- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
3.3.2. Мукополисахаридозы
К болезням накопления принадлежат и мукополисахаридозы – группа наследственных заболеваний (табл. 4), вызванных избыточным отложением гликозоаминогликанов (ГАГ): гепаран-, дерматан-, кератан-, хондроитин-4(6)-сульфатов в соединительной ткани. Известно 7 основных типов мукополисахаридозов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомальной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении одного из ГАГ.
Как известно, ГАГ — гетерополисахариды, мономерами которых могут служить моносахариды, их аминопроизводные, подкисленные ацетатами, сульфатами, уроновыми кислотами. Обычно данные биополимеры, связываются с белками, образуя протеогликаны – важнейшие компоненты основного вещества соединительной ткани.
Замедление их своевременного гидролиза приводит к накоплению данных соединений, что провоцирует уже в течение первых трех лет жизни нарушение функционирования соответствующих органов и тканей: задержку роста, карликовость, развитие кифоза, сколиоза, веслообразных ребер, укорочение трубчатых костей, тугоподвижность суставов, увеличение черепа. Страдает ЦНС: замедление психического развития, часто возникают судороги, атаксия, глухота, дефекты зрения. Для больных детей характерны грубые черты лица (гаргоилизм), возможно возникновение пороков сердца, гепато-, спленомегалии.
Диагностике помогают — обнаружение глюкозаминогликанурии (100-200 мг/сут), определение активности специфических ферментов гидролиза в лейкоцитах, культуре фибробластов кожи; хорошо проводить пренатальную верификацию в амниотической жидкости. Обычно же медики ограничиваются анализом совокупности клинических проявлений, типичной рентгенологической картиной, гистологическими и лабораторными данными.
Классическим вариантом мукополисахаридоза является синдром Пфаундлера-Хюрлера (morbus Pfaundler-Hurler) (табл. 4). У таких больных в печени, селезенке, хрящевой и других видах соединительной ткани откладываются легко растворимые в воде ГАГ (дерматан-, гепарансульфаты) из-за блока -идуронидазы. Особенно опасно накопление подобных гетерополисахаридов в мягкой мозговой оболочке, оно провоцирует развитие гидроцефалии. Клиническая картина: большая голова, запавшая переносица, гипертрихоз, гипертелоризм, лопатообразные зубы, большой язык, толстые губы, нос, щеки, короткая шея (гаргоилизм), рост до 120 см, деформация костей, кифоз, клешневидные руки, спланхномегалия, кариес, тугоподвижность суставов. В моче регистрируются гепарансульфаты, что помогает диагностике. При этом заболевании в процесс вовлекается практически любая ткань, повсюду распространены вакуолизированные клетки, содержащие лизосомы, переполненные ГАГ. Коллаген гиалинизируется, что приводит к деформации суставов, их тугоподвижности, сдавлению периферических нервов.
Как правило, дети умирают в возрасте 10-16 лет при явлениях гидроцефалии и от поражений сердца. Вследствие избыточной концентрации ГАГ в межуточном веществе и клетках стромы деформируются аортальный, реже митральный клапаны сердца, в интиме сосудов усиливается старение коллагена с параллельным сужением их просвета.
II тип синдром Хантера (syndrome Hunter) также похож по клинике на мукополисахаридоз I типа, но симптомы выражены слабее, появляются позднее, продолжительность жизни больше. Наследование сцеплено с Х-хро- мосомой, рецессивное. Снижена активность L-идуронсульфатсульфатазы, что характеризуется накоплением гепаран - и дерматансульфатов, их
Таблица 4