3. Физиологическая система иммунного ответа

Физиологическая система иммунного ответа обеспечивает сохранения антигенного гомеостаза организма и участвует в регуляции других, неиммунных функций организма.

Физиологические функции иммунной системы: 1) генетический контроль, т.е. уничтожение генетически измененных (мутантных) клеток; 2) защита от сапрофитов (в крови всегда имеются антитела к ним);3) регуляция функций организма.

Органы иммунного ответа.

• Центральные органы (в них происходит преимущественно антигеннезависимая фаза развития лимфоцитов).

- Костный мозг – из стволовых клеток образуются В-лимфоциты, моноциты (макрофаги) и предшественники Т-лимфоцитов.

- Тимус – предшественники Т-лимфоцитов превращаются в Т-лимфоциты. Гематотимический барьер в корковой части тимуса защищает развивающиеся Т-лимфоциты от антигенов из внутренней среды организма. В дальнейшем при переходе в мозговую часть тимуса Т-лимфоциты, способные распознавать чужеродный антиген в комплексе с собственными белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), остаются в организме. Т-лимфоциты, не способные реагировать с собственными белками ГКГС («бесполезные» лимфоциты) и способные взаимодействовать с собственными антигенами в комплексе со своими белками ГКГС («агрессивные» лимфоциты) уничтожаются с помощью апоптоза и макрофагов в мозговой части тимуса.

• Периферические органы (в них происходит антигензависимая фаза развития лимфоцитов).

- Селезенка – здесь происходит распознавание попавшего через кровеносное русло антигена рецепторами Т-, В-лимфоцитов, их активация, пролиферация и дифференцировка, секреция цитокинов, продукция Ig (антител).

- Лимфатические узлы – здесь происходит распознавание поступившего по лимфатическим путям антигена рецепторами Т- и В-лимфоцитов; их активация, пролиферация, дифференцировка, секреция цитокинов, продукция Ig.

- Ассоциированная со слизистыми оболочками и кожей лимфоидная ткань (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс и др.) – содержит В-лимфоциты, осуществляющие образование IgA, секретируемых на поверхность слизистой и кожи, и Т-лимфоциты, осуществляющие иммунный надзор за зараженными и мутантными клетками.

Иммунокомпетентные клетки

• Антигенпредставляющие клетки (АПК) представляют антиген иммунной системе.

- «Профессиональные» АПК: макрофаги, дендритные АПК кожи и слизистых (преобразованные моноциты), В-лимфоциты (содержат главный комплекс гистосовместимости II класса – ГКГС-II).

- «Непрофессиональные» АПК – это все клетки организма (содержат главный комплекс гистосовместимости I класса – ГКГС-I).

- Роль ГКГС в иммунном ответе заключается в том, что иммунокомпетентные клетки могут распознавать большинство чужеродных антигенов только в том случае, если они представлены в комплексе с ГКГС.

- Обработка (процессинг) и представление антигена являются сложными процессами, протекающими с участием многих ферментов и регуляторных белков.

• Лимфоциты.

- В-лимфоциты (составляют 10-20%) участвуют в гуморальном иммунитете, дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины; часть В-лимфоцитов при иммунных реакциях превращаюся в В-клетки памяти.

- Т-лимфоциты (70-80%, поверхностный маркер CD3):

Т-хелперы (Тх, поверхностный маркер CD4) – Тх₁ образуют цитокины ИЛ-2, γ-интерферон, стимулируя клеточный иммунитет; Тх₂ образуют цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, стимулируя гуморальный иммунитет.

Т-супрессоры (Тс) предположительно угшнетают активность В-лимфоцитов, Т-киллеров и Тх.

Т-киллеры (тк, поверхностный маркер CD8) – цитотоксические лимфоциты, являются эффекторными клетками в клеточном иммунитете (распознают антиген в комплексе с ГКГС I).

Т-клетки памяти (Тп) содержат информацию о встрече иммунной системы с чужеродным антигеном.

- Нулевые лимфоциты (5-10%): к ним относятся NK-клетки (натуральные киллеры), участвующие в противоопухолевом иммунитете, а также предшественники Т- и В-лимфоцитов.

Иммунный ответ. (формируется с преобладанием клеточного или гуморального иммунитета).

• Клеточный иммунитет.

- Образуется в ответ на появление в организме внутриклеточных антигенов в любой клетке (опухолевые белки и белки внутриклеточных паразитов – вирусов, микобактерий туберкулеза, грибов, простейших).

- Антиген расщепляется в цитоплазме до пептидов (8-13 аминокислот) и транспортируется в гладкую ЭПС, где связывается с молекулами ГКГС-I и поступает на поверхность плазмолеммы для представления Т-лимфоцитам.

- Антигенный комплекс на плазмолемме распознается цитотоксическими лимфоцитами – Т-киллерами и натуральными киллерами (этому предшествует образование и активация Тх₁).

- Активированные Т-киллеры размножаются и поражают антигенизмененную клетку:

контактным путем, примоединяясь к клетке-«мишени» с помощью молекул адгезии, и секретируют белок перфорин, который в мембране «мишени» образует поры (d~ 10 нм); через эти поры входят Na⁺ и вода, что приводит к осмотическому шоку и гибели клетки (через поры входят также сериновые протеазы – гранзимы, запускающие программу гибели клетки);

гуморальным путем, секретируя токсические медиаторы (фактор некроза опухолей, интерферон γ, интерлейкин-1, радикалы О₂ и др.), повреждающие клетки-«мишени».

• Гуморальный иммунитет.

- Образуется в ответ на появление в организме внеклеточных (экзогенных) антигенов (например, внеклеточно паразитирующих бактерий – стафилококков, стрептококков, кишечной палочки и др., инъекции белковых препаратов).

- Антигены поступаютв профессиональные АПК (макрофаги, дендритные АПК, В-лимфоциты), проходят обработку в их эндосомах и (в комплексе с белками ГКГС-II) поступают а поверхность плазмолеммы.

- Антигенный комплекс распознается Тх₂, которые стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов.

- Активированные В-лимфоциты поступают в лимфоидную ткань (особенно тех зон, которые послужили входными воротами для антигена), где превращаются в плазматические клетки, секретирующие Ig. В молекуле Ig имеются Fab-фрагменты, связывающие их с антигеноа, и Fc-фрагмент, с помощью которого Ig может присоединяться к нейтрофилу, макрофагу, лимфоциту, фактору комплемента.

- Имеются Ig следующих пяти типов:

1) IgM (8-10% всех Ig) – полиреактивные естественные антитела, первая линия быстрой защиты, главный класс Ig на ранних стадиях первичного иммунного ответа, а также у плода, активируют систему комплемента.

2) IgG (~75%) – вырабатываются в основном при вторичном иммунном ответе (защищают от бактерий, вирусов, токсинов), главный опсонизирующий Ig при фагоцитозе, активируют систему комплемента, единственные Ig, которые проходят плацентарный барьер.

3) IgA (15 – 20%) имеются в двух формах: в плазме и секретах экзокринных желез (основное количество в слезной жидкости); блокируют прикрепление бактерий к слизистой оболочке, опсонируют микробы.

4) IgЕ (~0,004%) – вырабатываются в слизистых пищеварительного и дыхательного путей, вызывают дегрануляцию тучных клеток, защищают от гельминтов, активируют систему комплемента.

5) IgD (<1%) – активируют систему комплемента.

• Формирование иммунологической памяти – это образование долгоживущих лимфоцитов (Т- и В-клеток памяти) после контакта организма с чужеродными антигенами, что позволяет иммунной системе более быстро и сильно отвечать на повторный контакт с этим же антигеном.

• Иммунологическая толерантность характеризует способность иммунной системы не реагировать на антигены собственного организма. Лимфоциты, которые реагируют на эти антигены в комплексе с ГКГС, т.е. потенциально аутореактивные Т-лимфоциты, гибнут во время внутриутробного развития плода.

Нейрогуморальная регуляция иммунного ответа.

• Нервная регуляция.

- Афферентное звено: допускается возможность стимуляции рецепторов продуктами, выделяющимися из клеток иммунной системы – цитокинами, цАМФ, Са²⁺.

- Центральное звено: гипоталамус и вегетативные центры (при взаимодействии с высшими отделами ЦНС).

- Эфферентное звено:

1) на лимфоцитах и макрофагах имеются α- и β-адренорецепторы, М-холинорецепторы, серотониновые и опиатные рецепторы и др.;

2) симпатическая нервная система действует через α-адренорецепторы (преобладают на Тс) и β-адренорецепторы (преобладают на Тх), оказывая как стимулирующий, так и ингибирующий эффекты на иммунитет (при симпатэктомии снижается образование Ig);

3) парасимпатическая нервная система, действуя через М-холинорецепторы, стимулируют синтез Ig (особенно IgG), пролиферацию лимфоцитов (однако тормозит исходно активированную пролиферацию).

• Эндокринная регуляция.

- Гормоны тимуса (тимозин и тимопоэтин) вызывают дифференцировку предшественников Т-лимфффффоцитов в иммунокомпетентные клетки.

- Глюкокортикоиды в физиологическом диапозоне концентраций преимущественно ингибируют Т-супрессоры и таким образом стимулируют иммунные процессы (например, синтез антител); высокие концентрации тормозят пролиферацию и функции лимфоцитов (особенно Тх), макрофагов-моноцитов (образование в них ИЛ-1 и ФНОα) и натуральных киллеров.

- Гормоны щитовидной железы (Т₄, Т₃, кальцитонин) и мелатонин эпифиза стимулируют В-лимфоциты и образование Ig.

- Половые гормоны в высоких дозах тормозят (а в низких – стимулируют) функциональную активность лимфоцитов.

- СТГ стимулирует продукцию антител и ИЛ-2, активирует макрофаги и натуральные киллеры, через тимус стимулирует образование Т-лимфоцитов.

- Окситоцин увеличивает пролиферацию Т-лимфоцитов.

- Пролактин активирует макрофаги, повышает образование ИЛ-2.

Иммунитет как регулирующая система.

• Регуляция деятельности нервной системы.

- Влияние на синаптическую передачу. На нейронах коры, мозжечка, гиппокампа обнаружены рецепторы к цитокинам. Интерлейкины 1_β, 2, 6 могут непосредственно регулировать выход медиаторов и эффективность их рецепторов. Например, ИЛ-1_β подавляет синтез и выход глутамата, но повышает активность ГАМК_А-рецепторов.

- Влияние на формирование памяти: ИЛ-1_β и ИЛ-6 подавляет долговременную потенциацию в гиппокампе и консолидацию памяти.

• Участие в эндокринной регуляции организма.

- Иммунокомпетентные клетки способны образовывать различные гормоны: АКТГ, ТТГ, СТГ, вазопрессин, окситоцин, пролактин, вазоактивный интестинальный полипептид.

- Цитокины иммунной системы влияют на образование гормонов в организме (например, α- и β-интерфероны стимулируют синтез глюкокортикоидов, тироксина, меланина); ИЛ-1 стимулирует гипоталамо-гипофизарную ось (синтез кортиколиберина и АКТГ) и участвует в процессах адаптации организма.

• Влияние на систему крови.

- Участие в балансе образования и разрушения клеток крови. Цитокины, выделяемые иммунокомпетентными клетками, участвуют в активации гемопоэза. Например, ИЛ-3 стимулирует образование гранулоцитов, моноцитов и эритроцитов, ИЛ-5 – эозинофилов, ИЛ-8 – нейтрофилов. Иммунные механизмы участвуют в разрушении клеток крови в здоровом организме. Например, экспрессированный белок полосы III мембраны старых эритроцитов является антигеном и «меткой» для их аутоиммунного разрушения.

- Фактор некроза опухолей усиливает образование тромбина и снижает фибринолиз, что способствует образованию фибринового тромба (например, в очаге воспаления).

• Влияние на терморегуляцию организма: цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα), выделяемые иммунокомпетентными клетками, стимулируют «холодовые» нейроны гипоталамуса и увеличивают теплопродукцию в организме.

• Влияние на обмен веществ: ФНОα тормозит образование ферментов синтеза жиров и препятствует образованию липидов в адипоцитах жировой ткани, стимулирует распад гликогена и продукцию лактата в мышечной ткани.