- •Глава 23. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
- •23.1. Препараты гормонов гипофиза и гипоталамуса
- •23.1.1. Препараты гормонов передней доли гипофиза
- •23.1.2. Препараты гормонов гипоталамуса
- •23.1.3. Препараты гормонов задней доли гипофиза
- •23.2. Препараты гормонов щитовидной железы Антитиреоидные средства
- •23.2.1. Препараты фолликулярных гормонов щитовидной железы
- •23.2.2. Антитиреоидные средства
- •23.2.3.Препараты гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы
- •23.3. Препарат гормона паращитовидных желез
- •23.4. Препараты гормонов поджелудочной железы
- •23.4.1. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства
- •23.4.1.1. Препараты инсулина
- •23.4.1.2. Синтетические гипогликемические средства
- •23.4.2. Глюкагон
- •23.5. Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
- •23.5.1. Препараты гормонов коры надпочечников
- •23.5.1. 1. Минералокортикоиды
- •23.5.1.2.Глюкокортикоиды
- •23.5.2. Препараты половых гормонов, их синтетических
- •23.5.2.1. Препараты женских половых гормонов
- •23.5.2.2. Пероральные контрацептивные средства (противозачаточные средства для назначения внутрь)
- •23.5.2.3. Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)
- •23.5.2.4. Анаболические стероиды
23.5. Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
Стероидные гормоны - кортикостероиды и половые гормоны образуются из холестерина. Синтез стероидных гормонов взаимосвязан (рис. 59). В связи с этим возможно воздействовать одновременно на синтез различных стероидных гормонов. Так, аминоглютетимид нарушает превращение холестерина в прегненолон и таким образом препятствует образованию всех стероидных гормонов. Аминоглютетимид можно применять при синдроме Иценко—Кушинга (снижает уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов), при раке молочной железы (снижает уровень эстрогенов), при раке предстательной железы (снижает уровень андрогенов). Препарат назначают внутрь.
Метирапон нарушает образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов; применяется при синдроме Иценко—Кушинга.
23.5.1. Препараты гормонов коры надпочечников
Кора надпочечников секретирует минералокортикоиды, глюко-кортикоиды и небольшое количество мужских и женских половых гормонов.
23.5.1. 1. Минералокортикоиды
Минералокортикоиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na+и секре-
ции ионов К+в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживаетсяNa+и увеличивается выведение из организма ионов К+. Приизбыточной продукции минералокортикоидов возникают:
1) отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,
2) повышение артериального давления,
3) гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.
При недостатке минералокортикоидов (например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.
Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником — дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении. Применяют сублингвально или вводят внутримышечно.
В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон (кортинефф).
Антагонистом минералокортикоидовявляетсяспиронолактон (верошпирон), который блокирует рецепторы альдостерона.
Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика (с. 214) и гипотензивного средства.
.
23.5.1.2.Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды - высоколипофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокорти-коид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.
Наибольший уровень глюкокортикоидов в плазме крови отмечают в 8 ч утра.
Истинным глюкокортикоидом считают гидрокортизон, синтетический препарат которого применяют в медицинской практике. Синтезированы производные гидрокортизона, в частности, преднизолон (дегидрогидрокортизон), который в несколько раз превосходит гидрокортизон по активности. Значительную активность проявляют фторированные глюкокортикоиды дексаметазон, триамцинолон, флуоцинолон, флуметазон.
Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).
Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липо-лиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.
Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).
Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокорти-коидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. По выраженности минералокорти-коидного действия препараты располагаются: гидрокортизон преднизолон дексаметазон. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са 2+.
В медицинской практике препараты глюкокортикоидов совместно с минералокортикоидами используют в порядке заместительной терапии при болезни Аддисона.
Значительно чаще глюкокортикоиды применяют в качестве противовоспалительных, иммуносупрессивных, противоаллергических и противошоковых средств.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазыA2. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е2и 12, лейкотриенов, ФАТ.
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).
Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.
Применение глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды применяют приаутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются выраженными воспалительными проявлениями. В частности, их используют при поражениях соединительной ткани — коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), а также при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, иритах и иридоциклитах, экземах, язвенном колите и др. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом, ожоговом, травматическом шоке.
Препараты глюкокортикоидов рекомендуют назначать в 8 ч утра, при этом в меньшей степени угнетается продукция АКТГ. После окончания курса лечения глюкокортикоиды отменяют поэтапно, постепенно уменьшая дозу.
Препараты глюкокортикоидов.Гидрокортизона ацетат идентичен по свойствам естественному гидрокортизону. Препарат назначают внутрь, вводят внутривенно, при артритах — в полость сустава. В офтальмологии гидрокортизон применяют в виде глазных капель.
Преднизолон - производное гидрокортизона; отличается большей противовоспалительной активностью и менее выраженными минералокортикоидными свойствами. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, в полость сустава.
Дексаметазон активнее преднизолона, минералокортикоидные свойства мало выражены. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно, применяют в виде глазных капель.
Беклометазон, флутиказон, будезонид применяют ингаляционно при бронхиальной астме. При этом препараты всасываются лишь частично и их действие проявляется в основном в отношении бронхов. Кроме того, беклометазон и будезонид в виде назальных спреев применяют при аллергическом рините.
Флуоцинолон и флуметазон применяют в виде мазей, кремов при воспалительных заболеваниях кожи. Эти вещества плохо всасываются через кожу и их системное действие незначительно.
Побочные эффекты глюкокортикоидов:
• остеопороз (глюкокортикоиды угнетают активность остеобластов; нарушается образование белкового матрикса костной ткани); возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника;
• изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (нарушение продукции гастропротекторных простагландинов Е2 и 12; катаболическое действие);
• снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (иммуносупрессорное действие);
• гипергликемия;
• глюкозурия (стероидный диабет);
• отеки (минералокортикоидное действие);
• повышение артериального давления;
• задняя субкапсулярная катаракта;
• нарушение жирового обмена («лунообразное лицо», «горб бизона»);
• уменьшение мышечной массы конечностей;
• расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками).
Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное давление, вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов).
Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников. В этом случае при резкой отмене глюкокортикоидов возникает выраженный синдром отмены в форме недостаточности гормонов коры надпочечников; недостаточность надпочечников может провоцироваться травмами, стрессом (повышается потребность в глюкокортикоидах). Атрофия надпочечников может сохраняться до 1 года и более и требует длительного систематического лечения.
Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни, беременности, сахарном диабете, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, психозах.