3. Требования к молекулам-кандидатам в лекарства, концепция lead-like, правило Липински.

В работе [83] С.А. Lipinski и его коллеги поставили сообщество исследователей лекарственных средств перед фактом важности тщательного планирования и ограничения возможностей органического синтеза. Авторами было предложено так называемое “правило пяти” (впоследствии “правило Липински”) для предсказательного определения фармако-кинетических возможностей соединений. Эта работа появилась в результате анализа свойств значительного количества соединений, дошедших как минимум до клинической стадии испытаний. Правила Липински предупреждают о возможных проблемах с применением соединений – будущих лекарств, у которых соблюдаются хотя бы два условия:

1. Молекулярная масса > 500;

2. Число акцепторов водородной связи > 10;

3. Число доноров водородной связи > 5;

4. Расчетное значение log P > 5 (коэффицент распределения вещества в системе 1-октанол/вода);

5. Число нетерминальных (вращающихся) связей  10.

Соблюдение условий правил Липински позволяет говорить о том, что рассматриваемое вещество является “подобным лекарству” (англ. – “drug-like”). Необходимо отметить, что, как правило, все соединения-лидеры удовлетворяли правилу Липиннски, но, с другой стороны, не все вещества, подпадающие под категорию “drug-like” имеют благоприятный фармакокинетический профиль и являются нетоксичными. В связи с этим, в ряде работ, выполненных на рубеже XX-XXI веков, было показано, что соединения-лидеры несколько отличаются по своим физико-химическим свойствам от конечных лекарственных веществ. Эти отличия были сформулированы в рамках концепции "сходство с лидерами" ("lead-likeness"), представляющими собой набор эмпирических правил, выведенных по результатам статистических исследований свойств соединений-лидеров и полученных в результате их оптимизации коммерческих лекарственных препаратов. Несмотря на вероятностный характер найденных закономерностей, результаты исследовательских работ последнего времени показывают, что концепция "сходство с лидерами" успешно используется при поиске новых фармакологических препаратов, в частности, при разработке эффективных лигандов-пептидомиметиков для рецепторов, связанных с G-белками.

Согласно требованиям этой концепции, соединения-лидеры должны обладать следующим набором свойств:

1. быть синтетически доступными, сохраняя при этом возможность генерации комбинаторных библиотек ближайших структурных аналогов, что необходимо для оптимизации структуры-лидера на его пути к конечной лекарственной субстанции;

2. принадлежать определенному ряду (желательно комбинаторному) структурно-родственных соединений с известной активностью, для которых определены правила зависимости “структура – активность”;

3. обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами, связанными с проникновением через стенки желудочно-кишечного тракта, тканевым распределением, метаболизмом и экскрецией;

4. обладать минимальной токсичностью.

Кроме того, соединение-лидер должно обладать высокой селективностью действия по отношению к биомишени и не должно иметь множественную физиологическую активность.

Основными (но не исчерпывающими) установками концепции "сходство с лидерами" к физико-химическим параметрам соединений, наиболее подходящим для дальнейшей оптимизации (например, при конструировании комбинаторных библиотек), являются:

1. молекулярная масса (MW) – не более 460;

2. коэффициент распределения в системе 1-октанол/вода (logP) – не более 5;

3. логарифм растворимости в воде (г/мл) при рН=7,4 (logS_w) – не менее –5;

4. количество ароматических колец – не более 4;

5. количество нетерминальных вращающихся связей (RotB) – не более 10;

6. количество доноров водородной связи (H_d) – не более 5;

7. количество акцепторов водородной связи (H_a) – не более 10;

8. доля вещества, проникающего из желудочно-кишечного тракта в кровоток посредством пассивной диффузии и без учета метаболитической деградации, (FA) – не менее 75%.

9. отношение поляризованной площади поверхности молекулы к общей площади поверхности молекулы (Total PSA / Area) – 0,3-0,5.

Отличительными особенностями указанных правил "сходство с лидерами", по сравнению с правилами "сходство с лекарствами" ("drug-likeness"), нашедшими свое выражение в правилах Липинского, является то, что соединения-лидеры должны иметь, по сравнению с конечными лекарствами, меньший молекулярный вес, липофильность и общую молекулярную сложность. Это связано с тем, что на пути к лекарственному препарату соединение-лидер проходит стадию медицинско-химической оптимизации, при которой, как показали статистические исследования, величины всех указанных молекулярных параметров увеличиваются. Если соединение-лидер уже обладает предельными значениями этих параметров, то дальнейшая его оптимизация может оказаться проблематичной. Следует отметить, что развитие фармацевтической индустрии в последние десятилетия дало немало примеров того, что концепция “сходство с лидерами” успешно используется при создании новых фармакологических препаратов и её недооценка приводит к появлению большого числа соединений-лидеров, для которых дальнейшая оптимизация становилась невозможной.

Таким образом, можно еще до синтеза отобрать соединения с наибольшей вероятностью последующего обнаружения у них биологической активности.

Более того, с помощью QSAR-моделирования и других алгоритмов в настоящее время становится возможным с большой достоверностью предсказывать биологическую активность химических соединений до их синтеза.