2.2.3. Эффекторы

Эффекторы – это белки, сами не способные связываться с ДНК, но регулирующие функционирование белков, способных к такому связыванию (общих и специфических факторов). Взаимодействие эффектора с регуляторными белками изменяет их способность влиять на регулируемые гены. Например, эффектором является ингибиторный белок, после отщепления которого транскрипционный фактор переходит в активное состояние

Белки-эффекторы, присоединение которых заставляет функционировать активаторы, называются коактиваторами, взаимодействующие с репрессорами – корепрессорами. Как и сами транскрипционные факторы, и коактиваторы, и корепрессоры могут переходить из функционально активной формы в неактивную и обратно.

Множественность рнк-полимераз

Эукариоты имеют несколько РНК-полимераз Для инициации транскрипции каждая из этих РНК-полимераз должна присоединиться к соответствующим промоторным последовательностям на ДНК.

В отличие от прокариот, которые при поиске различных промоторов используют разные σ-факторы одной и той же РНК-полимеразы, более сложно устроенные эукариоты прибегают к другой стратегии – специализации молекул РНК-полимераз (не менее 3х форм РНК-полимераз в ядре + РНК-полимеразы митохондрий и хлоропластов). Работу этих разных РНК-полимераз можно регулировать независимо, тем самым независимо регулируя скорость образования тех или иных продуктов (в том числе – белков в случае РНК-полимеразы II).

2.3.2. Воздействие на общие и специфические факторы инициации транскрипции и варьирование их комбинаций в инициаторном комплексе

Эукариоты имеют возможность изменять скорость инициации транскрипции с помощью белковых факторов, участвующих в этом процессе. Так как для эффективного присоединения РНК-полимеразы к ДНК необходимо образование транскрипционного комплекса из многих белковых факторов, то регуляция возможна:

– за счет изменения активности каждого фактора по отдельности (пути такой регуляции указаны на рис. 13);

– за счет создания уникальных сочетаний белковых факторов (как общих, так и специфических) в условиях, требующих изменения интенсивности синтеза или спектра образуемых белков.

Пример того, как добавление специфического металл-активируемого транскрипционного фактора способствует “включению” синтеза белков, защищающих от тяжелых металлов, приведен в Приложении 5.

2.3.3. Изменение структуры хроматина – метилирование ДНК,

регуляция гистонами и другими белками

“Выключенное” состояние, типичное для большинства эукариотических генов, может достигаться особой компактной укладкой хроматина (гетерохроматином), которая образуется в результате взаимодействия ДНК со специфическими хромосомными белками.

Роль энхансеров и сайленсеров в регуляции сборки

инициаторного комплекса

Если у прокариот несколько разных цистронов регулируются одной регуляторной зоной (скоординированная регуляция), то у эукариот, наоборот, один структурный ген регулируется сочетанным влиянием большого количества генов-регуляторов (комбинационная регуляция), в том числе – энхансеров и сайленсеров.

Предполагаемый механизм влияния энхансера на транскрипцию, известный как “петлевая модель”, показан на рис. 17. На основе данных рентгеноструктурного анализа подробную динамичную картину действия комплекса инициации транскрипции с участием РНК-полимеразы II, факторов транскрипции и медиатора удалось построить исследовательской группе Р. Корнберга. За эти исследования Р. Корнберг был удостоен Нобелевской премии (2006 г.).

Под действием очень разнообразных и многочисленных специфических транскрипционных факторов-активаторов, взаимодействующих с энхансерами, базальный уровень транскрипции сильно возрастает. В разных средовых условиях и в разных типах клеток будут работать разные активаторы. Например, клетки печени содержат полный набор активаторов, нужных для усиления транскрипции гена альбумина. Эти факторы связываются со всеми необходимыми энхансерами, помогая осуществить эффективную транскрипцию гена, кодирующего альбумин. В клетках мозга некоторые из активаторов отсутствуют, что приводит к значительному снижению уровня транскрипции альбуминового гена. В итоге концентрация альбумина в мозге очень мала, а в печени – велика.