Распределение. Факторы, влияющие на распределение чужеродных веществ в организме.

На распределение органических веществ влияют следующие факторы:

1. Индекс липорастворимости (коэффициент распределения Кр. = м/в). Чужеродные соединения, хорошо растворимые в липидах и имеющие высокий коэффициент распределения, характеризуются тенденцией локализоваться в жировых тканях с простым распределением неионизированных молекул между внутриклеточными липидами и жидкостями организма. Таким образом ведут себя тиопентал, гексенал, хлорорганические пестициды, бензол, дихлорэтан и ряд подобных им веществ. Большинство других чужеродных органических соединений не имеют специфической абсорбции и в состоянии статического равновесия распределяются между тканями и кровью в соответствии с коэффициентом распределения ткань/кровь.

2.Способность проникать через клеточные мембраны. Свободно диффундировать через клеточные мембраны могут только те соединения, которые не связаны с белками плазмы или связаны не очень прочно. Чем прочнее связь “белок-вещество”, тем более длительное время вещество циркулирует в крови. В этом случае объект представляет особый интерес для химика-эксперта.

3.Сродство к макромолекулярным структурам и белкам. Белком плазмы, наиболее часто вовлекаемым в связывание чужеродных соединений, является альбумин, имеющий в составе одной молекулы до трёх тысяч азотсодержащих групп, за счёт которых альбумин образует комплексы в основном с веществами кислотного и амфотерного характера. Связывание с белками зависит от рН среды ввиду необходимости ионизации как белка, так и чужеродного соединения. Например, органические кислоты (бензойная, салициловая), барбитураты, сульфаниламиды, кумарины и др. ионизированы при рН крови (~ 7,4) и способны вступать во взаимодействие с белками.

Кроме альбуминов, чужеродные соединения могут связываться с другими белками, например, глобулинами (морфин, кодеин), а также с нуклеиновыми кислотами (некоторые антибиотики и канцерогены).

Примеры: с белками сыворотки крови связываются диазепам (на 98%), фенобарбитал (на 50%), морфин (на 35%).

Значительное связывание с белками может привести к уменьшению скорости метаболизма и выведения чужеродных соединений из организма.

Распределение неорганических веществ в организме подчиняется иным закономерностям, связанным с физико-химическими взаимодействиями с биологическими структурами тканей. Наиболее характерная черта такого распределения – неравномерность (свинец накапливается в костях, мышьяк – в ногтях, волосах). В этом случае коэффициент распределения ткань/кровь, так удобно характеризующий распределение органических веществ, теряет смысл.

1. Метаболизм чужеродных соединений

Большинство чужеродных соединений органической природы подвергается в организме животных и человека метаболизму ( от греческого слова metabole – превращение, переход из одного состояния в другое, перемена).

Метаболизм чужеродных соединений направлен на введение в их молекулы группировок, обуславливающих увеличение полярности (гидрофильности или водорастворимости молекул) для ускорения выведения веществ почками и уменьшения токсичности.

Эти превращения осуществляются состемой энзимов, главным образом, печени. Различают микросомальные реакции, в которых участвуют ферменты микросомальной фракции печени, и немикросомальные, которые катализируются ферментами, локализованными в других местах. Основываясь на химической природе этих реакций, их более детально можно классифицировать следующим образом:

Основные пути биотрансформации чужеродных соединений:

1. Окисление:

а) микросомальное – алифатическое и ароматическое гидроксилирование;

- эпоксидирование,

• N-гидроксилирование,

• N,S - окисление;

• дезалкилирование,

• дезаминирование,

• десульфирование,

б) немикросомальное – окислительное дезаминирование;

-окисление спиртов, альдегидов,

-ароматизация алициклических соединений.