Нарушение дозы генов

Нарушение дозовой сбалансированности генотипа организма (клетки) сопровождается, как правило, различными отклонениями в развитии. Примером служат нарушения развития организма при хромосомных перестройках, когда доза генов изменяется в результате отрыва и утраты или перемещения фрагмента хромосомы, а также при изменении количества хромосом в кариотипе – хромосомные болезни, которые приводят к нарушениям баланса дозы генов в генотипе (рис. 8.2.).

Хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни человека могут возникать под влиянием разных внешних и внутренних факторов. В результате численных или структурных изменений отдельных хромосом возникают хромосомные болезни.

Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Хромосомная патология является одним из основных факторов формирования множественных пороков развития и составляют 30% от общего числа всех пороков у новорожденных. Хромосомными нарушениями обусловлены около 50% спонтанных абортов, 7% всех мертворождений, 10% бесплодия. Среди недоношенных детей хромосомная патология выявляется с частотой около 3%. У детей с умственной отсталостью и пороками развития аномалии хромосом встречаются в среднем в 15% случаев. Аномалии половых хромосом встречаются наиболее часто и составляют около 2/3 всех хромосомных нарушений. Возможно, это связано с большей жизнеспособностью

индивидов с аномалиями половых хромосом, по сравнению с аномалиями аутосом.

Большинство несбалансированных аутосомных аббераций приводит к множественным и тяжелым порокам развития, которые затрагивают также мозг, вызывая тяжелую умственную отсталость. Изменение числа аутосом имеют более серьезные последствия, чем в случае аномалий по половым хромосомам.

Основные фенотипические проявления аутосомных аберраций. Наиболее заметной особенностью фенотипов при аутосомных аберрациях является очень частое совпадение многих признаков и симптомов. Основные признаки:

а) Общие: - низкий вес при рождении; - резкая задержка развития- умственная отсталость( обычно тяжелая ) - низкий рост

б) Голова и лицо микроцефалия неполная оссификация микрогнатия аномальное расположение глаз «дизморфическое лицо » низко расположенные и деформированные ушные раковины

в) Верхние и нижние конечности аномальный дерматоглифический рисунок

г) Внутренние органы врожденный порок сердца и (или) крупных сосудов пороки развития мозга пороки развития мочеполовой системы.

Общее число хромосомных синдромов к настоящему времени (Ворсанова, Юров, 2003 г.) составляет около 100.

Все хромосомные болезни можно разделить на 2 группы (рис. 8.3.):

1. Геномные, связанные с аномалиями числа хромосом;

2. Хромосомные, связанные со структурными нарушениями хромосом.

В первую группу входят формы патологий, связанные с излишком (полиплоидии, трисомии) или утратой (моносомии) числа хромосом.

Геномные мутации и болезни - аномалии числа хромосом

Существуют разные причины, приводящие к геномным мутациям.

1. Первым и наиболее важным механизмом является нарушение нормального нерасхождения хромосом. Хромосомы, которые в норме должны разделиться во время клеточного деления, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу. Это может произойти в ходе митотического деления, но чаще наблюдается во время мейоза. У человека по неизвестным причинам именно акроцентрические хромосомы имеют тенденцию чаще вовлекаться в нерасхождение.

Мейотическое нерасхождение было открыто Бриджесом у дрозофилы. На каждую гамету с одной добавочной хромосомой приходится другая без одной хромосомы. После оплодотворения гаметой с нормальным набором хромосом зигота оказывается по одной из хромосом либо трисомной, либо моносомной. Соматическое нерасхождение в митотически делящихся клетках во время раннего развития может приводить к мозаицизму с наличием нормальных клеток, трисомиков и миносомиков.

2. Вторым механизмом, обуславливающим геномные мутации, является утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания»: во время анафазного движения одна хромосома может отстать от всех других.

3. Третьим механизмом является полиплоидизация. При этом в каждой клетке геном целиком представлен более чем дважды. У человека обнаружена только триплоидия, при которой число хромосом равно 3n=69.

К геномным мутациям относятся полиплоидии и гетероплоидии (рис. 8.4.).

Полиплоидия — увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. В соответствии с этим различают триплоиды (Зп), тетраплоиды (4п) и т. д. В настоящее время у человека описаны полиплоидные организмы с увеличением числа хромосом в 3 раза (69 хромосом, триплоидия) и в 4 раза (92 хромосомы, тетраплоидия). Описано уже около 100 случаев с триплоидией и имеется несколько сообщений о появлении на свет детей с тетраплоидиями. Однако ввиду грубых пороков развития, затрагивающих основные органы и системы, продолжительность жизни таких детей составляет от нескольких часов до нескольких дней.

Гетероплоидия—изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. При этом набор хромосом в клетке может быть увеличен на одну, две, три хромосомы(2п +1;2п+ 2;2п+ 3) или уменьшен на одну хромосому (2л-1).

Трисомия – увеличение числа отдельных хромосом. Для человека описаны трисомии по 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22, Х и Y хромосомам.

Трисомия 13 – синдром Патау

Трисомия 18 – синдром Эдвардса.

Трисомия 21 – болезнь Дауна.

Трисомия Х – синдром Клайнфельтера, трисомии Х.

Моносомия – уменьшение числа отдельных хромосом. Наблюдается только по половой Х-хромосоме.

Новорожденный с синдромом Дауна (рис. 8.5.) отличается характерным внешним видом: округлый череп со скошенным затылком,

косой разрез глаз, широкий плоский нос, добавочное веко, светло-серые пятна на радужной оболочке, “готи­че­ское” небо, маленькие уши, полуоткрытый рот с высунутым толстым языком. Име­ют широкие короткие кости, иногда искривленные; может наблюдаться синдак­тилия. С возрастом выявляются отклонения в зрении, эндокринные нарушения, патологии кожных покровов, ногтей, волос, сниженный мышечный тонус. Про­должительность жизни ограничена 30-40 годами: умирают вследствие пороков развития внутренних органов и декомпенсации их функций. Обладают ранимой психикой. ведут малоподвижный образ жизни. Эмоции относительно сохран­ны. Степень недоразвития интеллекта варьирует от дебильности до глубокой идиотии.

Из рождающихся с трисомиями описаны синдром Патау (трисомия по 13 паре аутосом), характеризующийся отсутствием шеи, различными уродствами на лице, неспособностью к выработке условных рефлексов и синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре аутосом), для которого типичными признаками являются крупные размеры черепа и вспученный живот. Такие больные умирают в раннем детстве.

Большинство трисомий по другим парам аутосом вызывают настолько серьезные патологии эмбриогенеза, что ведут к спонтанным абортам в период внутриутробного развития.

Наиболее распространенные хромосомные синдромы связаны с нарушениями числа и структуры половых хромосом (гоносом).