patofiziologiya_sist_krovi_2010
.pdf160 мг железа в день, недоношенному, лишенному депо железа – 240 мг (приложение 1), рис 15-16.
Рис. 15. Обмен железа и этиопатогенез железодефицитных анемий
К отрицательному балансу железа в организме также могут привести избыточные ежесуточные в течение месяца потери крови в количестве 25-50 мл из ЖКТ (язвенная болезнь, диафрагмальная грыжа, гастриты: алкогольные или вследствие лечения салицилатами, стероидами, индометацином, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, дивертикулез, варикозно расши-
71
ренные вены пищевода, геморроидальные вены, гельминтоз: поражение власоглавом и анкилостомой), гиповитаминоз К (геморрагическая болезнь новорожденных и др.).
Дефицит железа развивается, когда его потеря превышает 2 мг/сут. У женщин частыми причинами дефицита железа могут быть метроррагии, у мужчин – кровотечения из мочеполового тракта. При метроррагиях женщины могут терять до 40 мг железа за цикл.
Повышенный расход железа отмечается в ходе беременности, родов (потеря 150-200 мг железа) и лактации (900 мг).
Рис. 16. Механизмы развития железодефицитных анемий
Потери железа могут происходить при внутрисосудистом гемолизе вследствие гемоглобинурии и гемосидеринурии при хронических гемолитических анемиях.
72
Недостаток железа в организме приводит к снижению его содержания в плазме крови – сидеропения (в норме 12-30 мкмоль/л), что, в первую очередь, приводит к недостаточному образованию гемоглобина (в составе гемоглобина содержится 1,7-2,8 г железа) и ведѐт к гипохромии эритроцитов. В связи с тем, что железо входит в состав железосодержащих ферментов (цитохромов, пероксидаз, каталазы), при железодефицитных анемиях нарушаются окислительно-восстановительные процессы в тканях, снижается антиоксидантная защита, что способствует активации окислительного повреждения клеточных мембран и клеточному повреждению.
Поэтому, кроме общеанемических симптомов при железодефицитной анемии развивается сидеропенический синдром, который проявляется мышечной слабостью, истончением и выпадением волос, ломкостью ногтей (койлонихия), трофическими изменениями кожи и слизистой желудочно-кишечного тракта (глоссит, гингивит, атрофический гастрит), изъязвлением в углах рта (ангулярный стоматит), нарушением аппетита, а также извращением вкуса и обоняния (употребление в пищу мела, глины, угля, сырых продуктов), дисфагией, диспепсией и снижением иммунитета. У девушек в период полового созревания (ранняя форма) сидеропенический синдром получил название хлороз (от греч. – зеленый), «бледная немочь», у женщин в климактерическом периоде отмечается поздняя его форма.
В периферической крови при железодефицитных анемиях отмечается понижение содержания эритроцитов, уменьшение уровня гемоглобина, значительное снижение цветового показателя (гипохромная анемия), вследствие чего эритроциты выглядят в виде колец. Наблюдается пойкилоцитоз и анизоцитоз с преобладанием микроцитоза (рис.17). Причиной образования микроцитов является дополнительное митотическое деление предшественников эритроцитов при их созревании в красном костном мозге. Известно, что гемоглобин выступает как ингибитор деления нормоцитов, а его недостаточное образование способствует дополнительному делению предшественников эритроцитов. Количество ретикулоцитов снижается (гипорегенераторная анемия).
73
Рис. 17. Картина периферической крови с железодефицитной анемией (гипохромия, микроцитоз, анизоцитоз эритроцитов)
В последние годы для характеристики железодефицитной анемии применяют определение в сыворотке крови концентрации растворимых рецепторов к трансферрину, отражающих адекватное поступление железа в клетки эритропоэза. При железодефицитной анемии происходит повышение синтеза и экспрессии данных рецепторов и увеличение их концентрации в крови.
Выделяют три последовательных этапа железодефицитной анемии – предлатентный и латентный дефицит железа и собственно железодефицитную анемию (табл. 9).
Предлатентный дефицит железа – состояние, предшест-
вующее дефициту железа. Клинические симптомы отсутствуют. Уровень гемоглобина нормальный. Показатели транспортного фонда железа в норме. Снижены показатели запасов железа.
Латентный дефицит железа сопровождается сидеропеническим синдромом, обусловленным дефицитом железа в тканях. Анемия отсутствует, содержание гемоглобина нормальное. Критериями диагностики латентного дефицита железа являются изменение показателей транспортного фонда железа (снижение железа сыворотки, повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки, нормальные или сниженные значения коэффициента насыщения трансферрина), снижение уровня ферритина сыворотки.
Диагностика собственно железодефицитной анемии основывается на выявлении признаков анемии в общем анализе крови,
74
морфологического исследования мазка периферической крови. Снижение уровня гемоглобина следует считать проявлением железодефицитной анемии только в том числе, если выявляются гипохромия (морфологически и по цветовым индексам), пониженный уровень ретикулоцитов и снижение транспортного фонда железа.
Биохимически отмечается уменьшение содержания железа в сыворотке до 1,8-7,2 мкмоль/л (сидеропения) и увеличение общей железосвязывающей способности (в норме 40,6-62,5 мкм/л) как следствие компенсаторного повышения концентрации трансферрина). Процент насыщения трансферрина снижается до 15 % и ниже.
Таблица 9. Лабораторные критерии железодефицитных состояний у детей
Показатель |
Норма |
Анемия |
|
|
железодефицитная |
Гемоглобин (г/л): |
|
|
- до 6 лет |
> 110 |
< 110 |
-старше 6 лет |
> 120 |
< 120 |
Цветовой показатель |
0,86-1,05 |
< 0,86 |
МСН (пг) |
24-33 |
< 24 |
МСНС (%) |
30-38 |
< 30 |
Железо сыворотки (мкмоль/л) |
10,6-33,6 |
< 14 |
ОЖСС (мкмоль/л) |
40,6-62,5 |
> 63 |
Процент насыщения трансфер- |
> 17 |
< 15-16 |
рина железом (%) |
|
|
Ферритин сыворотки (мкг/л) |
> 12 |
< 12 |
Железоперераспределительные анемии
Второе место по распространенности среди всех анемий занимают железоперераспределительные анемии, сопровождающие хронические инфекционные, ревматические, опухолевые заболевания и обусловлены нарушением перемещения железа из депо в плазму. Для нормального гемопоэза организму в сутки требуется 25 мг железа. В тонком кисшечнике всасывается 1,5-2 мг железа.
75
Основная доля железа поступает в клетки гемопоэза путем его реутилизации из разрушающихся эритроцитов. В ряде случаев клетки депо (макрофаги селезенки, печени, костного мозга) прочно удерживают железо, поэтому механизм реутилизации нарушается. Развивается перераспределительный, или функциональный, дефицит железа, сопровождающийся снижением доставки железа к эритробластам костного мозга, нарушению эритропоэза и развитию анемии.
Предполагается, что активация макрофагов при хронических воспалительных заболеваниях приводит к продукции провоспалительных цитокинов, которые способны повышать синтез ферритина и подавлять экспрессию гена эритропоэтина.
В периферической крови отмечается умеренная гипохромная анемия, умеренное снижение гемоглобина, снижение сывороточного железа, ОЖСС, трансферина, коэффициент «насыщение трансферрина железом» (НТЖ) и повышение содержания сывороточного ферритина.
Порфиринодефицитные анемии
Сходными по механизму развития с железодефицитными анемиями являются порфиринодефицитные (сидероахрестиче-
ские, греч. achrestos – бесполезный, тщетный) анемии. Они развиваются при нарушении включения железа в гем из-за низкой активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов, которые входят в состав гема. Порфирины также являются обязательными компонентом каталазы, пероксидаз, цитохромов, а также миоглобина. Порфиринодефицитные анемии могут быть наследственными (сцепленные с Х-хромосомой или аутосомой) и приобретенными (интоксикация свинцом, дефицит витамина В6). Нарушение включения железа в гем приводит к увеличению уровня железа в плазме крови (до 80-100 мкмоль/л) и накоплению его в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, яичках, что нарушает их функции. НТЖ достигает 100%.
Лечение железодефицитных анемий должно быть направлено на устранение нарушения поступления и всасывания железа в организм, лечебное питание, восполнение депо железа и проведение противорецидивной (поддерживающей) уровень железа в организме терапии. Среди препаратов железа лучше всего ис-
76
пользовать сульфат железа (по 200 мг три раза в сутки перед едой). При железоперераспределительных анемиях препараты железа не назначаются.
Витамин В12-дефицитная анемия
Особое место занимает анемия, связанная с дефицитом витамина В12 (суточная потребность около 1 мкг, в дневной рацион
– 10-15 мкг), относящаяся к анемиям, возникающим вследствие дефицита кровеобразующих факторов.
Витамин В12-дефицитная анемия (болезнь АддисонаБирмера, пернициозная, злокачественная) впервые описана Аддисоном (1849 г.), затем Бирмером (1872 г.). В продуктах питания цианокобаламин, или «внешний фактор Кастла» связан с белком.
В желудке витамин В12 освобождается от белка и связывается с синтезируемым париетальными клетками гликопротеином – «внутренним фактором Кастла», что позволяет образовавшемуся комплексу всасываться в тонкой кишке. В крови витамин соединяется с транспортными белками траскобаламинами (рис. 17).
Большая часть витамина связывается с транскобаламином I, в соединении с которым он неактивен, а также связывается с транскобаламином II, который с током крови транспортирует витамин в печень, костный мозг, головной мозг и другие органы и с транскобаламином III, функция которого неизвестна.
Запасы витамина В12 в организме находятся в печени, составляют около 2-5 мг. При прекращении экзогенного поступления цианокобаламина их достаточно на 3-6 лет.
Основными причинами В12-дефицитных анемий являются нарушение поступления витамина в организм вследствие вегетарианского питания и рождения от матерей с дефицитом витамина В12; нарушение усвоения витамина В12 в организме вследствие рака и хронических атрофических заболеваниях желудка и тонкого кишечника, состояниях после резекции данных органов, токсического действия высоких доз этанола на слизистую желудка, врожденного нарушения продукции «внутреннего фактора Кастла», «конкурентного» использования цианокобаламина паразитами (широкий лентец, власоглав) и микроорганизмами; нарушение транспорта витамина В12 из-за снижения образования транскоба-
77
ламина, или появления антител к нему; повышенный расход витамина вследствие многоплодной беременности, гемолитической анемии, злокачественных новообразований; снижение запасов витамина В12 вследствие цирроза печени; нарушения усвоения витамина костным мозгом (эритромиелоз).
Рис. 17. Обмен витамина В12 и патогенез В12-дефицитных анемий
Витамин В12 имеет две коферментные формы: метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в обеспечении нормального (эритробластического) кроветворе-
78
ния в результате образования из фолиевой кислоты (фолата) тетрагидрофолиевой (тетрагидрофолата), необходимой для образования тимидинмонофосфата, синтеза глутаминовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых оснований. Тимидинмонофосфат включается в ДНК эритрокариоцитов, обеспечивая нормобластический тип кроветворения в красном костном мозге, а также в ДНК других быстропролиферирующих клеток (эпителий кишечника, семенников).
Другая коферментная форма 5-дезоксиаденозилкобаламин регулирует синтез жирных кислот, катализируя превращение метилмалоновой кислоты в янтарную (сукциниловую) кислоту, которая необходима для образования миелина.
Недостаток витамина В12 приводит к нарушению синтеза и структуры ДНК, что уменьшает количество митозов в эритропоэзе (рис.18). В результате клетки эритроидного ростка увеличиваются в размерах (мегалобласты и мегалоциты), резко уменьшается их количество и продолжительность жизни из-за низкой резистентности (рис.19).
Рис. 18. Нормальный |
Рис. 19. Картина крови при В12- и |
(эритробластический тип |
фолиеводефицитной анемии |
кроветворения (справа) и |
|
патологический |
|
(мегалобластический) – слева. |
|
79
Одновременно нарушается созревание клеток других ростков гемопоэза (мегакариоцитарного, миелоцитарного, лимфоцитарного), что приводит к тромбоцитопении и лейкопении.
При В12-дефицитной анемии в результате тяжелого функционального поражения костного мозга вследствие авитаминоза В12 регенерация эритроцитов протекает по мегалобластическому типу кроветворения (рис.18). При этом родоначальником новообразованных эритроцитов является мегалобласт, который при дальнейшем созревании превращается в зрелую безъядерную клетку – мегалоцит. Мегалобласты и мегалоциты обнаруживаются при В12-дефицитной анемии не только в костном мозге, но и в крови. Нормоциты, наоборот, встречаются в крови при анемии Бирмера исключительно редко.
Мегалобласты представляют собой крупные клетки в 2-4 раза больше эритробласта. Цитоплазма их нередко гиперхромна, ядро – относительно большое с нежной сетевидной структурой, бедное хроматином. При созревании мегалобласта ядро не выталкивается, в отличие от нормобласта, а распадается на фрагменты, часть которых выталкивается из клетки, а часть лизируется. Поэтому в цитоплазме мегалобластов часто видны тельца Жолли (остатки ядер) и остатки нуклеолеммы (кольца Кебота). Тельца Жолли представляют собой точечные включения в протоплазме эритроцита, окрашивающиеся по Романовскому-Гимза в яркокрасный цвет, обычно их не более 1-2 в эритроците. Кольца Кебота представляют тонкие колечки или фигуры в виде восьмерки и окрашиваются по методу Романовского-Гимза в красный или синий цвет. Характерно ассинхронное созревание ядра и цитоплазмы.
После исчезновения ядра из мегалобласта образуется мегалоцит. Мегалоцит отличается от нормоцита большей величиной (диаметр его равен 12-20 мкм) и более интенсивной окраской (гиперхромия), что соответствует высокому цветовому показателю крови. Гиперхромия отличает мегалоциты от макроцита.
Витамин В12-дефицитные анемии отличаются очень низким содержанием эритроцитов (1,0-0,8 × 1012 /л) и гемоглобина (50-25 г/л). Цветовой показатель превышает норму, достигая 1,4-1,8 (гиперхромная анемия). В периферической крови характерно наличие мегалобластов и мегалоцитов, в эритроцитах телец Жоли и колец Кебота, анизоцитоза и пойкилоцитоза, лейкопении, трмбо-
80