Принципы регуляции транскрипции сигнальными веществами

У эукариот распространена согласованная регуляция генов, принадлежащих к разным оперонам, пространственно разобщенных в хромосоме или даже находящихся в разных хромосомах (полное прекращение транскрипции всех генов при сперматогенезе у животных, благодаря изменениям белковых компонентов хромосом). Групповая регуляция нескольких или многих генов, принадлежащих разным оперонам, может осуществляться общим для всех этих генов регуляторным фактором, действующим на каждый ген в отдельности. У эукариот широко распространена регуляция активности групп генов особыми сигнальными веществами, вырабатываемыми другими клетками (гормоны, действующие на клетки-мишени). Некоторые из гормонов (стероидные) образуют в клетке комплексы с белками-рецепторами, индуцирующие работу одного или нескольких генов в хромосомах клеточного ядра. Большая часть гормонов рецептируется на поверхности клеток и действует на синтез белка через систему цАМФ-протеинкиназы.

Химические коммуникационные агенты сигнальные вещества переносят информацию между клетками внутри организма или между отдельными организмами. Примерами сигнальных веществ являются гормоны и феромоны животных, ростовые вещества растений, цитокины и др.

Сигнальные вещества (лиганды) могут быть как индукторами, так и репрессорами элонгации транскрипции, но оказывают влияние на транскрипцию только после взаимодействия с соответствующими белками рецепторами. Поэтому специфичное регулирующего действия конкретною сигнального вещества задается:

а) природой самого сигнального вещества;

б) присутствием в клетке белка, способного воспринять сигнал, то есть наличием рецептора данного сигнального вещества.

Все сигнальные молекулы по физико-химической природе подразделяются на гидрофильные (водорастворимые) и гидрофобные (жирорастворимые). Большинство сигнальных веществ, являющихся по своей химической природе пептидами, белками, а также производными аминокислот, гидрофильны. Они не проникают через плазматическую мембрану внутрь; клетки из-за наличия в ней слоя липидов. Рецепторы для таких сигнальных веществ расположены в клеточной мембране. Присоединившись к рецептору, гидрофильное сигнальное вещество вызывает в рецепторе такие изменения, которые приводят к образованию определенных низкомолекулярных веществ (цАМФ) или фосфорилированию определенных белков уже внутри клетки. Низкомолекулярные вещества, называемые вторичными посредниками (или вторичными мессенджерами). Они своим появлением запускают целую серию биохимических реакций, в клетке, приводящую к изменению метаболизма клетки. Водорастворимые молекулы (например, стероидные гормоны) свободно через клеточную мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами. Это также вызывает сложный каскад реакций.

Роль процессинга мРнк, ее транспорта и стабильности для регуляции синтеза белков

Эукариоты широко используют возможность регулировать синтез белка на траскрипционном уровне. Возникшая при транскрипции пpe-мРНК у них претерпевает процессинг. Регулировать синтез зрелых мРНК можно через изменение активности ферментов и белков, нужных для кэпирования, образования полиА-хвоста и альтернативного сплайсинга.

Альтернативный сплайсинг позволяет получить различные белковые молекулы с одного гена благодаря “сшиванию” разных наборов экзонов при построении разных мРНК. Большое значение имеют присущие эукариотическим клеткам механизмы управления альтернативным сплайсингом. Характер сплайсинга регулируется белками, способными соединяться с пре-мРНК в районе интронов или на границе “экзон-интрон”. Присоединение таких регуляторных белков может блокировать удаление одних, одновременно активируя вырезание других.

На конечный результат синтез белка влияет также скорость транспорта РНК из ядра в цитоплазму, время “полужизни" мРНК, скорость поступления на рибосомы и явность связывания с ними.

Для скорости транскрипции у эукариот важен и уровень метилирования ДНК, определяющий конформацию хроматина в области соответствующих генов. В регуляции транскрипции у эукариот определенная роль отводится изменениям в структуре (характер упаковки) нуклеопротеинов. Некодирующие последовательности нуклеотидов ДНК – интроны, возможно, являются внутригенными регуляторными зонами, создающими необходимую структуру нуклеопротеина. Аналогичную функцию, очевидно, могут выполнять и спейсеры, расположенные между повторяющимися генами. От структуры нуклеопротеиновых участков в геноме эукариот зависит их способность к взаимодействию с белками-регуляторами, изменяющими транскрипционную активность генов. В управлении работой генов у эукариот, так же как и у прокариот, могут играть роль транспозиция и изменение положения регуляторных элементов в хромосоме.

Активация биосинтеза белка в хлоропластах у растений может происходить под действием света как в результате того, что некоторые репрессирующие системы хлоропласта являются фоточувствительными, так и в связи с увеличением активности РНК-полимеразы.

Пространственное разделение процессов транскрипции и трансляции у эукариот дает возможность контролировать синтез белка на этапе модификации РНК-транскрипта, проникновения мРНК из ядра в цитоплазму. Регуляция на стадии модификации транскрипта может осуществляться путем изменения активности ферментов кэпинга (например, метилаза гуанина) и скорости образования полиаденилата, изменения режима сплайсинга или неоднозначности сплайсинга. Скорость отделения белков от информосом перед комплексированием мРНК с рибосомой также определяет интенсивность биосинтеза белков. Если у вирусов и прокариот после трансляции на рибосомах мРНК быстро разрушаются, то; у эукариот многие мРНК, образуя комплексы с белками, могут длительно сохраняться и использоваться для трансляции спустя много времени после синтеза на ДНК* Напри¬мер, при эмбриогенезе стабильные мРНК, синтезированные еще во время оогенеза и запасенные в цитоплазме яйца, определяют в значительной мере течение ранних стадий развития зародыша. :

В регулировании процессов трансляции у эукариот известную роль отводят изменениям в пространственной структуре тРНК, определяемой содержанием минорных нуклеотидов. От конформации тРНК зависит скорость проникновения ее в рибосому, правильность ориентации. Помимо данного пути контроля синтеза через тРНК возможна регуляция и на уровне процессинга тРНК, т. е. скорости превращения предшественника в активную тРНК. Как и у прокариот, у эукариот большую роль играют изменения числа и активности рибосом. Так, в неоплодотворенных яйцеклетках синтез белка идет медленно, хотя рибосом достаточно много. После оплодотворения синтез белка резко активируется без изменения числа рибосом.