МДФд_11

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1111

28.2. Ближайшие партнеры иммунной системы.

Ближайшими партнерами иммунной системы являются, органы, клетки и ткани, которые непосредственно не входят в ее состав, но тем или иным образом вовлеченные в реализацию ее функций:

–клетки крови

–клетки кровеносных сосудов

–слизистые оболочки

–кожа

–печень

28.3. Анатомо-физиологический принцип устройства иммунной системы Принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный. Незначительная часть лимфоцитов цир-

кулирует в кровяном русле (0.2 – 2% всех лимфоцитов), а остальные – проникают через стенки сосудов и оседают в лимфоидных и других тканях (98 – 99.8%).

28.4. Общая схема строения иммунной системы Иммунная система человека представлена органами (центральными и периферическими), клетками (собст-

венно лимфоциты и др.), а также молекулами (циркулирующими в организме и локализованными на поверхности клеток).

Иммунная система

Органы

Клетки

Молекулы

Ig

Межклеточного

взаимодействия

Рис. 28.2-1.Общая схема состава иммунной системы.

28.5. Органы иммунной системы А. Центральные (костный мозг и тимус) выполняют следующую функцию: образование, антиген-

независимая дифференцировка и пролиферация иммунокомпетентных клеток.То есть в этих органах проис-

ходит образование, созревание и первичная дифференцировка Т- и В-лимфоцитов.

Красный костный мозг.

Является центральным органом иммунной системы. Здесьсодержатся стволовые клетки (CD34) – предшественницы клеток лимфоидного и миелоидного рядов, являющиеся родоначальниками Т - и В-лимфоцитов, макрофагов и форменных элементов крови. Основой функцией костного мозга является продукция иммунокомпетентных клеток из полипотентной стволовой. Костный мозг располагается в губчатом веществе костей и представляет собой совокупность костномозговой стромы и плотно упакованных в ней кроветворных, миелоидных и лимфоидных клеток. Костномозговая ткань пронизана многочисленными капиллярами. Через эти капилляры происходит миграция зрелых клеток из костного мозга в кровь. При лучевой болезни человек погибает, прежде всего, из-за уничтожения клеток костного мозга под воздействием радиации. Пересадка совместимого поHLA-системе костного мозга позволяет спасти таких больных. При лейкозе наряду с уничтожением опухолевых клеток также осуществляется пересадка совместимого костного мозга.

Тимус.

Тимус (вилочковая железа) – лимфоэпителиальный орган, который располагается за грудиной. Здесьпроисходит созреванию Т-лимфоцитов под действием продуцируемых тимусом соответствующих гормоноподобных веществ (тимозин, тимопоэтин и других лимфоцитокинов) и их селекция. Орган является центром иммунологического надзора. В циркуляцию из тимуса выходит лишь 0,9-8% клеток, остальные гибнут в вилочковой железе или сразу после выхода из нее. Этот орган достигает своего максимального развития к 10— 12 годам, а после 30 лет начинается его медленная инволюция – обратное развитие. Однако тимус сохраняется и функционирует в течение всей жизни. При беременности тимус временно уменьшается в 2-3 раза. При врожденных дефектах развития тимуса, его оперативном удалении или при старении наблюдается снижение функциональной активностииммунной системы.

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1112

Б. Периферические органы иммунной системы подразделяют на:

1.Инкапсулированные лимфоидные органы, такие как:

селезенка

лимфатические узлы

2.Неинкапсулированная лимфоидная ткань, включающая:

ассоциированную с ЖКТ лимфоидную ткань (миндалины, аденоиды, аппендикс, пейеровые бляшки)

лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхами/бронхиолами

лимфоидную ткань других слизистых оболочек

субпопуляция лимфоцитов печени (лимфоидный барьер для крови воротной вены)

лимфоидная подсистема кожи (лимфоциты эпителия кожи + региональные лимфоузлы + сосуды лимфодренажа)

3.В состав иммунной системы включают также периферическую кровь, которая является транспорт- но-коммуникационным компонентом иммунной системы

Селезенка – это периферический орган иммунной системы, покрытый соединительнотканной капсулой. В составе органа можно выделить красную пульпу, являющуюся, главным образом, клеточными элементами крови и белую пульпу, которая представляет собой совокупность лимфоидной ткани.Селезенка участвует в иммунных реакциях организма, в ней происходит дифференцировка лимфоцитов в ответ на антигенный стимул, обеспечивается отбор и элиминация функционально неактивных лейкоцитов, она служит в качестве депо крови.

Лимфатические узлы располагаются по ходу лимфатических сосудов. Размеры узлов у человека в условиях нормы колеблются от 3 до 30 мм. Сверху лимфоузел покрыт соединительнотканной капсулой, а внутри него имеется система синусов (каналов), по которым лимфа протекает от приносящих лимфатических сосудов к выносящим лимфатическим сосудам. Лимфатические узлы – фильтры лимфы. В синусах лимфа очищается от болезнетворных и токсических веществ и обогащается лимфоцитами.Здесь происходит задержка чужеродных антигенов, опухолевых клеток, разрушение отработавших свой срок эритроцитов.

Небные миндалины – располагаются на границе дыхательного и пищеварительного трактов, что отводит им роль информационного центра об антигенах, поступающих во внутреннюю среду с пищей, водой, воздухом. Этому способствует огромная площадь всех крипт, примерно равная 300 см2, и возможность ткани тонзилл обуславливать рецепцию антигенов. Миндалины находятся в функциональной связи с тимусом, их удаление способствует более ранней инволюции вилочковой железы.

Аппендикулярный отросток – по мнению некоторых ученых, регулирует колониерезистентность бактерий в кишечнике, т.е. оптимальное состояние микрофлоры, являющейся естественным антагонистом вирулентных возбудителей. Аппендэктомия приводит к повышенной заболеваемости таких лиц. Видимо, червеобразный отросток в кишечнике выполняет ту же функцию, что и миндалины. Лимфоциты этого органа коммитируются антигенами обитателей кишечной трубки, мигрируют в другие лимфоидные образования, прежде всего в селезенку, и способствуют, таким образом, формированию общей реакции иммунной системы.

Пейеровы бляшки кишечника – имеют огромное значение, как для формирования иммунного ответа, так и для созревания Т - и В-лимфоцитов. Основная функциональная нагрузка – поддержание иммуногенеза В- лимфоцитов и их дифференцировка в плазмоциты, продуцирующие антитела – иммуноглобулины секреторных классов А и Е. Ежедневно В-лимфоциты слизистой оболочки кишечника синтезируют до 3 г IgA и более 90% всего IgE.

Кровь – является обычным источником лимфоцитов для лабораторных иммунологических исследований. В ней циркулирует до 2% от всех лимфоцитов, имеющихся в организме. Основная масса лимфоцитов сосредоточена в лимфоидных и других тканях. Данные лабораторных тестов трудно интерпретировать, так как повышение и понижение содержания отдельной популяции в крови не говорит о повышении или понижении их содержания в организме в целом.

MALT (mucosa-associatedlymphoidtissue) - так называют лимфоидные образования слизистых оболочек организма человека. Иммунная система слизистых оболочек формирует защитный барьер, предохраняющий организм человека от болезнетворного воздействия патогенной микрофлоры. Защитные реакции, развиваемые иммунной системой слизистых, в норме протекают на фоне минимальной воспалительной реакции и не сопровождаются повреждением окружающих тканей. В слизистых, где нет постоянного и длительного воздействия антигенов, лимфоциты располагаются разрозненно, на некотором расстоянии друг от друга, формируя диффузную лимфоидную ткань. В участках, где наблюдается частое соприкосновение с антигенами и аллергенами, лимфоциты собираются в мелкие и крупные плотные скопления, получившие название лимфоидных узелков. Лимфоидные узелки, не имеющие центров размножения, содержатся в большом количестве в слизистой оболочке пищевода, дыхательных путей (гортани, трахеи, крупных бронхов). В местах постоянного и сильного воздействия антигенов, где требуется участие в защитных реакциях все новых и новых лимфоцитов, располагаются лимфоидные узелки с центрами размножения. Центры размножения в лимфоидных узелках являются местами размножения лимфоцитов, потребность в которых в местах постоянного антигенного вторжения велика. Лимфоидные узелки с центрами размножения в большом количестве имеются в сли-

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1113

зистой оболочке желудка, тонкой и толстой кишки,в аппендиксе. В зависимости от того, где располагается лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, она получает и свое название, например:

GALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с кишечником BALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с бронхами NALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с носом

TALT - лимфоидные образования слизистых оболочек, ассоциированные с евстахиевой трубой.

Особенности функционирования лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT) заключается в том, что интактные лимфоциты, попадая в кровяное русло, заносятся с кровотоком в пейеровы бляшки кишечника, где происходит процесс прайминга: под влиянием особого цитокинового окружения В-лимфоциты дифференцируются в клетки, детерминированные к синтезу sIgA, - примированные В-лимфоциты. Эти лимфоциты по афферентным лимфатическим протокам попадают в мезентериальные лимфатические узлы, а затем в кровь, и с кровью поступают в селезенку (процесс занимает обычно несколько дней). В селезенке как в периферическом органе иммунной системы происходят процессы дифференцировки В-лимфоцитов, откуда они снова поступают в кровь, с кровью попадают в органы, содержащие слизистые оболочки, например, в слизистую тонкой и толстой кишки, где селективно поселяются (процесс носит название хоминга).

28.6. Клетки иммунной системы Главным элементом иммунной системы являются лимфоидные клетки. Общее число лимфоцитов у человека

составляет 1012 клеток. Вторым важным элементом иммунной системы являются макрофаги.Лимфоидные клетки и макрофаги объединены понятием иммунокомпетентные клетки.

А. Истинные клетки иммунной системы это:

лимфоциты(Т-лимфоциты, В-лимфоциты и NK-клетки)

Клетки иммунной системы формируются еще в период эмбриогенеза. У эмбриона главным источником стволовых клеток – родоначальниц клеток крови и иммунной системы является печень. Из печени стволовые клетки мигрируют в тимус, костный мозг, селезенку и лимфоузлы, где они дифференцируются в клетки иммунной системы. Стволовые клетки, которые мигрировали в костный мозг, хранятся в нем на протяжении всей последующей жизни человека, причем это депо постоянно пополняется за счет свежих клеток. Стволовая клетка называется еще гемопоэтической полипотентной, поскольку именно из нее образуются впоследствии клетки иммунной системы, а также клетки крови. Выделяют два основных ряда клеток, формирующихся из полипотентной стволовой: лимфоидный и миелоидный. К лимфоидному ряду относят собственоо лимфоциты, а к миелоидному - моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, мегакариоциты (тромбоциты), а также гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы).

Т-лимфоциты формируются в тимусе из мигрировавшей туда полипотентной стволовой клетки. Т-звено иммунной системы ответственно за реакции клеточного типа. Кроме того, Т-система контролирует и регулирует работу В-системы.

В-лимфоциты получили свое название от слова бурса (от лат. bursa – сумка), поскольку впервые были обнаружены в сумке Фабрициуса у птиц. К структурным образованиям В-системы иммунитета относят: костный мозг, В-зоны селезѐнки (центры размножения) и лимфатических узлов (кортикальная зона). Основной функцией В-системы является выработка антител. В-система в свою очередь также способна оказывать влияние на работу Т-системы.

НК-клетки (от англ. naturalkillers – естественные киллеры) развиваются в костном мозге и тимусе из стволовой лимфоидной клетки. В периферической циркуляции они составляют до 15% всех мононуклеарных клеток. Основным местом локализации НК-клеток у человека является печень, красная пульпа селезенки, слизистые покровы. Естественные киллеры способны оказывать прямое цитотоксическое (разрушающее) действие на клетки-мишени. Мишенями НК-клеток являются, чужеродные клетки, попадающие в организм человека, а также инфицированные, опухолевые или измененные свои клетки.

Б. Сотрудники лимфоцитов – это, прежде всего, макрофаги и другие клетки, презентирующие антиген и принимающие участие в функционировании иммунной системы. К ним относят:

дендритные клетки лейкоциты

мононуклеарные фагоциты - моноциты/макрофаги

гранулоциты (эозинофилы, базофилы/ тучные клетки, нейтрофилы)

тромбоциты

эритроциты клетки стромы

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1114

эпителиальные (экто- и энтодермального происхождения)

эндотелий сосудов

Дендритные клеткиосуществляют следующие функции:

1)Связывание, переработка и презентация антигенов.

2)Синтез и секреция цитокинов и хемокинов.

3)Участие в развитии аллергических и аутоиммунных реакций при патологической активации.

4)Участие в противоопухолевом иммунитете.

Выделяют два типа дендритных клеток:

I тип – интердигитальные дендритные клетки (костномозгового происхождения). Это главные антигенпрезентирующие клетки. Они имеют на своей поверхности антигены MHC II класса, но не имеют рецепторов к Fcфрагменту Ig.

II тип – фолликулярные дендритные клетки (некостномозгового происхождения). К ним относятся клетки стромы фолликулов лимфоидных органов, где пролиферируют и проходят иммуногенез В-лимфоциты. Они имеют рецептор к Fc-фрагменту Ig и необходимы для процессов созревания аффинности антител по мере развития иммунного ответа.

Мононуклеарные фагоциты представлены моноцитами периферической крови и тканевыми макрофагами (макрофаги соединительной ткани, макрофаги печени, альвеолярные макрофаги легких, свободные и фиксированные макрофаги селезѐнки и лимфатических узлов, макрофаги серозных полостей, клетки микроглии ЦНС, остеокласты костной ткани). Мононуклеарные фагоциты генерируются в костном мозге из кроветворной полипотентной клетки и, покидая орган в форме моноцита, поступают в кровоток, затем мигрируют в ткани, где они и дают начало тканевым макрофагам. Макрофаги обладают следующими свойствами:

1)высокой фагоцитарной способностью и бактерицидностью: они поглощают антигены (чужеродные вещества, микроорганизмы, повреждѐнные и погибшие клетки), разрушают их и метаболизируют, то есть осуществляют фагоцитоз;

2)в процессе внутриклеточного переваривания переводят антигенную информацию на язык, понятный антигенраспознающим клеткам, – комплекс реакций называемый процессингом;

3)передают информацию об антигене лимфоцитам, представляя антиген лимфоцитам в иммуногенной форме (процесс называется презентация) и участвуя, таким образом, в индукции гуморального либо клеточного иммунитета;

4)оказывают регуляторное влияние на развитие иммунных реакций, поскольку способны синтезировать биологически активные вещества, регулирующие активность лимфоцитов;

5)являются эффекторами иммунных реакций (активированные макрофаги способны уничтожать чужеродные и опухолевые клетки).

Тромбоциты участвуют в следующих реакциях:

1)регуляция иммунного ответа

2)воспаление

3)свертывание крови

4)фагоцитоз бактерий и вирусов

Кроме того, тромбоциты вовлечены в реакции АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности). Под влиянием иммунных комплексов, факторов активированного комплемента, а также тромбоцитактивирующего фактора происходит агрегация тромбоцитов и выделение из них медиаторов (гистамин, серотонин и др.).

Нейтрофилы обладают высокой подвижностью и фагоцитарной способностью, способны к хемотаксису. Они являются продуцентами ряда цитокинов. Продолжительность жизни нейтрофилов около 8 суток. Нейтрофилы осуществляют фагоцитоз бактерий и, выделяя ферменты и мембранолитические вещества, разрушают окружающие клетки и формируют гнойный очаг распада, который в результате воспаления отграничивается от окружающих тканей.

Базофилы (мигрируя в ткани, образуют тучные клетки) выделяют биологически активные вещества (гистамин, серотонин и др.) и участвуют в аллергических реакциях. Базофилы не обладают фагоцитарной активностью.

Тучные клетки представлены двумя тканевыми разновидностями:

1)Тучные клетки слизистой оболочки – локализованы в слизистой оболочке ЖКТ и синтезируют минимум гистамина.

2)Тучные клетки соединительной ткани – локализованы в серозных оболочках полостей тела и в легких. Секретируют много гистамина.

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1115

Эозинофилы способнырегулировать функционирование базофилов. Эти клетки участвуют в уничтожении гельминтов и других Ag крупных размеров, не подлежащих фагоцитозу, а также в процессах воспаления и анафилаксии (аллергических реакциях). Эозинофилы способны к фагоцитозу.

Эритроциты –транспортируют иммунные комплексы (Ag+Ig+C) в печень и селезенку дляих фагоцитоза и разрушения.

Клетки эндотелия покрывают посткапиллярные венулы в лимфоузлах и пейеровых бляшках, обеспечивая миграцию лимфоцитов через стенку сосудов в лимфоидную ткань. При воспалении и при аутоиммунном ответе эндотелий выделяет ряд цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7 и др.

Эпителиальные клетки служат не только механическим защитным барьером, но и активно участвуют в иммунных реакциях и воспалении: при повреждении ткани они выделяют ИЛ-6, ИЛ- 8, ИЛ-12, привлекая лейкоциты. Клетки эпителия также синтезируют гликопротеины, входящие в составсекреторногоIgA и IgM, и обеспечивающие их защиту от ферментов, содержащихся в секретах.

29. Алгоритм взаимодействия лимфоцитов с органами и тканями организма

Основными органами, где происходит лимфопоэз - дифференцировка лимфоцита, начинаяот стволовой кроветворной клетки и до зрелого неиммунного лимфоцита, являются костный мозг и

тимус – центральные органы иммунной системы. Зрелые неиммунные лимфоциты, еще не получившие сигнал о проникновении в организм конкретного антигена, называют наивными (naive).

Впериферических лимфоидных органах происходит иммуногенез – дифференцировка неиммунных лимфоцитов в иммунные (эффекторные) лимфоциты. Этот процесс активируется как результат поступления сигнала о появлении антигена. Вследствие запуска процессов иммуногенеза развиваются клоны иммунных лимфоцитов, которые называют эффекторными (effector) иливооруженными (armed). И, наконец, в ткани, где появляется причинный антиген, осуществляется эффекторное звено иммунного ответа: организация деструкции (разрушения и обезвреживания) антигена.

А. Кластеры дифференцировки.

Впроцессе дифференцировки на мембране клеток системы иммунитета появляются маркеры, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов (от англ. clustersofdifferentiation – кластеры дифференцировки). Молекулы СD

выполняют функции рецепторов адгезии. Наличие и вид СD-молекул выявляются с помощью меченных моноклональных антител.

29.1. Сущность дифференцировки Т- и В-лимфоцита Сущность дифференцировки лимфоцита заключается в активации синтеза рецепторных молекул в этих

клетках и их экспрессии (появлении на поверхности клетки в виде «антенных» структур). В случае формирования В-лимфоцита на клетке экспрессируетсяBcR – В-клеточный рецептор, а при дифференцировке клетки в Т-лимфоцит – TcR (Т-клеточный рецептор). Кроме того, в клетках синтезируются корецепторные или сервисные молекулы и цитокины. Корецепторные молекулы экспрессируются на мембране лимфоцита и остаются локализованными (прикрепленными)кней, а цитокины клетка выделяет во внешнюю среду, и они циркулируют в организме. Основная функция сервисных молекул – осуществление взаимодействия между клетками иммунной системы, а также функционирования иммунной системы в целом.

29.2. TСR – рецептор Т-лимфоцита

А. TCR– Т-клеточный рецептор (отангл. T- cellularreceptor) являетсярецепторомТ-лимфоцитов. Большинствоантигенов, которыеспособныраспознаватьТ-лимфоциты, с помощью своего клеточного рецептора, являютсябелки, причемдлятого, чтобылимфоцитымоглиихраспознать, этибелкидолжныбытьфрагментированы, ассоциированысмолекуламиМНС (большого комплекса гистосовместимости)ипредставленынаповерхностипрезентирующихклеток (т.е. находитсявнерастворимомсостоянии). ПоспособностиузнаватьантигенвкомплексесмолекуламиМНСIлибоII класса Т-лимфоциты делят на две большие группы Т хелперы, распознающие антиген в ассоциации с МНС II, и цитотоксические Т- лимфоциты, которые связываются с антигеном, представленным в ассоциации с МНС I.

Главные свойства TCR:

1)антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов

2)не способен распознавать (связывать) растворимые антигены

3)распознает (связывается) антиген только в комплексес молекулой МНС: МНС+пептид (Ag)

4)демонстрирует феномен «двойного распознавания», т.е. распознает одновременно и МНС и пептид -антиген: МНС–TCR–пептид (Ag) – одна часть молекулы ТСR связывается с МНС и одновременно другая часть молекулы связывается с пептидом-антигеном.

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1116

За открытие феномена «двойного распознавания» (1974 год) Цинкернагель и Дохерти получили в 1996 году Нобелевскую премию.

Т-клеточный рецептор – это гетерополимер, состоящий из двух полипептидных цепей, и , имеющих одинаковую длину. Каждая цепь имеет короткий цитоплазматический участок, необходимый для проведения сигнала активации внутрь лимфоцита, а также трансмембранный участок, состоящий из гидрофобных аминокислот. TCR тесно связан с группой белков, называемой молекулой СD3. СD3 состоит из одной , одной, двух и двух ξ цепей. Комплекс + + + составляет мембранную структуру CD3.

Таким образом, в целом комплекс Т-клеточный рецептор – молекула СD3 состоит из 8 полипептидных цепей:

–2 локализованы на мембране –это Ag-связывающая часть Т-клеточного рецептора (она вовлечена в двойное распознавание антигена)

–4 полипептидных цепи, также локализованных на мембране, принадлежат молекулам CD3 (их функция – правильная конформация и экспрессия Ag-связывающей части)

–2 цепи находятся в цитоплазме, их роль – проведение сигнала внутрь Т-лимфоцита

Впроцессе участвуют также Т-клеточныекорецепторные молекулы:

–CD8 – для взаимодействия c молекулами MHC-I

–CD4 – для взаимодействия cмолекулами MHC-II

Рис. 29.2-1. КомплексТ-клеточный рецептор – молекула СD3.

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1117

Рис. 29.2-2. Корецепторные молекулы Т-лимфоцитов – молекулы СD4 иСD8 .

29.3. Экспрессия поверхностных маркеров Т-лимфоцитов в процессе лимфопоэза и селекция ненужных клонов

Лимфоциты — это клетки с двойной дифференцировкой (созреванием):

•первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот процесс называют лимфопоэзом. Он заканчивается образованием основных субпопуляций Т- лимфоцитов и формированием на их поверхности антигенраспознающих рецепторов;

•вторичная дифференцировка идет в периферических органах иммунной системы. Она индуцируется антигеном, следовательно, антигензависима. Ее итогом является образование функционально различных клеток.

Предшественники Т-лимфоцитов, несут на своей поверхности молекулы СD2. Поступая в тимус, под влиянием гормонов этого центрального лимфоидного органа они приобретают новые молекулы – кластеры дифференцировки – СD3, СD4 и СD8. На данном этапе еще незрелые Т-лимфоциты (тимоциты) называют двойными позитивными клетками, т.к. на их поверхности экспрессированы не только СD2 и СD3, но и сразу два вида кластеров СD4 и СD8, а затем появляется еще и Т-клеточный рецептор. В клетках тимуса такие двойные позитивные тимоциты проходят отбор путем связывания с молекулами МНС, несущими свой пептидный антиген, и локализованными на поверхности клеток тимуса. Тимоциты, которые не связываются с МНС, погибают в результате апоптоза, как не способные вступать во взаимодействия с этим комлексом. Данный процесс называют позитивной селекцией тимоцитов. Тимоциты, которые, напротив, связываются с молекулами МНС с высокойаффинностью, также уничтожаются, поскольку они слишком активно реагируют с собственными антигенами МНС и могут дать начало аутореактивным клонам. В данном случае происходит негативная селекция тимоцитов. И, наконец, те тимоциты, которые связываются со среднейаффинностью (не слишком активно) с молекулами МНС клеток тимуса, выживают и далее проходят через отбор на способность связываться посредством Т-клеточного рецептора с собственными молекулами МНС I, либо II класса, локализованными на эпителиоидных клетках тимуса. Те клетки, которые связываются при помощи молекул СD4 с МНС II макрофагов тимуса, теряют молекулы СD8, и наоборот незрелые лимфоциты, предпочитающие связываться посредством взаимодействия их молекул СD8 с МНС I эпителиальных клеток тимуса, теряют СD4. В результате отбора возникает две субпопуляции уже зрелых, но еще неиммунных Т- лимфоцитов: цитотоксические лимфоциты, несущие только молекулы СD8, и имеющие сродство к МНС I, и Т хелперы, сохранившие только СD4-молекулы и имеющие сродство к МНС II.

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1118

Рис.29.3-1. Лимфопоэз и селекция клонов лимфоцитов в тимусе.

Таким образом, в процессе лимфопоэза в тимусе формируются несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, которые отличаются друг от друга маркерами CD, и которые впоследствии будут выполнять разные функции, взаимодействуя с разными антигенами.

Следует помнить, что все Т-лимфоциты вне зависимости от того, к какой популяции они принадлежат, несут на своей мембране молекулы CD3. Клоны лимфоцитов, имеющие кластеры дифференцировки CD4называют Т-хелперыи обозначают какTh, причем существуют субпопуляции хелперов: Th1,Th2иTh3. В противоположность им те клоны Т-лимфоцитов, которые экспрессируют на мембране молекулы CD8, называют Т-киллеры/супрессоры. Их делят на субпопуляции по факту наличия молекул CD28(по North M.E., 1998):Т-киллеры –

CD8+CD28+иТ-супрессоры – CD8+CD28-.

29.4. Следствия контакта с МНС зрелых Т-лимфоцитов Зрелые, но неиммунные Т-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы.Здесь в Т-зависимых

зонах они вступают с помощью Т-клеточного рецептора в контакт с чужеродным и собственным антигенми, представленными в виде пептида в составе с комплексом МНС. Те лимфоциты, которые «узнают» чужеродный антиген получают сигнал к пролиферации, активации, синтезу и секреции биологически активных веществ – цитокинов, индуцируя таким образом развитие иммунологических реакций, направленных на защиту организма от чужеродного антигена. Лимфоциты, которые распознают собственные антигены организма, также представленные на поверхности дендритных клеток лимфоидных органов в составе с комплексом МНС, получают «сигнал на выживание» и начинают пролиферацию. Те лимфоциты, которые не способны вступать в контакт с комплексом МНС – антиген, погибают, поскольку они не способны воспринимать основной сигнал, активирующий развитие иммуного ответа.

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1119

Рис.29.4-3. Селекция зрелых Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

29.5. Функции Т-лимфоцитов Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг

от друга по своим функциям: одни выполняют регуляторные, а другие — эффекторные функции. К регуляторам относят Т-хелперы (Th) (от англ. helper) илипомощники. Среди них различают следующиесубпопуляции:

Th1выделяют цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, -интерферон) под действием которыхактивируется образование эффекторных клеток — Т-киллеров, лимфоцитов, осуществляющих реакции клеточного иммунитета и стиму-

лирующих иммунитет против вирусов и внутриклеточных бактерий.

Th2 выделяют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и стимулируют В-лимфоциты, способствуя трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, клетки – продуценты антител (активируют реакции гуморального иммунитета). Антитела участвуют в защите организма от бактерий, бактериальных токсинов, вирусов и других патогенов.

Тh3относятся к регуляторным клеткам: они регулирует функции Th1 и Th2, выделяют ИЛ-10 (супрессорный фактор), TGF- (трансформирующий фактор роста- ), регулируя развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

Известны также:

T-reg(от англ. Т-regulator) или Т-регуляторные клетки–клетки CD4+CD25+. Онисодержат белок Foxp3, который подавляет активность других Т-клеток;

Тs(от англ.T-supressor) илиT-супрессоры тормозят слишком сильные и слишком затянувшиеся иммунологические реакции.

К эффекторным Т-лимфоцитам относят:

Tk (от англ. Т-killer) или Т-киллеры (убийцы) – лимфоциты, которые уничтожают злокачественные, пересаженные, мутантные, модифицированные, стареющие, пораженные вирусами и бактериями клетки. Т-эффекторы воспаления – осуществляют клеточные иммунные реакции воспаления.

Из общей популяции Т-лимфоцитов выделяют также Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие Th и Tk, потомки клеток, встречавшихся с Ag и сохранивших к ним рецепторы. Эти долгоживущие антигенстимулированныеклетки обеспечивают более быстрый и выраженный иммунный ответ при повторной встрече с тем же антигеном — вторичный иммунный ответ.

29.6. BCR – рецептор В-лимфоцита

Рецептор В-лимфоцита - BCR (от англ. B – cellularreceptor)способен распознавать непроцессированный антиген. B-лимфоциты используют в качестве рецептора связанный на поверхности клетки иммуноглобулин. Специфичностьэтогорецепторатакаяже, какспецифичностьиммуноглобулина, которыйлимфоцитысекретируютпослеихактивации. В- лимфоцитыспособныраспознаватьследующиеантигены, представленныеврастворимойформе:

1)белки (какконформационныедетерминанты, такидетерминанты, образовавшиеся после денатурации)

2)нуклеиновыекислоты

3)полисахариды

4)некоторыелипиды

5)небольшие по молекулярной массе соединения (гаптены)

ЛФ ФИУ ПФ Занятие № 1120

Зрелые В-лимфоциты, которые проходят все стадии созревания в костном мозге, экспрессируют на мембране так называемые мембранные иммуноглобулины: IgMиIgD.Первым клеточным рецептором, появляющимся на В-лимфоците, является IgM. В отличие от секретируемого плазматической клеткой в виде антител пентамерногоIgM рецепторный иммуноглобулин является мономером, поэтому его часто обозначают как mIgM.Он всегда обнаруживается на мембране В-лимфоцита. Главная функция В-клеточного рецептора

– связывание с антигеном и проведение сигнала активации в клетку В-лимфоцита. Для этого у рецепторного IgM имеется короткий цитоплазматический хвост, вовлеченный во взаимодействие с комплексом, который осуществляет проведение сигнала активации (сигнализирует о появлении антигена и необходимости иммунного реагирования на него) в клетку. Комплекс представлен четырьмя трансмембранными полипептидами (рис.29.6-1).

Рис.29.6-1. В-клеточный Со-рецепторный комплекс (по Хаитову Р.М., 2000).

Для эффективного функционирования В-лимфоцитов существенна экспрессия на мембране корецепторных молекул CD19 и CD21. Молекула CD19экспрессирована на всех В-лимфоцитах. В мембране молекула CD19 физически ассоциирована с CR2 (CD21) – рецептором для связывания компонентов комплемента. Встроенная в мембрану В-лимфоцита TAPA-1(от англ. targetofantiproliferativeantibody) является мембранной молекулой, структурно ассоциированной с рецепторомВ-лимфоцита дляантигена. Мембранные молекулы CD19, CD21иCR2 (CD21)

в диагностике используются как маркеры для определения В-лимфоцитов лабораторными методами.

29.7. Экспрессия BCR в процессе лимфопоэза и негативная селекция аутореактивных клонов В-лимфоцитов

А. Созревание В-лимфоцитов.

Процесс созревания происходит в костном мозге. Здесь идет поэтапное появление на мембране лимфоцита иммуноглобулиновых рецепторов. ПервымэкспрессируетсяIgM и формируется незрелый В-лимфоцит. В случае контакта на этой стадии с Ag происходят следующие события:

апоптоз («делеция клона») – гибель В-лимфоцитов

анергия (блок проведения сигнала с мембраны внутрь В-лимфоцитов)

изменение специфичности BCR(«редакция» рецептора по антигенной специфичности).

На следующем этапеидет формированиезрелого В-лимфоцита, на мембране которогоэкспрессируетсяIgD. В случае контакта с антигеном на этой стадии происходит:

активация В-лимфоцита

его пролиферация