- •Государственное образовательное учреждение
- •Раздел I. Витамины
- •Глава 1. Строение и особенности обмена витаминов
- •Классификация витаминов:
- •1. Липовитамины (а, д, е, к, f);
- •2. Гидровитамины (в1, в2, в3, в6, Вс, в12 и др.);
- •3. Витаминоподобные соединения (Ко q, липоевая, оротовая, пангамовая кислоты и др.).
- •Природные источники витаминов:
- •Специфика всасывания витаминов
- •Роль печени в обмене витаминов
- •Общие механизмы действия витаминов
- •Патология метаболизма витаминов
- •Глава 2. Липовитамины и их судьба в организме
- •2.1. Витамин а (антиксерофтальмический, роста, ретинол, дегидроретинол, ретиналь, дегидроретиналь)
- •2.2. Витамин д (антирахитический, эргокальциферол, д2, холекальциферол, д3)
- •2.3. Витамин е (антистерильный, «потомство несущий», токоферолы)
- •2.4. Витамин к (антигеморрагический, витамин коагуляции,
- •2.5. Коэнзим q (убихиноны)
- •2.6. Витамин f (полиненасыщенные жирные кислоты, пнжк)
- •Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 1, 2
- •Глава 3. Гидровитамины в норме и при патологии
- •3.1. Витамин в1 (анейрин, антиневритный, тиамин)
- •3.2. Витамин в12 (антипернициозный, кобаламин)
- •3.3. Витамин в6 (адермин, антидерматитный, пиридоксин (-ол), пиридоксаль, пиридоксамин)
- •3.4. Витамин Вс (Вg, фолиевая кислота, фолацин)
- •3.5. Витамин с (антискорбутный, аскорбиновая кислота)
- •3.6. Витамин р (витамин проницаемости, полифенолы и биофлавоноиды)
- •3.7. Витамин рр (в5, противопеллагрический, ниацин, никотиновая кислота и ее амид)
- •3.8. Витамин в2 (антисеборейный, рибофлавин)
- •3.9. Витамин н (биотин, антисеборейный)
- •3.10. Витамин в3 (пантотеновая кислота)
- •Глава 4. Витаминоподобные соединения пищи Парааминобензойная кислота (пабк)
- •Витамин в15 (пангамовая кислота)
- •Инозитол (циклогексанол, витамин в8)
- •Витамин u (противоязвенный фактор, s-метилметионин)
- •Липоевая кислота (тиоктовая кислота)
- •Холин (витамин в4)
- •Карнитин
- •Оротовая кислота (витамин в13)
- •Глава 5. Понятие об антивитаминах
- •Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 3, 4, 5
- •Раздел II. Гормоны
- •Глава 6. Общая гормонология
- •Иерархия эндокринной системы
- •Взаимоотношения между гормонами
- •Общие свойства дистантных гормонов
- •Судьба дистантных гормонов в организме
- •Виды рецепции
- •Синтез и механизм действия внутриклеточных гормонов
- •Причины эндокринной патологии
- •Глава 7. Дистантные гормоны периферических желёз
- •7.1. Гормоны щитовидной железы. Тироидные гормоны
- •Тирокальцитонин
- •7.2. Гормоны паращитовидных желёз
- •7.3. Эндокринные функции поджелудочной железы
- •Инсулин
- •Недостаточность инсулина
- •Механизм действия
- •Соматостатин
- •Панкреатический полипептид
- •7.4. Надпочечники
- •Бав мозгового слоя
- •Гормоны коркового слоя
- •Гликокортикостероиды
- •Минералокортикостероиды
- •7.5. Половые железы и их гормоны
- •Женские половые гормоны
- •Эстрогены (эстрадиол, эстриол, эстрон)
- •Гестагены (прогестерон)
- •Система гипоталамус – аденогипофиз – яичник – плацента
- •Мужские половые гормоны (андрогены)
- •Глава 8. Гипоталамо-гипофизарная система
- •8.1. Гормоны аденогипофиза
- •Семейство помк
- •Гормоны – гликопротеиды
- •Гормоны – простые белки
- •8.2. Гормоны нейрогипофиза
- •Вазопрессин (антидиуретический гормон, адг)
- •Окситоцитон
- •8.3. Факторы гипоталамуса
- •8.4. Эпифиз (шишковидная железа, glandula penealis)
- •Глава 9. Апуд – система
- •Ответы на тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 1, 2
- •К разделу I, главам 3, 4, 5
- •К разделу II, главам 6, 7, 8, 9
- •Список рекомендуемой литературы
7.3. Эндокринные функции поджелудочной железы
Поджелудочная железа выполняет в организме две функции. С одной стороны, она секретирует в просвет двенадцатиперстной кишки ферменты и ионы, необходимые для переваривания пищи (экзокринная функция); с другой — является эндокринным образованием — в её островковом аппарате синтезируются гормоны, участвующие в регуляции многих процессов в организме.
На долю островков Лангерганса приходится всего 1-2% массы поджелудочной железы. Они состоят из четырёх типов клеток: клетки А (или α) продуцируют глюкагон, клетки В (или β) — инсулин, клетки D (или δ) — соматостатин и клетки F, находящиеся в железе в следовых количествах, — панкреатический полипептид.
Все гормоны имеют пептидную природу и образуются в форме молекул-предшественников с большой молекулярной массой. Дальнейший процессинг осуществляется ферментативным путём с помощью специфических пептидаз по механизму частичного протеолиза.
Инсулин
Это полипептид, состоящий из двух цепей. Цепь А содержит 21, а цепь В — 30 аминокислотных остатков. Молекула инсулина имеет три дисульфидных мостика: между радикалами цистеина А7 и В7, А20 и В19, а также между А6 и А11, сближенными в пространстве. Локализация дисульфидных связей постоянна. В молекуле имеется активный центр, в образовании которого участвуют оба конца цепи А и остатки фенилаланина В24 и В25.
Инсулины некоторых животных и человека имеют большое сходство по первичной структуре: бычий отличается от человеческого тремя аминокислотами, а свиной - лишь одной. Эти замены практически не отражаются на его биологической активности и очень слабо влияют на антигенные свойства. До тех пор, пока человеческий инсулин не научились получать с помощью методов генной инженерии, для терапевтичесих целей использовали его бычий и свиной аналоги.
Главным регулятором секреции инсулина является глюкоза, которая стимулирует экспрессию его гена. Синтезируется он на рибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикуломом (ЭПР), в виде препрогормона — белка с молекулярной массой 11 500 Да. Процесс начинается с построения префрагмента — сигнального пептида из 24 аминокислотных остатков, который направляет новую молекулу в цистерну ЭПР и там отделяется после завершения трансляции. В результате получается проинсулин, имеющий молекулярную массу 9 000 Да и содержащий 86 остатков аминокислот. Схематично его строение можно представить в виде нити, начинающейся с N-конца: В-цепь — С-пептид (связывающий пептид) — А-цепь.
Белок принимает конформацию, необходимую для формирования дисульфидных мостиков и поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках на зрелый инсулин и С-пептид, не обладающий биологической активностью. Оба вещества включаются в секреторные гранулы, созревание которых происходит по мере их продвижения по цитозолю в направлении плазматической мембраны. За это время молекулы инсулина комплексируются с помощью ионов цинка в димеры и гексамеры.
При соответствующей стимуляции зрелые гранулы сливаются с цитолеммой, выбрасывая своё содержимое во внеклеточную жидкость. Этот процесс является энергозависимым. Он происходит с участием метаболитов инозитолтрифосфатов (И3Ф) и цАМФ, которые стимулируют высвобождение ионов кальция из внутриклеточных органелл и активируют киназы микротрубочек и микрофиламентов В-клеток. Это повышает их чувствительность к Са2+ и способность к сокращению. Таким образом, синтез и высвобождение инсулина не являются строго сопряжёнными процессами: первый активируется глюкозой, а второй — ионами кальция и при их дефиците замедляется даже в условиях гипергликемии.
Секреция гормона, вызванная повышением концентрации глюкозы в крови, усиливается аргинином, лизином, кетоновыми телами и жирными кислотами, а угнетается гипогликемией и соматостатином. Инсулин не имеет белка–переносчика в плазме, поэтому период его полужизни составляет от 3 до 10 минут. Его катаболизм происходит в печени, почках и плаценте. Здесь содержатся две ферментных системы, разрушающих его. Одна из них является инсулин-специфической протеинкиназой, она фосфорилирует гормон, вторая — глутатионинсулинтрансдегидрогеназа — восстанавливает дисульфидные связи. Цепи А и В отделяются друг от друга и быстро распадаются. За один проход крови через печень из плазмы исчезает около 50% инсулина.
Механизм действия
Органы-мишени — жировая ткань, скелетная мускулатура, печень.
Вид рецепции — трансмембранный. Рецепторы инсулина, обладающие протеинкиназной активностью, обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их находится на мембранах гепатоцитов и адипоцитов.
Они представляют собой димеры, состоящие из двух гликопротеиновых протомеров (α и β), соединённых между собой в конфигурации α2 β2 дисульфидными мостиками. α–Субъединицы, расположенные снаружи плазмолеммы, осуществляют узнавание инсулина. Цитоплазматическая часть β-субъединицы обладает тирозинкиназной активностью. Присоединение инсулина к центру связывания на α–субъединицах включает процесс аутофосфорилирования остатков тирозина β-субъединиц. Это сопровождается изменением их субстратной специфичности, и они приобретают способность активировать некоторые внутриклеточные ферменты по гидроксигруппам тирозина. Последние запускают каскад реакций активации других протеинкиназ и в их числе — белков, участвующих в процессах транскрипции.
Инсулин, активируя соответствующие фосфатазы, может влиять и на скорость реакций, протекающих в цитозоле. Так, тирозиновая фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует рецептор и возвращает его в неактивное состояние.
Физиологические эффекты инсулина могут проявляться как в течение нескольких секунд или минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование протеинов, активация и ингибирование ферментов), так и длиться часами (синтез ДНК, РНК, рост клеток).
Инсулин повышает проницаемость мембран для аминокислот, ионов К+, Са2+, нуклезидов и органических фосфатов. Проникновение глюкозы через плазмолемму мышечных и жировых клеток осуществляется путём облегчённой диффузии с участием переносчика — ГЛЮТ-4. В отсутствие инсулина глюкотранспортёры находятся в цитозольных везикулах. Гормон ускоряет их мобилизацию к активному участку плазматической мембраны. От скорости транспорта глюкозы в клетку зависит интенсивность её фосфорилирования и дальнейшего метаболизма. При снижении концентрации инсулина глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и поступление энергетического субстрата в клетку замедляется.
В гепатоцитах инсулин не облегчает переноса глюкозы, но активирует глюкокиназу. В результате концентрация свободной глюкозы в клетках остаётся очень низкой, что способствует поступлению её новых количеств путём простой диффузии. Гормон стимулирует утилизацию моносахарида в печени разными путями: около 50% используется в процессах гликолиза и пентозофосфатного пути, 30-40% превращается в жиры, примерно 10% накапливается в форме гликогена.
В печени инсулин, воздействуя на глюкокиназу (в мышцах – гексокиназу) и угнетая глюкозо-6-фосфатазу, удерживает эфиры глюкозы в клетке и включает в гликолиз. Ускорению последнего способствует активация гормоном его ключевых ферментов – фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Кроме того, инсулин, стимулируя фосфодиэстеразу, гидролизующую цАМФ, замедляет фосфорилирование фосфорилазы гликогена, и в то же время ускоряет дефосфорилирование гликогенсинтазы, что возвращает её активность. Гипогликемический эффект гормона обусловлен не только ускорением использования глюкозо-6-фосфата в гликолизе, ПФП, синтезе гликогена, но и ингибированием ГНГ, так как инсулин репрессирует транскриптоны, кодирующие синтез его ферментов.
В печени и жировой ткани инсулин замедляет распад триацилглицеролов и ускоряет их образование. Он обеспечивает клетки субстратами для липогенеза: активирует процессы превращения глюкозы в ацетил-КоА и реакции её окисления по пентозофосфатному пути с выделением НАДФН (субстраты генеза ВЖК), поддерживает нормальный уровень ацетил-КоА-карбоксилазы, необходимый для получения малонил-КоА и далее — жирных кислот, повышает интенсивность восстановления ДГАФ в глицеролфосфат (с помощью глицерофосфатдегидрогеназы), стимулирует глицеролфосфатацилтрансферазу, которая завершает сборку молекул ТАГ.
Кроме того, в адипоцитах инсулин индуцирует транскрипцию генов липопротеинлипазы и синтазы ВЖК, но тормозит мобилизацию жиров. Он инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу, благодаря чему снижается концентрация свободных жирных кислот, циркулирующих в крови. Таким образом, суммарный эффект гормона на жировой обмен заключается в активации липогенеза.
Инсулин облегчает поступление в клетки нейтральных аминокислот и их последующее включение в белки жировой ткани, печени, скелетных мышц и миокарда, но замедляет тканевой протеолиз, угнетая активность протеиназ, оказывая общее анаболическое действие. Считают, что его эффект в миоцитах проявляется на уровне трансляции. Однако в последние годы установлено, что он регулирует и скорость транскрипции мРНК, участвующих в образовании различных ферментов, а также альбуминов, гормона роста и других белков. Влиянием инсулина на индукцию генов, вероятно, объясняется его роль в эмбриогенезе, дифференцировке, росте и делении клеток.
Патология
Гипосекреция. Среди эндокринной патологии одно из первых мест занимает сахарный диабет (СД). Согласно определению ВОЗ, — это группа метаболичесих заболеваний, в основе которых лежит хроническая гипергликемия, обусловленная относительным или абсолютным дефицитом инсулина, вызванным действием генетических и/или экзогенных факторов. Выделяют две его формы.
Причиной развития СД 1 типа является деструкция В-клеток, которая может быть результатом генетических повреждений, аутоиммунных реакций, действия на плод вирусных инфекций (оспы, краснухи, кори, эндемического паротита, некоторых аденовирусов), а также токсических веществ, содержащих нитрозо-, нитро- и аминогруппы. Как правило, вначале заболевание протекает незаметно, но когда из-за усиления СРО гибнет около 90% В-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, сопровождающийся тяжёлыми метаболическими нарушениями. Болезнь поражает чаще всего детей и подростков, но может проявиться в любом возрасте.
СД 2 типа обусловлен относительным дефицитом инсулина, возникающим вследствие замедления преобразования проинсулина в активную форму, генетического дефекта рецепторов или белков, являющихся внутриклеточными посредниками инсулинового сигнала. К провоцирующим факторам относятся ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, частые стрессы, стимулирующие повышение секреции контринсулярных гормонов.
Механизм инсулиновой недостаточности представлен на схеме 1.
Основной признак сахарного диабета — гипергликемия - является следствием пониженного проникновения глюкозы в клетки-мишени, замедленного использования её инсулинзависимыми тканями, активации процессов глюконеогенеза в печени. Когда содержание гексозы в плазме крови превышает почечный порог (8-9 ммоль/л), возникает глюкозурия. Чтобы предотвратить рост осмотического давления из-за присутствия гексозы в моче, увеличивается выделение воды почками (полиурия), что сопровождается обезвоживанием организма, затем — повышенной жаждой и чрезмерным потреблением воды (полидипсией). Выделение глюкозы с мочой приводит к значительной потере калорий, что в сочетании с уменьшением клеточной проницаемости для энергосубстратов стимулирует аппетит (полифагия).