2.7 Корь - эпидемический паротит - краснуха

Эти 3 инфекции имеют как сходную во многом эпидемиологию, так и характери­стики вакцин, допускающие их совмещение, что оправдывает их совместное изложение.

п ^' ' ' ( ^ ^!

¹ 'Рограмма элиминации кори / | fi ' ' ^/ " ^г , > ' (

В 2006 г. в России отмечен рост заболеваемости корью по сравнению с 2005 г., ко-

^ГДа было зарегистрировано всего 454 случая кори (0,3 на 100 000 населения): в 2006 г.

^а ° мес. корью переболело 1005 человек. В 2005 г. было 327 очагов кори, из них 282 не

^ДШШ распространения; в 45 очагах с распространением было 172 случая кори. По-

Ре%нему продолжают болеть преимущественно взрослые - в 2006 г. на долю детей 0-

Лет приходится лишь 19,4% случаев кори, тогда как на возраст 20-25 лет - 41%, в

язи с чем актуально внесение в Календарь вакцинации всех лиц до 35 лет, которые

Учили менее 2 прививок против кори.

В Европе заболеваемость снижается, однако в 2005 г. было много случаев кори _н Украине, в Казахстане, других странах СНГ (кроме Беларуси), а также в Румынии.

В России циркулируют, в основном, вирусы кори типа D: турецкий подтип (тан,^ выявляемый в Казахстане, Узбекистане) и украинский подтип (также выявляемый _h Беларуси и Азербайджане). На Дальнем Востоке встречаются случаи кори, вызванньц китайским типом HI вируса.

После выполнения первого этапа программы ликвидации кори - снижения забо ц_ ваемости ниже 1 на 100 000, Европейский Региональный Комитет ВОЗ поставил цепы₍₎ «к 2010 г. или раньше заболеваемость корью в регионе не должна превышать | случай на 1 миллион населения».

Под элиминацией не следует понимать полное отсутствие случаев в стране; речь идет о достижении такого состояния, когда не может происходить стабильная передача инфекции, и когда не происходит вторичное распространение инфекции от завозною случая. Стратегия 1-го этапа элиминации кори в Европе предусматривала сниженщ доли восприимчивых к кори лиц до низких уровней к 2005 г. и поддержание этого уровня до 2007 г. Доля восприимчивых не должна превышать 15% среди детей 1-4 лег 10% среди 5-10-летних, 5% среди 10-14-летних и 5% в каждой когорте взрослых, ли уровни достаточны для прекращения передачи вируса кори. В России охват 1-й дозой превысил 95% в 2000 г., а 2-й - лишь в 2003 г. По мере снижения заболеваемости, bos растает роль лабораторной верификации подозрительных на корь случаев.

Для современного периода реализации Программы в России характерна низкая и болеваемость корью, при этом на 50% территорий в течение 2-3 лет заболеваемость не превышает 1 случая на 1 млн. населения. Однако анализ сложившейся по кори сит\а ции свидетельствует, что корь, хотя на низком уровне сохранила периодичность подъемов и спадов заболеваемости, причем подъемы, как правило, обусловлены вены шечной заболеваемостью, в том числе в ведомственных учреждениях.

На отдельных территориях наличие достаточного числа восприимчивого к вири\ кори населения подтверждается распространением инфекции из очага, хотя такие очаги составляют лишь 12% общего их числа. Поскольку иммунопрофилактика кори

• единственная мера, реализация Программы требует дополнительных мер по вакии нации старших возрастных групп. На территориях со спорадическим уровнем заболе ваемости необходимо активное выявление больных корью среди больных экзантемны ми заболеваниями, в т.ч. для доказательства ее элиминации на данной территории Для успешного выполнения цели II этапа Программы в России (2005-2007 гг.) - соз дания условий для предупреждения возникновения случаев кори и полного искорене ния коревой инфекции в России - необходим ряд первоочередных мер, в т.ч.:

• осуществление 95-98% охвата детей вакцинацией и ревакцинацией ^в установленные сроки;

• обеспечение дополнительной вакцинации взрослого населения до 35 лет;

• внедрение активного эпиднадзора за корью на территориях со спорадическим уровнем заболеваемости, организация серологического обследования боль' ных со всеми экзантемными заболеваниями (ожидаемое число таких случаев - -на 100 тыс. населения);

• организацию и контроль за проведением противоэпидемических мероприятий ^в

очагах с целью предотвращения вторичных случаев заболевания;

, организация и контроль доставки в ННМЦ биоматериалов для генотипирования "диких" штаммов вируса кори. \

Эндемический паротит P^<*f ^< *Ь^*'"~

Эта считающаяся легкой инфекция поражает слюнные железы и может вызывать менингит, панкреатит, орхит; считается, что 1/4 всех случаев мужского бесплодия обу­словлена эпидемическим паротитом.

В России вследствие интенсификации усилий по вакцинации заболеваемость эпид. паротитом за последние годы снижалась: с 98,9 на 100 000 детей в 1998 г., до 14 в 2001 г, 2,12 в 2005 г. Как и в отношении кори, значительная часть всех случаев паротита приходится на лиц в возрасте старше 15 лет (в 2001 г. - 42%, в 2005 г. - 36%), что ука­зывает на сохранение среди подростков значительного пула восприимчивых лиц, полу­чивших менее 2 прививок. Для преодоления этого сдвига заболеваемости на подрост­ковый возраст (с более тяжелым течением инфекции и большей частотой осложнений) важно проведение вакцинации всех детей и подростков до 15 лет, привитых менее 2 раз и не болевших этой инфекцией, как это было предусмотрено Приказом МЗ РФ №240 от 12.08 97. Это позволит достичь цели ВОЗ - сократить заболеваемость паротитом к 2010 г. или раньше до уровня 1 или меньше на 100 000 населения. Элиминация па­ротита достигнута в Финляндии в 1999 г., где двукратная вакцинация тривакциной про­водилась с 1983 г. Это позволило ежегодно предотвращать до тысячи случаев менинги­та и орхита, при этом прекратился рост заболеваемости детей 5-9 лет диабетом 1 типа, что также можно связать с вакцинацией [30]. /

JI . s

Интенсификация борьбы с краснухой (f"^w V ^/Л145> T&iuft'.'f'j '

Краснуха у детей протекает с невысокой температурой, кореподобной сыпью; у подростков и взрослых может развиваться лимфаденопатия (особенно затылочных, шейных и заушных узлов), транзиторные артралгии. Краснуха - ведущая причина эн­цефалита у детей. Хотя контагиозность у краснухи ниже, чем у кори, больной красну­хой представляет опасность для окружающих в течение 7 дней до и 7-10 дней после появления сыпи, а также при бессимптомной краснухе (25-50% из общего числа боль­ных), что и определяет трудности борьбы с ней. Вспышки краснухи происходят при Доле восприимчивых лиц в населении >15%.

Региональный Комитет ВОЗ для Европы в 1998 г. принял в качестве одной из це­лей: «к 2010 г. или раньше заболеваемость краснухой в регионе не должна превы­шать 1 случая на 1 миллион населения».

В России, начавшей массовую вакцинацию только в 2002-2003 гг., очень высокая

^болеваемость краснухой (450 000 - 575 000 случаев в год) начала снижаться: в 2005 г.

оь1ло 144 745 случаев краснухи (100,12 на 100 000 населения) Из них - 96 044 у детей

, '"7 на 100 000). Исследования, выполненные в последние годы, показали, что лишь

~«5% девочек 12-15 лет имеют антитела к краснухе, что остро ставит вопрос о необ-

Димости ее активной профилактики [31]. Особо велик риск заболевания для меди-

„^ских работников, студентов-медиков, работников детских дошкольных учрежде-

^ии- педагогов. _ ^ . ^ „ .,

Синдром врожденной краснухи - СВК - наиболее опасная ее форма, она возника^ при заболевании в первом триместре беременности: в этом случае около 3/4 детей р₀, ждается с врожденными пороками сердца, катарактой, слепотой, глухотой, микроцеф_а. лией, умственной отсталостью). Дети с СВК могут выделять вирус до 1-2 лет. В СЩд _в 1960-1964 гг. заболело краснухой более 50 000 беременных, что вызвало рождение более 20 000 детей с СВК и 10 000 выкидышей и мертворождений. У половины бер_е. менных краснуха была бессимптомной. В 2000 г. в США зарегистрировано всего 4 случая СВК, 3 из них - у не вакцинированных иммигрантов, в последние годы СВК там не регистрируется.

Табл. 2.16 Коревые, паротитные и краснушные вакцины, зарегистрирован­ные в России

Сейчас в России около 50 000 подростков и молодых взрослых болеют краснухой' что может обусловить около 1 000 случаев СВК. Однако в России точность учета СБ^ низкая, в 2003 г. было зарегистрировано лишь 3 случая СВК. При этом в ряде регионов

_сдышки краснухи сопровождались увеличением числа детей, родившихся с врожден-_Ь1МИ пороками сердца; специальные исследования показали, что на долю СВК прихо­дится 27-35% внутриутробной патологии.

Вакцинация против краснухи включена в Национальные календари более 100 стран, элиминация краснухи с помощью двукратной вакцинации М-М-Р® II достигну­та в 1999 г. в Финляндии, что позволило предотвратить до 50 случаев СВК ежегодно. При этом на треть снизилась заболеваемость детей энцефалитом [30].

В соответствии с Национальным проектом «Здоровье» в России предусматривается проведение вакцинации 15 млн. человек - всех детей 5-17 лет и девушек в возрасте 17-25 лет, что позволит снизить к 2008 г. заболеваемость краснухой в 10 раз и ликвидиро­вать СВК. В Приказе МЗ и СР указано, что вакцинации подлежат лица не привитые и не болевшие краснухой; поскольку Календарь предусматривает 2 прививки против краснухи, очевидно, что должны прививаться и лица, имеющие лишь 1 прививку. К числу болевших краснухой следует относить лишь лиц, имеющих серологическое под­тверждение диагноза, т.к. этим термином называют разные болезни.

Характеристика препаратов

С целью активной, профилактики кори, паротита и краснухи применяются лиофили-зированные живые аттенуированные вакцины, в т.ч. комбинированные. Отечественные коревой и паротитный вакцинные штаммы культивируются на фибробластах эмбрио­нов японских перепелов, зарубежные - куриных эмбрионов, краснушный - на диплоид­ных клетках. Вакцины выпускают с прилагаемым растворителем (1 доза 0,5 мл), их хранят при температуре 2-8° или в морозильной камере, растворитель хранят при тем­пературе 2-25°, замораживание растворителя не допускается.

Иммуноглобулин человека нормальный (см. Табл. Приложения 3) используется для пассивной профилактики кори. Как и специфические иммуноглобулины не содер­жит HBsAg, а также антител к ВИЧ и HCV.

Сроки и методы введения

Все вакцины вводят в объеме 0,5 мл подкожно под лопатку или в наружную область плеча, моновакцины вводят одновременно в разные участки тела; использование ди- и тривакцины сокращает число инъекций. Поскольку вакцинные вирусы инактивируются эфиром, спиртом и детергентами, необходимо не допускать контакта препарата с этими веществами, давая им высохнуть перед инъекцией.

Прививки проводятся всем не болевшим этими инфекциями детям в возрасте 12 ^Мес. и 6 лет перед школой. Вакцинация против кори в 116 странах с высокой заболе­ваемостью проводится в возрасте 9 и даже 6 мес. с целью защиты грудных детей, у ко­торых заболевание протекает особенно тяжело. У многих детей при этом иммунитет может не выработаться ввиду нейтрализации вакцинного вируса материнскими антите­лами, поэтому детей повторно прививают на 2-м году.

Поскольку вторая прививка против этих инфекций не является ревакцинацией, а вводится с целью защиты детей, не давших сероконверсии после первой прививки, в "Ринципе, интервал между 2 прививками может быть любым, превышающим 1 мес., ^х°тя, конечно, в эти сроки велика вероятность того, что фактор, снизивший иммунный °твет, в эти сроки не прекратит своего действия. В разных странах повторную прививку

делают в возрастном диапазоне 3-12 лет. Вторую прививку перед школой следует д_е дать всем детям, даже если 1-я прививка была проведена в возрасте 2-5 лет; практиц_е_ ски, как указано в СП 3.1.2. 1176-02, между 2 прививками интервал должен быть н_е менее 6 мес., чтобы исключить действие фактора, который мог неблагоприятно повлц. ять на иммуногенез после первой прививки.

Согласно Календарю, прививаются против краснухи и девочки-подростки, поскодь, ку они в возрасте 1 года не прививались. При проведении массовой вакцинации в 2007. 2008 гг. есть полный смысл привить повторно всех детей, получивших прививку в воз­расте 6 лет (в основном, в 2002-2005 гг.), а также девочек, привитых в эти годы в воз­расте 13 лет. При проведении подросткам прививок против краснухи тривакциной, дважды привитые против кори школьники получат третью дозу коревой и паротитной вакцин; это не должно смущать, поскольку у привитых она немедленно нейтрализуется антителами.

Совместимость

В случае нарушения графика вакцинации следует проводить одновременную вак­цинацию живыми вакцинами с любой другой вакциной, введение которой показано в данное время, в т. ч. с АКДС, АДС или ВГВ. Привитые живой вакциной дети могут получить повторную прививку другой моно- или комбинированной вакциной и наобо­рот. При необходимости постановки туберкулиновой пробы она должна быть проведе­на до вакцинации против кори (в крайнем случае, одновременно с ней) или через 6 не­дель после нее, поскольку коревой (а возможно и паротитный) вакцинальный процесс может вызвать временное снижение чувствительности к туберкулину, что даст ложно-отрицательный результат.

Эффективность

Защитный титр противокоревых антител определяется у 95-98% вакцинированных уже с начала 2-й недели, что позволяет вводить вакцину контактам (до 72 ч.). Иммуни­тет держится, по данным наиболее длительных наблюдений, более 25 лет, лишь у очень небольшого числа вакцинированных он может угасать. Использование вакцина­ции против паротита у контактных менее надежно (70%), чем в случае кори. Иммуни­тет после успешной вакцинации держится долго, более 10 лет у большинства вакцини­рованных, возможно пожизненно. Специфический иммунитет к краснухе развивается позже - через 15-20 дней, что не позволяет вводить ее по контакту; показатель серокон-версии составляет почти 100% и сохраняется более 20 лет (Рудивакс- 21 год). Повтор­ное введение живых вакцин проводится с целью иммунизации лиц, не давших иммун­ный ответ на первую прививку.

При введении комбинированных вакцин (дивакцины корь-паротит, М-M-F^Il и Приорикс) антитела к коревому вирусу были обнаружены у 95-98%, к вирусу паротита у 96% и к вирусу краснухи у 99% привитых. С помощью М-М-Р® II в США заболевае­мость корью снизилась на 99,94% по сравнению с пиковой и была прервана трансмис­сия кори на 16 недель, а в Финляндии к концу 12-летнего периода достигнута элимина­ция паротита и краснухи [30].

прививочные реакции и осложнения

Все живые вакцины мало реактогенны, отдельные нежелательные явления описы-аются как для моно-, так и комбинированных вакцин, так что иногда сложно решить, с каким компонентом они связаны.

у большинства детей коревая вакцинация клиническими проявлениями не сопро­вождается. У 5-15% детей специфическая реакция с 5-6 по 15 день проявляется повы­шением температуры (редко до 39°), катаром (кашель, незначительный конъюнктивит, пинит), у 2-5% - необильной бледно-розовой кореподобной сыпью между 7 и 12 днями. Реакция обычно держится не более 2-3 дней, ребенок не заразен. Реактогенность отече­ственного препарата не отличается от таковой вакцин ведущих зарубежных фирм, ос­ложнения редки. Постлицензионное наблюдение за комбинированными тривакцинами в ДРУ^{ГИХ ст}Р^ан также не выявили значительного числа побочных реакций.

Реакции на паротитную вакцину также редки, иногда в период с 4 по 12 день после введения вакцины отмечаются повышение температуры и катар в течение 1-2 дней. Редко в сроки до 42 дней возникает увеличение околоушных слюнных желез. Ребенок с поствакцинальной реакцией не заразен.

Реакции на краснушную вакцину детей нетяжелые и встречаются редко - кратко­временный субфебрилитет, гиперемия в месте введения, реже лимфаденит. У 2% под­ростков, у 6% лиц до 25 лет и у 25% женщин старше 25 лет с 5 по 12 день после при­вивки отмечаются увеличение затылочных, шейных и заушных лимфоузлов, кратко­временные сыпи, артралгии и артриты (чаще коленных и лучезапястных суставов), ко­торые проходят в течение 2-4 недель. После вакцинации в послеродовом периоде, а также через 7 дней от начала менструального цикла, осложнения наблюдаются реже.

Данные о краснушной вакцинации беременных (более чем 1 000 женщин, не знав­ших о ее наличии) показали, что инфицирование плода происходит нередко (до 10%), однако нарушений развития плода ни разу выявлено не было.

Аллергические реакции. У детей с аллергией как в первые дни после вакцинации, так и в период разгара вакцинальной реакции могут возникать аллергические сыпи; их частота не превышает 1:30 000, реже наблюдается крапивница, отек Квинке, лимфаде-нопатия, синдром геморрагического васкулита. Их связывают с аллергией на неомицин или другие компоненты вакцины. Вакцины зарубежного производства, изготовляемые на культуре клеток куриных эмбрионов, практически лишены овальбумина, так что они несут минимальный риск развития реакции, причем только у детей, реагирующих на него по немедленному типу - они крайне редки. Поэтому аллергия к куриному белку не является противопоказанием к вакцинации тривакцинами [32]. Проведение кожных проб перед вакцинацией также не требуется. Реакции еще реже при использовании отечественных ЖКВ и ЖПВ, которые готовится на культуре фибробластов эмбрионов японских перепелов, хотя перекрестные реакции возможны.

Судороги. При развитии температуры выше 39,5° (более 4 дней -1:14 000) у пред-Расположенных детей могут развиться фебрильные судороги, обычно продолжительно­стью 1-2 мин (однократные или повторные). Их прогноз благоприятен, остаточные яв­ления крайне редки, у детей с соответствующим анамнезом следует назначить параце­тамол с 5-го дня после прививки. Риск развития судорог у детей, имевших афебрильные ^сУдороги в личном, а тем более, в семейном анамнезе, крайне низок, так что эти данные ^е могут считаться противопоказанием к прививке.

Поражения ЦНС. Нарушение походки или нистагм в течение нескольких дней _На блюдаются после тривакцины с частотой 1:17 000. Стойкие выраженные пораже_Нц, ЦНС после коревой прививки встречаются очень редко (1:1 000 000); по данным аме риканских авторов, частота энцефалитов у вакцинированных даже ниже, чем ср_еди населения в целом. Частота подострого склерозирующего панэнцефалита (ПСПЭ) _v детей, привитых против кори, намного ниже, чем у переболевших ею. При применении паротитных вакцин из штамма Л-3, а также Jeryl Lynn серозный менингит регистриру. ются крайне редко (1:150 000 - 1:1 000 000), тогда как из штамма Urabe - 1:100 000 - j! 200 000. Клиническая эффективность вакцин, содержащих штамм Urabe и Jeryl Ly_nn составляет, по данным сравнительных исследований, 73,1-97,9% и 61,6-93,8% соответ­ственно.

Боли в животе (панкреатит) развиваются крайне редко после паротитной вакцины Орхит редко (1:200 000) возникает до 42 дня после прививки с благоприятным исходом

Тромбоцитопения после использования тривакцины на 17-20 день наблюдается редко (1:22 300, по данным одного исследования), ее связывают обычно с влиянием краснушного компонента. Однако описаны отдельные случаи тромбоцитопении с пол­ным выздоровлением и после применения коревой моновакцины.

О развитии аутизма, болезни Крона, якобы связанных с применением тривакцин, -см. Главу 5.

Противопоказания

Противопоказания к вакцинации против кори, краснухи и паротита следующие: => иммунодефицитные состояния (первичные и как следствие иммуносупрессии), лейкозы, лимфомы, другие злокачественные болезни, сопровождающиеся сниже­нием клеточного иммунитета;

=> тяжелые формы аллергических реакций на аминогликозиды, яичный белок; => для паротитной вакцины - анафилактическая реакция на коревую вакцину и н* оборот (общий субстрат культивирования); " ''

=> беременность (ввиду теоретического риска для плода).

Прививки проводят по окончании острого заболевания или обострения хрониче­ского. Вакцинируемых женщин следует предупредить о необходимости избегать бере­менности в течение 3 мес. (в случае применения Рудивакс - 2 мес.); наступление бере­менности в этот период, однако, не требует ее прерывания (см. выше). Кормление гру­дью не является противопоказанием к прививке.

Вакцинация детей с хронической патологией

Иммунодефициты. Живые вакцины детям с первичными формами противопоказа­ны. Инфицированных ВИЧ детей (с симптомами и бессимптомным течением), но без выраженной иммуносупрессии (по показателю CD4-лимфоцитов) прививают в возрасте старше 12 мес. После лекарственной или радиационной иммуносупрессии живые вак­цины вводятся не ранее, чем через 3 мес., после применения кортикостероидов в высо­ких дозах (более 2 мг/кг/сут или 20 мг/сут в течение 14 дней и более) - не ранее чем через 1 мес. после окончания курса лечения.

Туберкулез. Хотя корь нередко провоцирует обострение туберкулезной инфекции, ^ого влияния вакцинации не отмечено; введение ЖКВ и других вакцин не требует _ед_Варительной постановки туберкулиновой пробы.

Больные, получающие препараты крови, прививаются против кори не ранее, чем _ерез 3 мес. (см. Табл. 4.7). При введении препаратов крови менее, чем через 2 недели после введения ЖКВ, вакцинацию следует повторить.

ростэкспозиционная профилактика

Контактным по кори лицам старше 12 мес., не болевшим корью и не привитым, _вВодятЖА"В в первые 3 дня от момента контакта (см. Табл. 1.2). У детей в возрасте 6-12 мес. также возможна постэкспозиционная вакцинопрофилактика. Альтернативой ей, как и для лиц с противопоказаниями к прививке, является введение 1 или 2 доз (1,5 или 3,0 мл) иммуноглобулина человека нормального в зависимости от времени, прошедшего от момента контакта (наиболее эффективен при введении до 6-го дня).

Постэкспозиционная профилактика паротита менее эффективна, однако регламен­тировано введение ЖПВ лицам, имевшим контакт в очагах эпидемического паротита, ранее не привитым и не болевшим этой инфекций не позднее 7-го дня с момента выяв­ления первого больного в очаге (см. Табл. 1.2, СП 3.1.2 1176-02). При этом, очевидно, часть детей будет привита в течение 72 ч после заражения, наиболее благоприятных для предупреждения заболевания. Введение иммуноглобулина человеческого нор­мального при контакте не гарантирует предупреждения заболевания.

Прививкам против краснухи в очаге краснушной инфекции, согласно письму Мин­здрава России от 29.09.97 №13-01/8-96, подлежат все не иммунные по краснухе, за исключением беременных, т.к. вакцинация в первые три дня от начала контакта снижа­ет риск развития клинически выраженных форм болезни. Однако, с учетом ранней кон-тагиозности больных (см. выше), данная рекомендация практически не выполнима; в Красной книге США указано, что постэкспозиционное введение живой вакцины про­тив краснухи не предотвращает развития заболевания [32].

В случае контакта беременной с больным краснухой ее восприимчивость должна быть определена серологически. В случае наличия IgG антител женщина считается иммунной. При отсутствии антител анализ повторяют через 4-5 нед.: при положитель­ном результате предлагают прерывание беременности, если вторая проба не содержит антител, берут анализ еще через 1 мес. - интерпретация та же.

Использование иммуноглобулина человека в целях постэкспозиционной профи­лактики краснухи при беременности не рекомендуется, его вводят только в тех случа-^ях> когда женщина не желает прервать беременность. Ограниченные наблюдения сви­детельствуют, что введение 16% раствора иммуноглобулина в дозе 0,55 мл/кг может предотвратить инфицирование или изменить течение заболевания. Однако, определен­ная часть беременных, получивших препарат, может остаться незащищенной, а рож-Денные ими дети - иметь СВК.

^•8 Грипп

Грипп - острая инфекция, вызывающая ежегодные эпидемии и, периодически, пан-^Демии, лишь с 2006 г. включен в Национальный Календарь. Протекает с высокой лихо-РЭДкой в течение 3-5 дней, резким токсикозом (головная боль, миалгии), обусловливая

обострения хронических процессов и высокую летальность. Возбудители - пневм₀ тропные РНК-содержащие вирусы 3-х серотипов (А, В, С). В России за последние 5 л^ заболеваемость снижалась с 4,3 млн. больных в 2000 г. (заболеваемость 2 517 на Ш 000) до 919 тыс. в 2005 г. (заболеваемость 635,7, а у детей - 1638 на 100 000 соответст вующего возраста). Распространение гриппа в наше время в значительной мере связано с быстротой авиасообщения (спад пассажиропотока после теракта 9 сентября в СЩд сопровождался снижением темпа распространения гриппа).

Вирус высокопатогенного гриппа птиц (H5N1) размножается в кишечнике птиц _ его нейраминидаза N1 резистентна к кислой среде, а гемагглютинин Н5 распознает эпителиальные рецепторы, содержащие сиаловые кислоты, свойственные птицам. Та-ких рецепторов у человека мало (поэтому люди болеют редко), но трахея свиней со­держит оба вида сиаловых кислот, что и делает их основным «миксером» вирусов гриппа. Массовая передача от человека человеку возможна, если изменится специфич­ность гемагглютинина птичьего вируса.

Эффективность вакцинации

Иммунитет в защитном титре развивается через 14 дней после вакцинации, он ти-поспецифичен; постоянный антигенный дрейф штаммов вируса гриппа, а также непро­должительность поствакцинального иммунитета (6-12 мес.) требуют ежегодного повто­рения прививок, даже если ее штаммовый состав, по сравнению с предыдущим сезо­ном, не изменился. Профилактическая эффективность в отношении лабораторно под­твержденного гриппа - 60-90%, степень защиты у детей и пожилых несколько ниже Вакцинация создает коллективный иммунитет при 70-80% охвате коллектива предпри­ятия, при вакцинации всех членов семьи. В Свердловской области при охвате привив­ками более половины населения эпидемии гриппа в 2006 г. практически не было [В.В. Романенко, личное сообщение]. При заражении штаммами гриппозного вируса, отли­чающимися от вакцинных, заболевание у вакцинированных течет легче.

Вакцинация - наиболее эффективный метод снижения заболеваемости гриппом и смертности от него как среди всего населения, так и в группах риска. Вакцинация сни­жает смертность от гриппа на 41% [33], причем защитный эффект вакцинации, прово­димой в течение 2 лет и более, выше, чем однократной перед эпидемией. Вакцинация снижает также заболеваемость пневмонией, бронхитом, у детей - острым отитом [34].

Вакцинация снижает заболеваемость не только гриппом, но и ОРЗ, вызванными другими респираторными вирусами - как среди взрослых, так и детей, в т.ч. больных астмой [35]. В течение сезона частота ОРВИ на одного привитого ребенка составила 0,69 по сравнению с 0,89 для не привитых [36]. У привитых от гриппа больных астмой детей частота ОРВИ снизилась в год после вакцинации по сравнению с предыдущим годом с 9,5 до 4,5, а число приступов астмы - в 1,5 раза [37]. Этот эффект может быть связан с уменьшением участия гриппозного вируса в смешанных инфекциях (регистри­руемых в 20-30% случаев ОРВИ), что снижает их тяжесть, снижая обращаемость. Цельновирионные и живые гриппозные вакцины содержат РНК, повышающей уровень у-интерферона [38], что может предотвратить ОРВИ. Вакцина также увеличивает про­дукцию ТЫ- цитокинов (sIL-2R, IL-8) при снижении характерных для Th2 (IL-4, TNF-c* и IgE), преобладание которых является наиболее вероятной причиной повышенной респираторно-вирусной заболеваемости у детей с аллергией и астмой. Этот эффект.

димо, усиливается при введении гриппозной вакцины вместе с ИРС-19, Имудоном ^В_ли Рибомунилом [1, 16] - см. также Главу ЗБ.

прививаемые контингенты

Вакцинация обычно охватывает группы повышенного риска, как это было преду-мотрено Календарем иммунопрофилактики по эпидпоказаниям (Табл. 1.2). В странах с_вропы вакцинация рекомендуется пожилым, больным с сердечной, легочной (включая бронхиальную астму) и почечной патологией, диабетом а также лиц с иммуносупресси-_ей (по поводу заболевания или после трансплантации). В США охват вакцинацией де­тей приближается к 50%.

С 2006 г. приказом МЗ и СР РФ (от 17.01.06 №27 - см. Приложения и от 11.01.07 дь 14) предусмотрена вакцинация против гриппа за счет Федерального бюджета сле­дующих категорий:

о детей, посещающих дошкольные учреждения, о учащихся 1-9 классов,

о медицинских работников и работников образовательных учреждений, о взрослых старше 60 лет.

Данное решение позволит снизить как общую заболеваемость, так и «избыточную смертность». По опыту Японии, вакцинация школьников сопровождается резким сниже­нием заболеваемости гриппом всего населения, предупреждая один смертельный исход на каждые 420 прививок.

Рекомендовать прививку на индивидуальной основе следует всем детям и взрос­лым. Хотя восприимчивость к гриппу повышается со второго полугодия жизни, число детей этого возраста, чьи родители соглашаются на вакцинацию, невелико, что во мно­гом связано с плотностью графика календарных прививок [35]. Вопреки мнению о ма­лой целесообразности прививок во втором полугодии жизни из-за низкой заболеваемо­сти гриппом в этом возрасте, последние данные указывают на то, что из всех госпита­лизируемых детей с гриппом, дети до 1 года составляют 2/3 [40].

Вакцины

Все гриппозные вакцины готовятся из актуальных штаммов вирусов A/HiN,/, A/H₃N₂/ и В, рекомендуемых ежегодно ВОЗ. Прививки проводят осенью, предпочти­тельно до начала повышения заболеваемости.

Вместо ранее выпускавшегося противогриппозного гамма-глобулина применяют иммуноглобулин человека нормальный в удвоенной дозировке.

Живые вакцины изготавливаются из аттенуированных вирусов гриппа (адаптиро­ванных к холоду мутантов), они способны вырабатывать местный иммунитет (продук­ция IgA-антител) при интраназальном введении. Недавние исследования показали, что ^ВиРУсы гриппа из живой вакцины, хотя и выделяются большинством вакцинированных Детей, достаточно стабильны - не меняют своего генотипа и обладают минимальной ^Инфективностью (всего 0,5% в яслях) [41]. В США, где живая вакцина используется с 5 лет, в т.ч. у детей с легочной патологией, показана ее более высокая эффективность по сравнению с инактивированной вакциной в отношении гриппа A/H1N1 и В [42].

• Вакцина гриппозная аллантоисная интраназальная живая сухая для де­тей от 3 лет и взрослых (Микроген, Россия) - лиофилизат для приготовле-

ния раствора. Содержимое ампулы растворяют в 0,5 мл (1 доза) кипяченой bq, дои (остуженной). Соответствующую возрасту вакцину вводят однократно п₀ 0,25 мл в каждый носовой ход на глубину 0,5 см. прилагаемым распылителем-дозатором типа РД одноразового применения.

Вакцина слабо реактогенна. Хранение препаратов при температуре от +2 д₀ +8°Срок годности - 1 год.

Табл. 2.17. Субъединичные и сплит-вакцины, зарегистрированные в России

Инактивированная цельновирионная вакцина используется у детей старше 1 лет и взрослых. Представляет собой очищенные вирусы гриппа, культивированные на куриных эмбрионах, инактивированные УФ-облучением.

• Грипповак (НИИВС, Россия) содержит в 1 мл по 20 мкг гемагглютинина под­типов А и 26 мкг В. Консервант - мертиолят. Форма выпуска: ампулы по 1 мл (2 дозы), флаконы по 40 или 100 доз. Хранят при 2-8°. Вводится детям с 7 лет

и подросткам интраназально (распылителем РДЖ-М4) по 0,25 мл в каждый носовой ход двукратно с интервалом 3-4 нед., взрослым - с 18 лет - интрана­зально по той же схеме или парентерально (п/к) однократно в дозе 0,5 мл.

Субъединичные и сплит-вакцины используют у детей старше 6 мес, подростков и взрослых. Детям (до возраста, указанного в Табл. 2.17), прививаемым впервые и не болевшим гриппом, а также больным с иммунодефицитом рекомендуется вводить 2 дозы с интервалом 4 нед., в последующие годы - однократно. При введении 1 дозы весной и одной осенью вакцины менее иммуногенны [43].Препарат вводят в/м или глу­боко п/к в верхнюю треть наружной поверхности плеча. Хранят вакцины при 2-8°. Срок годности 12-18 мес.

Готовятся к регистрации сплит-вакцина Флюваксин, фирмы Чангчук Лайф Сайенс Лтд., Китай

Вакцина против птичьего гриппа. Существующие вакцины не активны в отноше­нии вирусов птичьего гриппа и возможных его будущих мутантов. В настоящее время в мире, в т.ч. в России, разрабатывается около 10 вакцин из «птичьих» штаммов, об их эпидемиологической эффективности судить пока трудно. Испытания (1-я фаза) одной из вакцин показали ее низкую реактогенность и высокий уровень сероконверсии (67%) при использовании 2 доз по 30 мкг с адъювантом [44].

Прививочные реакции и осложнения

Живые вакцины слабо реактогенны, температура выше 37,5° в первые 3 суток до­пускается не более чем у 2% привитых. При подкожном введении цельноклеточных вакцин допускается развитие кратковременной температуры выше 37,5° или инфильт­ратов до 50 мм не более чем у 3% привитых. При их интраназальном введении субфеб­рилитет в течение 1-3 суток допускается не более чем у 2% привитых.

Субъединичные и сплит-вакцины дают слабые кратковременные (48-72 ч.) реакции не более чем у 3% привитых. Наименее реактогенными по данным международных независимых исследований являются субъединичные вакцины. Описаны редкие случаи васкулита. Наблюдения в Англии за 34 000 привитых разными вакцинами (из них 75% с хронической патологией) показали низкую частоту как всех, так и аллергических ре­акций (суммарно в пределах 1-3% для разных вакцин) [45].

В процессе проведения массовой вакцинации организованных детей осенью 2006 г. были зарегистрированы немедленные реакции после введения вакцины Гриппол - в ^виде появления элементов крапивницы, ограниченного отека Квинке и, по-видимому, анафилактоидных реакций, потребовавших госпитализации отдельных детей (по газет­ным сообщениям из Ставрополя). Данные по Татарстану (12 реакций на 160 000 приви-^Tbjx) позволяют оценить частоту реакций (1:13 000). Эти реакции легко снимались вве­дением противогистаминного препарата или стероида. Анализ качества серий Гриппола ^Не выявил отклонений, так что в качестве причин реакций можно предположить не ^выявленную перед прививкой аллергию к белку куриного яйца и/или к аминогликози-Дам. Относительно большое число реакций по сравнению с предыдущим опытом про­филактики гриппа, в т.ч. вакциной Гриппол, может объясняться массовостью прививок.

Противопоказания

Для всех вакцин - аллергия к белкам куриного яйца, к аминогликозидам (для вак. цин, их содержащих), аллергические реакции на введение любой гриппозной вакцины Сплит- и субъединичные вакцины возможно использовать у лиц с хронической патоло­гией, в т.ч. с иммунными дефектами, беременных и кормящих женщин.

Противопоказания для живых вакцин - иммунодефицитные состояния, иммуносу. прессия, злокачественные заболевания, новообразования, ринит, беременность, непере­носимость куриного белка.

Постэкспозиционная профилактика

Вакцинацию заканчивают до начала гриппозного эпидсезона. Во время эпидемии используются интерферон-ос - капли в нос Альфарон, Грипферон (10 000 ед/мл) и в аэрозолях: детям 0-1 года по 1 капле (1 000 ME); 1-14 лет - по 2, старше 14 лет и взрос­лым - по 3 капли 2 раза в день 5-7 дней (при контакте с больным гриппом) или возрас­тную дозу утром каждые 1-2 дня (в гриппозный сезон). По той же схеме используют свечи Виферон-1. Интерферона-гамма (Ингарон - 100 000 ME во флаконе, разводят в 5 мл воды) детям старше 7 лет и взрослым по 2 капли в нос: при контакте с больным гриппом - однократно, в гриппозный сезон - 2-3 капли за 30 мин до еды после туалета носа 1 раз через день 10 дней (повторный курс при необходимости - через 2 недели).

Для профилактика гриппа используют римантадин (таблетки 50 мг, 2% сироп для детей - Альгирем с натрия альгинатом). Дозы римантадина: 100 мг/сут (дети 7-10 лет) 150 мг/сут (дети старше 10 лет и взрослые); Альгирем: дети 1-3 лет 10 мл (20 мг), дети 3-7 лет - 15 мл: (30 мг) - 1 раз в день в течение 10-15 дней. Арбидол дети 2-6 лет на­значают в дозе 0,05 г., 6-12 лет -0,1, старше 12 лет - 0,2 г.

Ингибитор нейраминидазы озельтамивир (Тамифлю) разрешен для лечения гриппа А и В в России с 12 лет, в США с 1 г.. При применении в течение 36 часов после ког-такта с больным предупреждает грипп в 80%, активен при птичьем гриппе (но не юи ОРВИ). Профилактическая доза для детей 1-2 мг/кг/сут, для взрослых - 75-150 мг/сут -7 дней после контакта или до 6 недель во время эпидемии.

Вакцинация лиц с хроническими болезнями

Показана эффективность и безопасность введения сплит- и субъединичных вакцин больным с серьезной патологией (лейкоз, реципиенты трансплантата печени, диабет, рассеянный склероз и др.). Вакцинация больных астмой детей безопасна и эффективна [37], в т.ч. на фоне обострения [46]. Иммуногенность прививки была достаточной У больных ревматоидным артритом, получавших лечение метотрексатом - одним или ^в комбинации с блокаторами TNF [39]. Наш опыт вакцинации более 5 000 детей, из ни^х 30% с различной патологией, показал ее безопасность и эффективность [35].

3. ИНФЕКЦИИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК РОССИИ

д. Инфекции календаря профилактических прививок по эпидпо-

казаниям

$.1 Бешенство

Бешенство остается в числе важнейших проблем здравоохранения. В мире от него ежегодно умирает около 50 000 человек, постэкспозиционную профилактику получа­ют около 10 млн. человек В России в 2004 г. было 17 случаев бешенства (в т.ч. 6 де­тей), в 2005 г. - 14 (4 детей), антирабические меры проводятся 200-300 тыс. лиц в год.

Источником и резервуаром вируса бешенства являются дикие плотоядные, осо­бенно лисы и волки, а также собаки, кошки, а в странах Америки - летучие мыши. Человек заражается при укусе, при ослюнении поврежденной кожи или слизистых, редко через загрязненные слюной предметы, при разделке туш и т.п. Вирус в слюне больного животного появляется не ранее, чем за 10 дней до развития у него симптомов бешенства, что определяет срок наблюдения при укусе домашним животным. Инкубаци­онный период - от нескольких дней до 1 года (чаще 30-90 дней) зависит от инфици­рующей дозы и места укуса: наиболее опасны укусы лица, пальцев и кистей рук, по­ловых органов.

Цель вакцинации

Экстренная (постэкспозиционная) - профилактика проводится лицам, контактиро­вавшим с животным, предэкспозиционная - лицам ряда профессий (Табл. 1.2) - инак-тивированными вакцинами и специфическими иммуноглобулинами - Табл. 3.1.

Табл. 3.1. Препараты, применяемые для профилактики бешенства

вируса макак-резусов оказался неудачным - в США вакцина Роташилд, включенная Календарь, обусловила случаи инвагинации, что заставило прекратить ее применение.

Ротарикс (ГлаксоСмитКляйн) - оральная живая моновалентная (серотип GlPal[8]) вакцина создана на основе атенуированного ротавируса человека штамма RIX4414 Наряду с безопасностью, она показала высокую эффективность в отношении практиче. ски всех циркулирующих серотипов ротавируса. Вакцина Ротарикс выпускаемая _в виде сухого белого порошка и растворителя (мутная жидкость с белым осадком), 1 д_03а (1 мл) содержит не менее чем 10⁶'° CCIDso ротавируса она лицензироваана в 105 странах мира, в 7 она включена в Национальные календари, прошла испытания и в России.

РотаТек® (Мерк Шарп и Доум) - живая оральная 5-валентная реассортантная вак­цина содержит 5 реассортантных вирусов, полученных на основе человеческих и бычь­его (непатогенным для человека) родительских штаммов. Четыре реассортантных ви­руса несут на наружной оболочке поверхностные белки VP7 серотипов Gl, G2, G3, G4, человеческих штаммов и белок VP4 серотипа Р7[5] бычьего штамма. Пятый реассор-тантный вирус является носителем поверхностного белка Р1А[8] от человеческого и белка G6 от бычьего родительских штаммов. Вакцина РотаТек зарегистрирована в 2006 г в США и Европе, проходит регистрацию в России.

Сроки, дозы и метод введения

С учетом учащения инвагинации кишечника после 6 месяцев и негативного опыта с вакциной Роташильд, новые вакцины вводят с возраста 6 нед. с интервалом 4-6 недель. Вторую дозу Ротарикс желательно ввести до возраста 16 нед., но не позже 24 нед. 3-ю дозу Ротатек вводят через 6-12 нед., завершая вакцинацию к 32 нед. (в более позд­ние сроки вакцинация не исследовалась и не рекомендуется).

Эффективность

Ротарикс вызывает сероконверсию у 80% привитых и выше, выделение вакцинно­го вируса со стулом максимально на 2-й нед. и быстро заканчивается (к 30-му дню вы деляли вирус лишь 10-20%). Защитный эффект проявляется уже после 1-й дозы (в ос­новном, типоспецифический), после 2-й дозы - гетеротипический.

Эффективность Ротарикс (более 80 000 детей в Европе, Ю. Африке, Ю. Америке) на протяжении 2 сезонов в отношении более тяжелых форм ротавирусной инфекции составила 83%, всех форм - 60-70%; (88-92% в отношении заболеваний, вызванных серотипами Gl, G3 и G9). Частота тяжелых гастроэнтеритов любой этиологии снизи­лась на 40%, что может указывать на тормозящее влияние вакцинного вируса на репли­кацию других кишечных вирусов. В Европе Ротарикс показала 96-100% эффективно­сти в отношении требующих госпитализации случаев в течение 1-го года, в течение 2-го года - 83%. Эффективность в отношении серотипа G2P[4] составила 72%.

РотаТек (68 000 детей в США, странах Европы и Ю. Америки) вызывала более чем 3-кратный рост титра антител у более чем у 95% привитых, снизила риск ротавирусно-го гастроэнтерита в 1-й год на 74%, а тяжелого гастроэнтерита в 1-й год на 98%, во 2-й - на 88%. Риск госпитализации снизился на 96%, обращение в отделения неотложной помощи - на 94%, к врачу - на 86%, число дней нетрудоспособности - на 87%. Эффе^кТ РотаТек касался серотипов G1 (95%), G3 (93%), G4 (89%) и G9 (100%). РотаТек эф-

фективна у недоношенных, находящихся в стабильном состоянии. Вакцинация воз­можна и детей, в семьях которых есть больные иммунодефицитом, в том числе СПИД.

Ротарикс сочетаются при одновременном введении со всеми инактивированными вакцинами, в т.ч. конъюгированными. Для избежания интерференции вводить Рота­рикс и ОПВ следует с интервалом в 2 нед., вопрос о РотаТек и ОПВ изучается.

реактогенность и противопоказания

Реактогенность обеих вакцин низкая, частота температурной реакции, рвоты, раз­дражимости, поноса, потери аппетита среди привитых (как моно, так и вместе с други­ми календарными вакцинами) не отличается существенно от таковой для группы пла­цебо. Частота серьезных нежелательных явлений у детей, получавших РотаТек была меньше, чем в группе плацебо. Частота инвагинаций у вакцинированных также была меньше: ОР для Ротарикс составил 0,5 после 1-й дозы и 0,99 после 2-й, на 10 000 вак­цинированных она снижается на 0,32 случая. Из 68 тыс. вакцинированных РотаТек было 12 случаев инвагинации, в группе плацебо - 18 случаев. Протективное действие может быть связано с подавлением вакциной репликации вирусов, ассоциируемых с инвагинацией, в частности, аденовирусов.

РотаТек и Ротарикс противопоказаны детям с повышенной чувствительность к компонентам вакцины или давшим реакцимю на предыдущую дозу, детям с пороками развития желудочно-кишечного тракта, перенесшим инвагинацию, с иммунодефицита-ми. Вакцинацию откладывают у детей с тяжелым заболеванием, кишечными расстрой­ствами, рвотой; легкое заболевание не является противопоказанием.

Основываясь на доказательных данных, группа экспертов рекомендует:

1. Проведение массовой вакцинации здоровых детей во всех странах Европы с использованием имеющихся вакцин Ротарикс и Ротатек

2. Обе вакцины могут быть включены в Национальные календари прививок для введения одновременно или в разное время с другими вакцинами

3. Следует ввести постоянный постлицензионный мониторинг за серьезными не­желательными явлениями.

4. Вакцинация недоношенных, детей с гипотрофией, инфицированных ВИЧ мо­жет проводиться по той же схеме, что и здоровых по решению лечащего врача.

3.19 Инфекция вирусом папилломы человека (ВПЧ).

В настоящее время известно более 120 типов вируса папилломы человека, некото­рые из них вызывают бородавки на коже, но более 30 типов инфицируют генитальный тракт. Инфицирование женщин ВПЧ является важнейшим фактором канцерогенеза Шейки матки, ВПЧ был выявлен в 99,7% биоптатов как при плоскоэпителиальных кар-Циномах, так и при аденокарциномах. ВПЧ вызывает также ряд гистологических пред­шественников рака - внутриэпителиальной неоплазии шейки матки 2/3 степени (CIN 2/3) и аденокарциному in situ, а также может вызывать интраэпителиальную неоплазию ^вУльвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3) и 35-50 % всех случаев их рака.

Все ВПЧ делятся на две группы: высокого и низкого онкогенного риска (последние ^выявляются при и генитальных кондиломах. К группе низкого онкогенного риска отно-^Сятся, прежде всего, 6 и 11 типы ВПЧ, вызывающие интраэпителиальные неплазии Шейки матки низкой градации (CIN 1) и ответственные за 90% случаев генитального

кондиломатоза (в мире ежегодно регистрируется около 30 миллионов новых случа_ев этого заболевания). Эти же типы ВПЧ вызывают рецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП) у детей и взрослых. К группе высокого онкогенного риска отн₀ сятся 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 типы вируса, в Ев_р0п~ наиболее распространенным типом вируса, который был выявлен более чем в половице случаев рака шейки матки, является тип 16, который вместе с типами 18, 31, 33 и 45 обусловливают 85% всех случаев этого заболевания.

Рак шейки матки занимает второе место среди злокачественных опухолей репро. дуктивных органов у женщин и уступает только раку молочной железы. В мире еже­годно диагностируется около 470 тысяч новых случаев рака шейки матки, что состав­ляет 14.2% от всех злокачественных новообразований у женщин.

Рак шейки матки является значимой проблемой для здравоохранения России, в 2004 году он был зарегистрирован у 12 700 женщин - около 5% от всех злокачественных опухолей и 31% от злокачественных новообразований женских половых органов (12 на 100 000 женщин) - 5-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний.

Доказательство того, что церви-кальный рак - следствие инфекции ВПЧ, поставило его в ряд вакцино-предотвратимых заболеваний. Для создания вакцин использовались наи­более иммуногенные вирусные белки (fusion proteins L1 и L2), полученные генно-инженерным способом, они превращаются на основе самосборки в вирусоподобные частицы (VLP), не содержащие ДНК, т.е. не способные к

индуцированию инфекции. По оценке экспертов журнала "Time", список важнейших достижений 2006 г. воз­главила квадривалентная вакцина против ВПЧ 6,11, 16 и 18 типов - Гардасил.

Папиломавирусные вакцины

Гардасилф- квадривалентная вакцина, испытанная и зарегистрированная в Россия (ноябрь 2006 года), а также в Евросоюзе, США, Канаде, Лат. Америке, Африке, вклю­чает серотипы 6, И, 16 и 18 ВПЧ, доминирующие среди онкогенных и неонкогеннь» типов ВПЧ во всем мире. Она сможет предотвратить около 80% всех случаев рака шеи-ки матки и не менее 90% - генитального кондиломатоза.

Церварикс - бивалентная вакцина, испытанная и проходящая регистрацию в Рос-сии, включает серотипы 16 и 18 ВПЧ, доминирующие во всех регионах Земли; она' состоянии предупредить 70,7% всех случаев рака шейки матки.

В Табл. 3.9 представлены характеристики этих вакцин.

Вакцины выпускают во флаконах и одноразовых шприцах по 0,5 мл (1 доза), храп"¹ при температуре 2-8° в защищенном от света месте; не замораживать.

Полученные и накапливаемые в настоящее время данные позволяют рассматривать вакцинацию как вполне реальный путь борьбы с раком и дисплазиями шейки матки, вульвы и влагалища, а также с генитальным кондиломатозом. До включения в Нацио­нальный календарь профилактических прививок вакцинация должна проводиться на добровольной основе через Центры иммунопрофилактики и Центры подростковой ме­дицины, а также на региональной основе, прежде всего в регионах, неблагополучных по раку шейки матки, вульвы, влагалища, генитальному кондиломатозу. Поскольку максимальный эффект любой вакцинации достигается до контакта с инфекцией, и се­рологический ответ у девочек 10-14 лет в 2 раза выше, чем у женщин 15-25 лет, целесо­образность прививок в этом возрасте - до начала половой жизни - бесспорна.

Иммунитет

Вакцина ГАРДАСИЛ® приводит к образованию специфических антител к 4 типам ВПЧ в защитном титре более чем у 99% вакцинированных на период не менее 3 лет. Вакцина обладает практически 100% эффективностью в предотвращении индуциро­ванных 6, 11, 16 и 16 типами ВПЧ раковых заболеваний и предраковых эпителиальных Дисплазий женских половых органов и остроконечных кондилом. В комбинированном анализе 20 845 женщин от 16 до 26 лет в 4 исследованиях II и III Фазы было показано, что эффективность в отношении непосредственных предшственников рака шейки мат­ки, вульвы, влагалища (CIN 2/3, AIS,VIN 2/3, VaIN 2/3), вызванных 16 и 18 типами ВПЧ, составила 100%; в отношении генитальных кондилом, вызванных 6 и 11 типами ВПЧ - 99%. ГАРДАСИЛ® нейтрализует еще два онкогенных типа ВПЧ - 31 и 45 -которые не содержатся в вакцине. Только что опубликованы данные [49] о 100% эф­фективности квадривалентной вакцины ГАРДАСИЛ на протяжении 5 лет (самого дли­тельного срока наблюдения за ВПЧ-вакцинами на сегодня). В группе вакцинированных ^Не было зарегистрировано ни одного случая предраковых изменений шейки матки или ^генитального кондиломатоза. Вакцина ГАРДАСИЛ уже введена в Национальный ка­лендарь вакцинации в США (девочки 11-12 лет) и Австралии (девочки 12-13 лет).

Вакцина Церварикс приводит к образованию специфических антител к 16 и 18 ти-^ам ВПЧ в защитном титре у всех серонегативных вакцинированных, максимальный ^ИтР выявлялся на 7-м месяце, антитела в защитном титре сохраняются минимум 4 года °сле вакцинации. У серопозитивных лиц вакцинация вызывает повышение титра ан-^ел к соответствующим вирусам. Использование в вакцине адъюванта ASO4 мини-

мум вдвое повышала титр антител на протяжении всего 4-летнего исследования. Ц_а блюдение в течение 4 лет за более чем 1 тыс. вакцинированными в возрасте 15-25 лет показало 95%-ную эффективность в отношении инфицирования ВПЧ 16 и 18 и разви. тия цитологических нарушений, 96%-ную - в отношении персистирующей (более § мес.) цервикальной инфекции, и 100%-ную - в отношении развития поражений CINl₊ и CIN2+. Вакцина обеспечивает у 40,6% вакцинированных перекрестную защиту в от­ношении любых цитологических изменений, вызванных другими серотипами онкоген-ных ВПЧ и 73,3%-ную - в отношении CIN2 вне зависимости от типа вируса [50].

Побочное действия.

Наиболее часто регистрируется боль в месте инъекции и головная боль, кратковре­менное повышение температуры, тошнота, рвота, миалгии, артралгии. В отдельных случаях могут развиваться головокружение, сыпи, зуд, воспаление органов малого таза, частота которых не превышает 0,1 %.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам вакцины, реакции гиперчувствительности на предыдущую дозу вакцины.

330 Острые респираторные заболевания и «бактериальные вакцины» для борьбы с ними

Острые респираторные заболевания являются наиболее частой патологией детского возраста: ежегодно дети переносят от 2-3 до 10-12 ОРЗ, которые вызываются более, чем 150 возбудителями и их вариантами. С началом посещения детских дошкольных учреждений респираторная заболеваемость резко возрастает, так что на 1-м году посе­щения половина детей переносит 6 и более ОРЗ, формируя группу «часто болеющих детей». И хотя на 2-3-м годах посещения заболеваемость снижается, 10-15 % детей остаются в группе ЧБД. Частые ОРЗ приводят к большим экономическим потерям.

Отсутствие четких различий в клинике вирусных и бактериальных ОРЗ, невозмож­ность экспресс-диагностики их этиологии, боязнь пропустить бактериальное осложне­ние приводит к избыточному назначению антибиотиков. Однако исследования профи­лактической эффективности антибиотиков при ОРВИ показали, что назначение анти­биотиков с первых дней ОРВИ лишь увеличивает частоту бактериальных осложнений.

В арсенале иммунопрофилактики имеются вакцины против ряда бактериальных (гемофиьная палочка типа Ь, пневмококки, коклюшная, дифтерийная палочки) и вирус­ных (грипп) возбудителей ОРЗ; ведутся работы над вакцинами против PC-вируса, пара-гриппозных вирусов, адено- и коронавируса. Тем не менее, трудно себе представить создание специфических вакцин для предупреждения всех респираторных инфекций.

В этих условиях объяснимо применение большого числа средств для снижения ре^с' пираторной заболеваемости, часто усиленно рекламируемых, несмотря на отсутствие убедительных доказательств их эффективности. В аннотациях этих средств обычно подчеркивается их иммуномодулирующее действие, обычно без четкой расшифровки' Это и препараты тимуса (Т-активин, Тималин и др.), и растительные средства (дибазол-элеутерококк), и витамины, и микроэлементы, и гомеопатические средства (Афлуби* Анаферон), и стимуляторы (пентоксил, диуцифон, полиоксидоний), и многое другое.

Характеристика бактериальных лизатов

Не вдаваясь в разбор достоинств и недостатков приведенных выше средств для _С11ижения респираторной заболеваемости (последних больше), мы остановимся на пре­паратах из группы бактериальные вакцины - это бактериальные лизаты, иногда с вклю­чением более рафинированных составляющих микробной клетки. Эти препараты при-щли на смену таким средствам микробного происхождения как пирогенал и продигио-зан, которые использовались как неспецифические иммуностимуляторы. Продигиозан в виде капель в нос был вполне приемлем в качестве средства предупреждения ОРЗ в детских садах, что было показано в контролируемом исследовании в Литве и Эстонии в gO-x годах. Изучение эффективности бактериальных лизатов, проводившееся в Европе в 80-90-е годы и несколько позже в России, явились основой их широкого применения как безопасных средств неспецифической профилактики ОРВИ у детей.

Табл. 3.10 Бактериальные лизаты

Хотя эти препараты близки к вакцинам, механизм их влияния отличается от таково-^г° остальных вакцин. Действительно, вводя эти бактериальные препараты, мы имеем в ^виду профилактику вирусных инфекций. Да и при оценке их эффективности измеряет-^Ся не снижение частоты инфекций, вызываемых входящими в них возбудителями, а ^сУммарную респираторную заболеваемость. Конечно, в ответ на их введение выраба­тываются и антитела, например к пневмококкам или клебсиеллам, но их роль в преду­беждении соответствующей инфекции обычно не рассматривается.

Можно считать доказанным, что в основе действия этих препаратов лежит стиму-^Ция иммунного ответа Th-1 типа, более зрелого, чем ответа Th-2 типа, с которым *ти рождаются. Становление ответа Th-1 типа происходит, в основном, под влиянием

микробной стимуляции, недостаток которой может быть связан как с редкостью бакт_е риальных инфекций при высоком уровне гигиены у современных детей, так и с Шир₀. ким применением антибиотиков. Ответ Th-1 типа особенно снижен у детей с аллергией

Для ответа Th-1 типа характерно повышение концентрации у-интерферона и ИЛ-2 что способствует выработке более стойкого ответа на инфекцию с формированием им­мунологической памяти. Бактериальные лизаты стимулируют продукцию этих цитоки-нов, они также увеличивает продукцию IgA, slgA, лизоцима в слизистых дыхательных путей, стимулируют активность натуральных киллеров, нормализуя число CD4+ клеток при их снижении, а также подавляют продукцию IgE и антител этого класса. Именно эта сторона влияния способствует снижению респираторной заболеваемости.

Бактериальный лизат преимущественно местного действия ИРС19 стимулирует продук­цию эндогенного лизоцима и SlgA, повышает фагоцитарную активность макрофагов (качественное и количественное усиление фагоцитоза), опосредованно нормализуя число CD4+ клеток при их снижении, что обеспечивает также лечебное действие препа­рата при ОРЗ. Доказано и десенсибилизирующее действие ИРС 19 благодаря полипеп­тидам, препятствующим образованию сенсибилизирующих антител. При применении ИРС 19 также уменьшается отек слизистых носоглотки, происходит разжижение экс­судата и облегчается его отток.

Имудон повышает концентрацию лизоцима, эндогенного интерферона, SlgA и анти­тел этого класса в слюне, в т. ч. в отношении Candida Albicans - основного возбудителя молочницы и фарингомикозов. Имудона быстро и эффективно купирует боли в горле, нормализует состав микрофлоры ротоглотки, снижая обсемененность патогенами, на­пример, бета-гемолитическим стрептококком снижается в 3 раза.

Препараты преимущественно общего действия, помимо стимуляции образования специфических антител к микроорганизмам, входящим в состав препарата, активиру­ют фагоцитоз, стимулируют функцию Т- и В- лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, интерлейкина-1, интерферона, характерные для ответа Th-1 типа. Именно это действие лизатов в настоящее время рассматривается как основное, способствующее становлению зрелого иммунного ответа. Для ВП-4 и Брон-хомунала показана также коррекция содержания Т-лифоцитов (CD3, CD4, CD16, CD20), снижение уровня иммуноглобулина Е. Рибомунил также стимулирует функцию Т- и В- лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, ИЛ-1, альфа-интерферона, т.е. цитокинов, характерных для ответа Th-1 типа. Препарат обла­дает как общим действием, так и местным, повышая уровень секреторного IgA.

Способы введения и дозы

ВП-4 вводится детям старше 2,5 лет назально-пероральным методом. Вакцину разво­дят 4 мл изотонического раствора NaCl. Разведенный препарат может храниться 5 суток при температуре 2-6°. Первые 3 суток вакцина вводится только назально в дозе: 1 сутки

- 1 капля, 2 сутки - 2 капли, 3 сутки - 4 капли. Через 1 -3 дня начинается оральный прием: с интервалом 3-5 дней сначала дают однократно 1 мл/сутки и 2 мл/сутки, затем

- 4 мл/сутки 6 приемов. При недостаточном эффекте курс оральных приемов можно продлить до 10 в дозе 4 мл. Прием пищи за 1 час до вакцины и через 2 часа после вв£' дения вакцины.

Бронхо-мунал назначают внутрь, утром, натощак по одной капсуле в течение Ю' 30 дней. В профилактических целях — по 1 капсуле в день в течение 10 дней подряд ^в месяц; курс — 3 мес. (желательно начинать терапию каждый месяц в один и тот #^е день). 1капсула Бронхо-мунала П содержит 3,5 мг для детей 6 мес-12 лет, для боле^е

_арщих детей и взрослых 1 капсула содержит 7 мг лизата бактерий. Бронховаксом ^с_ь,_пускается также в капсулах по 3,5 и 7 мг и применяется аналогично.

Цмудон производится в виде таблеток для рассасывания с приятным вкусом, его назна­чают при хроническом тонзиллите (в т.ч. до и после операции), остром и хроническом Ларингите, Таблетку для рассасывания в полости рта (0,05 г сухого вещества) следует дер-ясать во рту до полного рассасывания (не разжевывая). При острых состояниях - 6 табле­ток в день (средняя длительность курса - 10 дней); при хронических - 6 таблеток в день в течение более 20 дней; при тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях полости рта с поражением костной ткани Имудон сочетают с антибиотикотерапией; для профилак­тики и лечения до и после операций на ЛОР органах - 8 таблеток в день в течение 1 недели до и после операции. Рекомендуется проводить 2 — 3 курса лечения в год. Включен в Программу по ОРЗ.

ИРС 19 выпускается в форме интраназального спрея во флаконах по 20 мл (60 доз). Его назначают детям с 3 мес. с лечебной целью по 1 дозе в каждую половину носа 2 раз в день до исчезновения симптомов инфекции, с профилактической целью - по 1 дозе от 2 до 5 раз в день (в зависимости от возраста) в течение 2-х нед.. Включен в Программу по ОРЗ.

Рибомунил Выпускается в таблетках по 0,25 мг рибосомальных фракций и 0,375 мг протеогликанов мембранной части Klebsiella pnewnoniae (1/3 разовой дозы) или соответ­ственно по 0,75 и 1,125 мг (1 разовая доза), а также в виде пакетиков с 500 мг гранулята для приготовления питьевого раствора. Дозировка: 3 таблетки (0,25 мг) или по 1 таблетке (0,75 мг) или по 1 пакетику (после разведения в стакане воды) 4 дня в неделю в течение 3 не­дель в первый месяц лечения, затем первые 4 дня каждого месяца в течение последующих 5 месяцев. Включен в Программу по ОРЗ.

Показания к применению

Показания - профилактика ОРВИ и связанных с ними заболеваний (ринит, синусит, фарингит, тонзиллит, ларингит, острый и рецидивирующий бронхит), в т.ч. у детей с аллергией. Особенно препараты показаны часто болеющим детям для профилактики повторных ОРВИ. Имудон также показан при заболеваниях полости рта и глотки: сто­матите (в т.ч. афтозном), пародонтите (как поверхностном, так и глубоком), гингивите (эритематозном, язвенном), глоссите; его используют для профилактики и лечения инфекционных осложнений до и после тонзилэктомии, удаления и имплантации зубов (в т.ч. искусственных), а также при изъязвлениях, вызванных зубными протезами. На­чинать использование препаратов возможно как у здорового ребенка, так и во время очередного респираторного заболевания, продолжая курс после выздоровления.

Сочетанное применение с другими вакцинами

Рибомунил, ИРС19 были с успехом использованы совместно с гриппозными вак-

Чинами, что повысило их эффективность в отношении ОРЗ (см. раздел ЗА). Совместное

Назначение Рибомунила с коревой прививкой сокращало частоту ОРЗ в поствакци-

^Нальном периоде; Рибомунил ускоряет иммунный ответ на прививку что свидетельст-

У^ о выраженном иммуномодулирующем его влиянии [16].

Эффективность

Эффективность лизатов подтверждена рядом исследований. Их метаанализ [54] по­бывает, что в группах лечения частота ОРЗ снижается по сравнению с группой пла-

цебо в среднем, на 42% (95%, Д.И. 40-45%). Использование препарата ВП-4 у детей _с частыми респираторными заболеваниями привело к сокращению длительности респц раторных эпизодов, снижению респираторной заболеваемости в 3 раза, уменьшен^ количества эпизодов бронхиальной обструкции [55].

В серии контролируемых исследований 6-ти месячного курса Рибомуннла у часто болеющих детей было показано, что они переносили ОРЗ в 3,9 раза реже, в 2,8 pa^ сократилось использование антибиотиков [56]. В плацебо контролируемых исследова. ниях положительный эффект был достигнут у 30% - 74% детей [57, 58], достоверно снизилось число дней нетрудоспособности у родителей. Эффективен и 3-месячный курс Рибомунила. В исследовании Н.А. Коровиной с соавт. [59] уже в первый год час­тота ОРЗ у детей снизилась на 45,3%, а необходимость в антибактериальной терапии -на 42,7%. Во 2-й год наблюдения число ОРЗ на 1 ребенка составило 2,17+0,25, в кон­трольной группе - 3,11±0,47. Эти различия сглаживаются к концу 2 года.

Показано, что и применение ИРС19 ведет к сокращению числа ОРВИ. Так, у боль­ных астмой, пролеченных ИРС 19, в течение года зарегистрировано в 3 раза меньше эпизодов ОРВИ (2,1 на 1 ребенка), чем за предыдущий юд, тогда как в контрольной группе их было всего на 25% меньше (4,5 на 1 ребенка) [38]. Хороший эффект ИРС 19 отмечен и у взрослых [60], а также в остром периоде ОРЗ [61].

Имудон у часто (более 6 раз в год) болеющих детей в течение последующих 3 мес по сравнению с предыдущими 3 мес. снизил частоту ОРВИ вдвое, а обострений хрони­ческого фарингита - в 2,5 раза [62], носительство бета-гемолитического стрептококка снизилось в 3 раза, а грибов Кандида - в 4 раза. Несмотря на достаточно высокие рас­ходы на бактериальные лизаты, они дают заметную экономию [63].

Прививочные реакции и противопоказания

При введении ВП-4 возможно кратковременное (12-24 часа) повышение температу­ры до субфебрильных цифр, заложенность носа, кашель (при температуре 38,5° или других побочных явлениях введение вакцины прекращают). Бронхо-мунала может вызвать диспепсию. При применении ИРС 19 в редких случаях может усилиться рино-рея, что связано с особенностью строения бокаловидных клеток и способствует допол­нительной элиминации патогенных возбудителей. Побочных действий у Имудона не выявлено. Противопоказанием к введению Рибомунила является гиперчувствитель­ность к компонентам препарата. Среди побочных действий отмечается гиперсаливация.