1. Методы мм, основывающиеся на структуре лиганда

В случае, если ничего не известно про трехмерную структуру мишени (что случается достаточно часто), прибегают к методикам создания новых соединений исходя из информации о структуре уже известных лигандов и данных по их активности.

Подход основывается на общепринятой в химии и биологии парадигме, гласящей, что структура определяет свойства. Основываясь на анализе корреляций между структурой известных соединений и их свойствами, можно предсказать структуру нового соединения, обладающего желаемыми свойствами (или же, наоборот, для известной структуры предсказать свойства). Причем, этот подход используется как при модификации известных структур с целью улучшения их свойств, так и при поиске новых соединений используя скрининг библиотек соединений.

Такие методы называются методами количественной связи между структурой и активностью КССА (QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship).

Методы QSAR предполагают идентификацию и количественное выражение структурных параметров или каких-либо физико-химических свойств в виде дескрипторов (от англ «descriptor» - признак, характеристика) с целью выявления влияния каждого из них на биологическую активность. Наиболее часто применяемые в методах QSAR дескрипторы отражают липофильность вещества, способность к ионизации и полярность, стерические особенности структуры, конформационную стабильность молекулы.

Существуют различные методы QSAR.

1 метод искусственных нейронных сетей.

Методология нейронных сетей моделирования состоит из четырех принципиальных стадий: 1) сбор и обработка исходной базы данных, приводящая к получению качественной тренирующей выборки; 2) расчет молекулярных дескрипторов и отбор наиболее подходящих из них для последующего моделировании; 3) построение математической модели для связи структура-активность с использованием выбранных дескрипторов; 4) испытание новых структур на предмет потенциального проявления активности с помощью построенной математической модели.

В качестве источника информации на первой этапе построения модели могут быть использованы как коммерчески доступные базы данных биологически-активных соединений, такие как Prous Ensemble, так и данные самих химико-фармацевтических компаний, полученные в результате высокопроизводительного скрининга. В значительном числе случаев при поиске специальной информации приходится прибегать к поиску индивидуальных соединений. Ключевым фактором успеха эксперимента по моделированию является доступ к достаточно большой базе данных, используемой в качестве тренирующей выборки. Обычно для качественного классификационного моделирования требуется несколько сотен структур, принадлежащих определенной категории активности.

На втором этапе подготовки эксперимента по созданию КССА модели необходимо рассчитать и проанализировать физико-химические свойства соединений, а также отобрать минимальный набор ключевых дескрипторов, адекватно описывающих тренирующую выборку. К числу наиболее типичных физико-химических дескрипторов принадлежат логарифм коэффициента распределения вещества в системе октанол-1/вода, площадь поверхности молекулы, число занятых орбиталей, энергии высшей занятой молекулярной орбитали и низшей вакантной молекулярной орбитали, дипольный момент, потенциал ионизации, число атомов определенного типа, степень разветвленности молекулы, доля циклических структур, порядок связей и многие другие.

На третьем этапе после выполнения всех подготовительных процедур, описанных выше, получается тренирующая база соединений с рассчитанным оптимальным набором молекулярных дескрипторов, которая используется для построения QSAR-модели. Существует целый ряд математических алгоритмов, позволяющих решить эту задачу. В простейшем варианте получается некая математическая модель, определяющая активность соединения по его дескрипторам в численном выражении в диапазоне от 0 до 1.

Другая группа методов, основывается на известных координатах атомов лиганда. Один из наиболее используемых методов этой группы — метод сравнительного анализа молекулярных полей (CoMFA, Comparative Molecular Field Analysis). Этот метод заключается в приближении трехмерной структуры лиганда набором молекулярных полей, отдельно характеризующих его стерические, электростатические, донорно-акцепторные и другие свойства. CoMFA модель строится на основании множественного регрессионного анализа лигандов с известной активностью и описывает лиганд, который должен хорошо связываться с исследуемой мишенью, в терминах молекулярных полей. Полученный набор полей говорит, в каком месте у лиганда должен быть объемный заместитель, а в каком — маленький, в каком полярный, а в каком — нет, в каком донор водородной связи, а в каком — акцептор, и т.д.

Модели, полученные по этим методам могут использоваться в задачах виртуального скрининга библиотек соединений, выступая в данном случае аналогом фармакофора. Самым главным недостатком этих методов является то, что они обладают высокой предсказательной силой лишь на близких классах соединений; при попытке же предсказать активность соединения другой химической природы, чем лиганды, использовавшиеся для построения модели, результат может оказаться недостаточно достоверным.

Очевидно, что достоверность моделирования, как и эффективность всего процесса конструирования нового лекарства, можно существенно повысить, если учитывать данные не только о структуре лигандов, но и о структуре белка-мишени.