2А. Гигантская клетка, прилежащая к печеночной артерии (стрелка). Окраска гематоксилин-эозином.

2В. Гистиоцитарное воспаление с инфильтрацией стенки артерии (стрелка). Трихромное окрашивание (по Ван-Гизону).

Эксперт:

Обнаруженное при исследовании биоптата печени перипортальное воспаление и наличие единичных гигантских клеток в стенке артериолы указывает на возможность гигантоклеточного артериита. Я бы предложил выполнить биопсию височной артерии, и, если диагноз будет подтвержден, начать лечение высокими дозами преднизолона (1мг на килограмм массы тела в сутки). Несмотря на то, что пациенты с гигантоклеточным артериитом обычно быстро отвечают на терапию глюкокортикоидами, из-за риска рецидива показано длительное лечение.

Результаты биопсии печени указали на возможное наличие гигантоклеточного артериита, последующая биопсия височной артерии позволила подтвердить диагноз (Рисунок 3). После постановки диагноза было проведен повторный опрос пациента по поводу его симптомов, который установил отсутствие в анамнезе головных болей и болей в жевательных мышцах по типу “перемежающейся хромоты”.

Рисунок 3. Результаты биопсии височной артерии.

В средней оболочке артериальной стенки присутствует воспалительная инфильтрация мононуклеарами, с разрушением наружной эластической пластинки. Окраска гематоксилином, орсеином, филоксином и шафрановым красителем.

Эксперт:

Нужно назначить пациенту однократный прием в день аспирина в низкой дозе, чтобы снизить риск краниальных ишемических осложнений гигантоклеточного артериита. Вдобавок, для предупреждения развития стероидного остеопороза, следует назначить кальций и витамин D.

Была начата терапия преднизолоном и аспирином, и, вскоре, лихорадка, потливость и боли в бедрах прекратились, нормализовался уровень щелочной фосфатазы. Также был рекомендован прием кальция и витамина D. Через 6 месяцев после начала терапии глюкокортикоидами, на фоне постепенного снижения дозы преднизолона, пациент оставался в хорошем самочувствии.

Комментарии:

Височный артериит – васкулопатия крупных сосудов, в основном поражающая аорту и внечерепные ветви сонной артерии. Обычно возникает пациентов старше 50 лет и проявляется неспецифическими симптомами, такими как анорексия, потеря веса, утомляемость и лихорадка. Наиболее часто основным симптомом является головная боль. У 10% пациентов отмечается лихорадка со значительным повышением температуры, она может быть одним из симптомов в клинической картине гигантоклеточного артериита или его единственным проявлением, иногда сопровождаясь ознобом и потливостью, что имитирует сепсис. Остальные клинические проявления зависят от того, какие сосуды поражены и где развивается ишемия. Заподозрить гигантоклеточный артериит часто позволяет повышение СОЭ, однако этот признак неспецифичен.

У 40-60% пациентов отмечается сочетание гигантоклеточного артериита и тесно связанного с ним синдрома – ревматической полимиалгии, характеризующейся ноющими болями и скованностью в шее, плечевых суставах и тазовом поясе. Особое беспокойство при гигантоклеточном артериите вызывает риск внезапной, перманентной потери зрения, но терапия глюкокортикоидами позволяет снизить этот риск. Задержка в постановке диагноза и начале лечения может привести к очень серьезным последствиям. Данный пациент поступил без характерных краниальных или зрительных симптомов гигантоклеточного артериита, но у него определялось изолированное повышение уровня щелочной фосфатазы и лихорадка. Постановку диагноза сильно усложняет тот факт, что типичные симптомы гигантоклеточного артериита, такие как боль по типу “перемежающейся хромоты” в жевательных мышцах и боли в височной области, у пациентов с подтвержденным на биопсии артериитом встречаются только в 34% и 52% соответственно. Атипичная клиническая картина может включать в себя лихорадку неясного происхождения, а также наличие симптомов поражения дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и центральной нервной систем, и изменений в них при различных методах исследования. Асимптоматическое повышение уровня щелочной фосфатазы у данного пациента указывает на поражение печени, что отмечается в более чем трети случаев височного артериита. У большинства пациентов с височным артериитом или ревматической полимиалгией в биоптатах печени патология отсутствовала, либо наблюдались небольшие, неспецифические изменения, однако, в некоторых случаях, наблюдался артериит портальных трактов в сочетании с холангитом прилежащих желчных протоков, а также гранулематозный гепатит. Вовлечение печени не влияет на прогноз у пациентов с гигантоклеточным артериитом, и при раннем начале терапии глюкокортикоидами уровень печеночных ферментов обычно быстро нормализуется, что продемонстрировано и в вышеописанном наблюдении.

В данном наблюдении было выдвинуто предположение о развитии связанной с приемом тетрациклина холангиопатии в виде прогрессирующего холестаза, известной как синдром исчезающих желчных потоков, который может возникнуть даже через 1 год после прекращения приема препарата. Медикаменты почти всех фармакологических групп могут вызывать реакции гиперчувствительности и лейкоцитокластические васулиты, однако нам неизвестно о возможности связи между приемом лекарственных препаратов и гигантоклеточным артериитом. Поэтому роль миноциклина в усилении ревматических симптомов у этого пациента остается спорной.

С самого начала предположение о том, что боли в бедрах в сочетании с отеком мягких тканей, мышц и интерфасциальным отеком, связаны с той же патологией, которая вызвала лихорадку и повышение уровня щелочной фосфатазы, было основным. Хотя у пациентов с ревматической полимиалгией наблюдали наличие бурсита, суставного или периартикулярного синовита, экстракапсулярного отека прилегающих к капсуле сустава образований или мягких тканей, однако, насколько нам известно, обнаруженные в приведенном случае специфические изменения на МРТ не описывались ранее ни при гигантоклеточном артериите, ни при ревматической полимиалгии, и, соответственно, могли объясняться не только этими состояниями.

Несмотря на отсутствие патологии по данным визуализирующих исследований гепатобилиарного тракта, наличие повышенного уровня щелочной фосфатазы и необъяснимой лихорадки толкнуло на выполнение биопсии печени, что, в конечном счете, помогло установить правильный диагноз. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов, когда данные серологических методов обследования неинформативны и желчные протоки не расширены, показана биопсия печени. В данном наблюдении диагноз гигантоклеточного артериита был вскоре подтвержден с помощью биопсии височной артерии.

С внедрением терапии глюкокортикоидами произошло значительное снижение частоты осложнений со стороны органов зрения у пациентов с гигантоклеточным артериитом, после начала терапии риск потери зрения становится низким. Хотя, из-за недостатка данных рандомизированных исследований, нет точных рекомендаций по использованию преднизолона для лечения этого заболевания, обычно используются высокие дозы преднизолона (примерно 1 мг на килограмм массы тела) в течение 2-4 недель, с последующем постепенным снижением дозы (один из вариантов – на 10% от общей дозы каждые 2 недели) до достижения поддерживающей дозы 7,5-10,0 мг/день, затем дозу снижают еще более медленно, и, в большинстве случаев, полностью прекращают введение препарата. Несмотря на то, что большинство клинических проявлений гигантоклеточного артериита быстро регрессирует при лечении глюкокортикоидами, зрение обычно не восстанавливается, если зрительные нарушения развились до начала терапии. Ретроспективные исследования показывают, что риск краниальных ишемических осложнений снижается у пациентов с гигантоклеточным артериитом, которым назначали аспирин, поэтому его часто используют в качестве вспомогательной терапии.

Данное наблюдение демонстрирует редкую клиническую картину гигантоклеточного артериита, диагноз которого обычно рассматривается у тех пациентов, которые поступают с краниальными симптомами, такими как головная боль и боль в жевательных мышцах по типу “перемежающейся хромоты”. При исследовании биоптата печени были случайно обнаружены единичные гигантские клетки, что оказалось ключевым моментом в установлении правильного диагноз, а также продемонстрировало, что артериит был не только в голове пациента.

Оригинальный текст статьи:

A 63-year-old man presented to the emergency department with shaking chills and drenching sweats that had started 4 days earlier. He reported no weight loss, arthralgias, headache, visual changes, or new skin eruptions, but he had pain in both anterior thighs that had become progressively worse over the previous 10 days. Approximately 6 months earlier, he had had similar symptoms, in addition to myalgias and fatigue. The onset of these symptoms coincided with the initiation of minocycline for the treatment of rosacea. The minocycline was stopped, and the influenza-like symptoms resolved. Approximately 5 months before his current visit, minocycline was reintroduced, and similar symptoms recurred. After prompt discontinuation of the drug, his symptoms again resolved, and the patient had felt well until the current symptoms developed.

Drenching night sweats commonly trigger concern about either tuberculosis or lymphoma, but many other conditions must be considered, such as bacteremia, human immunodeficiency virus (HIV) infection, an occult abscess, or hyperthyroidism. Minocycline has been associated with idiosyncratic systemic “pseudoinfectious” reactions as well as bone marrow suppression and a lupuslike autoimmune syndrome; however, this medication was discontinued many months earlier, so it is probably not responsible for the patient's current symptoms. The thigh pain suggests a muscular disorder, such as myositis.

The patient's medical history was notable for benign prostatic hypertrophy, a single episode of atrial fibrillation that was successfully managed with cardioversion to sinus rhythm, gastroesophageal reflux disease, and rosacea. Medications included metoprolol, pantoprazole, and acetaminophen as needed. He had recently arrived from Florida, having traveled extensively in the northeastern, southeastern, and southwestern United States during the previous year. On physical examination, his temperature was 39.2°C, blood pressure 118/64 mm Hg, pulse 66 beats per minute, and oxygen saturation 100% while he was breathing ambient air. Results of cardiac and pulmonary examinations were normal. The abdomen was soft, with mild tenderness in the right upper quadrant on deep palpation. There was no hepatic or splenic enlargement and no cervical, axillary, femoral, or epitrochlear adenopathy. Neurologic examination revealed normal cranial nerves. Bulk, tone, and power were normal in all muscle groups. Joint examination showed no erythema, swelling, crepitus, or limitation of movement. Examination of the anterior thighs revealed no asymmetry, edema, erythema, or skin eruptions, and palpation did not elicit any tenderness.

The examination confirms the presence of fever, so bacteremia should be ruled out. The tenderness on deep palpation in the right upper quadrant raises the possibility of hepatitis, a pyogenic abscess, or a biliary infection. In cases of minocycline-associated hepatic injury, the interval between the initiation of treatment and the development of symptoms varies, and the onset of symptoms can be delayed, although hepatic reactions are rare. The patient's extensive travel history also raises the possibility of a disseminated fungal infection, such as blastomycosis or histoplasmosis, or a rickettsial infection, such as ehrlichiosis or Rocky Mountain spotted fever. Initial investigations should include a complete blood count, liver-function tests, measurement of the thyrotropin level, blood cultures, and a chest radiograph.

The hemoglobin level was 114 g per liter, with a mean corpuscular volume of 92.0 fl, the white-cell count 13,500 per cubic millimeter (absolute neutrophil count, 11,100 per cubic millimeter), and the platelet count 428,000 per cubic millimeter. The alkaline phosphatase level was 429 U per liter (normal range, 35 to 125); the aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and bilirubin levels and the international normalized ratio were all normal. Fractionation of alkaline phosphatase indicated isoenzymes of hepatic origin. The γ-glutamyltransferase level was 268 U per liter (normal range, 8 to 78). Levels of electrolytes, creatinine, calcium, and thyrotropin were normal. Blood and urine cultures, a monospot test, and nasal swabs for influenza A and B antigens were all negative. A chest radiograph was normal. An abdominal ultrasonogram was also normal, with no intrahepatic or extrahepatic bile-duct dilatation.

The isolated elevation of the hepatic alkaline phosphatase level suggests a space-occupying lesion or drug reaction or, more likely, infiltrative liver disease (e.g., granulomatous disease such as sarcoidosis or tuberculosis, amyloidosis, or infiltration associated with leukemia or lymphoma). The normocytic anemia is suggestive of a chronic process, but I would want to check the peripheral-blood smear and reticulocyte count. A computed tomographic (CT) scan of the liver should be obtained, although it will probably be unrevealing.

The patient was admitted to the hospital for further evaluation. The results of serologic tests for hepatitis B and C viruses were negative. Magnetic resonance imaging (MRI) of the thighs bilaterally revealed diffuse, symmetric soft-tissue, interfascial, and muscle edema, with no focal mass or collection. The underlying bone appeared normal. A CT scan of the abdomen and pelvis revealed no adenopathy, and the liver, pancreas, gallbladder, adrenal glands, and kidneys were all normal. Magnetic resonance cholangiopancreatography showed no intrahepatic or extrahepatic duct dilatation. A T2-weighted image showed multiple, small, punctate foci of high signal intensity scattered within the spleen (Figure 1 – Imaging Studies of the Abdomen.).

The muscle edema detected on the MRI scan, which correlates with the patient's symptoms, can be seen with autoimmune-mediated and infectious myositis, in addition to subacute denervation and rhabdomyolysis. Although early in the course of pyomyositis the only finding on MRI may be muscle edema, the absence of a fluid collection makes this diagnosis less likely. An infiltrating neoplasm, myonecrosis, and muscular sarcoidosis are unlikely in the absence of a mass lesion. The elevated alkaline phosphatase level is still unexplained. Primary biliary cirrhosis is associated with polymyositis, so I would order an antimitochondrial antibody test and an antinuclear antibody test; however, this patient's sex and presentation would be atypical for this condition.

His medications are not likely to explain this presentation. Tetracyclines have been linked to cholestasis, which may take months to resolve after discontinuation of the drug, and have even been linked to chronic cholestasis associated with ductopenia, but these cases are rare. The patient should be questioned about use of any over-the-counter and herbal remedies.

The spleen findings are nonspecific, but given the persistent fever, an infectious cause should be ruled out. I remain concerned about the possibility of tuberculosis, which could account for the unexplained prolonged fever and the cholestasis. I would ask the patient whether he has had any exposure to contacts with tuberculosis and would order a purified-protein-derivative skin test. A test for HIV should also be performed, and the creatine kinase level should be measured.

Over the next week, the fevers persisted. The alkaline phosphatase level increased further, to 962 U per liter, but the other liver-enzyme values remained within normal limits. The creatine kinase level was normal. The erythrocyte sedimentation rate was 115 mm per hour, and the C-reactive protein level was 327 mg per liter. Serologic tests for Q fever, West Nile virus, and bartonella were all negative, as were an HIV test and thick and thin peripheral-blood smears for babesiosis. Results of tests for rheumatoid factor, antinuclear antibody, antimitochondrial antibodies, and antineutrophil cytoplasmic antibodies were negative, and complement levels were normal. Four sets of blood cultures were negative. A transthoracic echocardiogram revealed no valvular disease or vegetations. A whole-body gallium scan was negative. A bone marrow aspirate and biopsy specimen were negative for malignant disease, and staining of the aspirate for fungi and acid-fast bacilli was also negative, as were routine cultures. All medications were discontinued.

Extensive testing has failed to yield a diagnosis. The exclusion of partial biliary obstruction in the setting of a rising alkaline phosphatase level strongly suggests hepatic infiltration or drug hepatotoxicity. Liver biopsy should be considered next to assess for cancer (e.g., lymphoma), sarcoidosis, or disseminated infection (e.g., with mycobacterium or histoplasmosis).

On day 10 after the patient was admitted, a liver biopsy was performed. In a single portal tract, a collection of macrophages and lymphocytes was seen disrupting the outer and medial walls of one small arteriole. A single giant cell was identified. Otherwise, the hepatic architecture was preserved, with no intrahepatic granulomas, eosinophils, or evidence of cholangiopathy (Figure 2 – Findings on Liver Biopsy.).

The periportal inflammation and single giant cell in the arteriolar wall seen on liver biopsy raise concern about possible giant-cell arteritis. I would arrange for a biopsy of the temporal artery and, if this diagnosis is confirmed, initiate treatment with high-dose prednisone (e.g., 1 mg per kilogram of body weight per day). Although patients with giant-cell arteritis usually have a rapid response to glucocorticoids, there is a risk of relapse, and long-term treatment is indicated.

The results of the liver biopsy indicated the possibility of giant-cell arteritis, and a subsequent temporal-artery biopsy confirmed the diagnosis (Figure 3 – Findings on Temporal-Artery Biopsy.).

A repeat review of symptoms after the diagnosis was established revealed no history of headache or jaw claudication.

Treatment with one low-dose aspirin per day should be started to reduce the risk of cranial ischemic complications of giant-cell arteritis. In addition, calcium and vitamin D should be prescribed to prevent glucocorticoid-induced bone loss.

Treatment with prednisone and aspirin was started, with subsequent resolution of the fevers, sweats, and thigh pain and normalization of the alkaline phosphatase level. Calcium and vitamin D supplements were also recommended. The patient remains well on a slowly tapered dose of prednisone 6 months after the initiation of glucocorticoid therapy.

Commentary

Temporal arteritis is a large-vessel vasculopathy that preferentially involves the aorta and the extracranial branches of the carotid artery.1 It typically affects patients older than 50 years of age and is characterized by nonspecific systemic features, including anorexia, weight loss, fatigue, and fever. Headache is the most common chief symptom. 1 High fever is present in 10% of patients and may be the presenting or only manifestation of giant-cell arteritis,2 occasionally accompanied by rigors and sweats mimicking sepsis. Other clinical manifestations depend on the ischemic vessels involved. An elevated erythrocyte sedimentation rate often triggers a suspicion of temporal arteritis, but this finding is nonspecific.

Polymyalgia rheumatica, a closely related syndrome reported in 40 to 60% of patients with giant-cell arteritis, is characterized by aching and stiffness in the neck, shoulder, and pelvic girdle. Of particular concern with giant-cell arteritis is the risk of sudden, permanent loss of vision, but glucocorticoid treatment appears to reduce this risk. Delays in the diagnosis and treatment of giant-cell arteritis can have devastating consequences. This patient presented without the characteristic cranial or ocular signs and symptoms of giant-cell arteritis but with an isolated elevation in the alkaline phosphatase level and fever. The typical symptoms of giant-cell arteritis, such as jaw claudication and temporal headache, are present in only 34% and 52%, respectively, of patients with biopsy-proven arteritis,3 which makes the diagnosis more challenging. Atypical features include fever of unknown origin and respiratory, cardiovascular, central nervous system, and gastrointestinal symptoms and findings.4 The asymptomatic elevation in the alkaline phosphatase level in this patient indicated hepatic involvement, which has been observed in up to one third of cases of temporal arteritis.5 In most patients with temporal arteritis or polymyalgia rheumatica, liver-biopsy specimens are normal or show minor, nonspecific changes; however, arteritis of the portal tract and septal vessels with cholangitis in adjacent bile ducts6,7 and granulomatous hepatitis8 have been reported. Liver involvement does not appear to affect the prognosis for patients with giant-cell arteritis,9 and with the prompt initiation of glucocorticoid therapy, liver-enzyme levels tend to normalize quickly, as occurred in this case.

Case reports have suggested an association between tetracycline use and the development of cholangiopathy,10 including progressive cholestasis, known as the vanishing bile duct syndrome, which can occur up to 1 year after discontinuation of the drug. Medications from almost every pharmacologic class have been implicated in hypersensitivity and leukocytoclastic vasculitis; however, we are not aware of a link between medications and giant-cell arteritis. Therefore, any role of minocycline in precipitating this patient's rheumatic symptoms remains speculative.

The thigh pain and associated soft-tissue, interfascial, and muscle edema detected on MRI were initially presumed to be related to the same condition that was causing the fever and elevated alkaline phosphatase level. Although bursitis, joint and periarticular synovitis, and edema at extracapsular sites adjacent to the joint capsule or in the soft tissues have been reported in patients with polymyalgia rheumatica,11,12 to our knowledge, the specific MRI findings in this case have not been described previously in association with either giant-cell arteritis or polymyalgia rheumatica and thus cannot necessarily be attributed to either condition.

The elevated alkaline phosphatase level and unexplained fever, despite normal findings on hepatobiliary imaging, prompted a liver biopsy, which eventually led to the correct diagnosis. A liver biopsy is indicated in patients with abnormal liver-enzyme levels when the serologic workup has been inconclusive and the biliary tree is not dilated.13 In this case, the diagnosis of giant-cell arteritis was subsequently confirmed with a temporal-artery biopsy.

The frequency of visual complications in patients with giant-cell arteritis has substantially decreased since the introduction of glucocorticoid therapy, and the risk of visual loss appears to be low after therapy has been initiated.14 Although data from randomized trials are lacking to guide the use of prednisone for this condition, high-dose prednisone (approximately 1 mg per kilogram) is typically given for 2 to 4 weeks and is then gradually tapered (e.g., by 10% of the total dose every 2 weeks) until a maintenance dose of 7.5 to 10.0 mg per day has been reached, followed by a slower subsequent taper, and in most cases eventual discontinuation. Although most of the clinical manifestations of giant-cell arteritis respond rapidly to glucocorticoids, vision generally does not improve if there was visual loss before the start of treatment. Retrospective studies suggest that the risk of cranial ischemic complications is reduced in patients with giant-cell arteritis who are treated with aspirin, so aspirin is often prescribed adjunctively. 15

This case represents an unusual presentation of giant-cell arteritis, a diagnosis that is commonly considered in patients who present with cranial symptoms such as headache and jaw claudication. The single giant cell fortuitously detected in the liver-biopsy specimen provided a critical clue to the diagnosis and, in this case, demonstrated that the arteritis was not all in the patient's head.