицином.
Менее активен в отнош. стафилококков и стрептококков, гемофильной палочки.
Показания к применению ЦФ:
инф. кожи и мягких тканей, вызванные Staph. aureus и Str.pyogenes (ЦФ I);
инф. почек и МВП (ЦФ II и III);
инф. ДП (пневмонии, плевриты, абсцессы легких);
бактериальный менингит (ЦФ III),
интенсивная терапия новорожденных (+ АМП);
инф. костей, суставов, кожи и мягких тканей (ЦФ III и IV);
тяжелые госпитальные инф., септицемия, лихорадка неясного генеза (ЦФ IV).
Побочные эффекты:
Аллергические реакции (10-15% б-ных), в т.ч.
перекрестные (6-18%) на ПЦ.
Местно-раздражающ. д-вие. Диспепсич. расстройства.