Клетки-продуценты колониестимулирующих факторов.

Г-КСФ клетки-продуценты: макрофаги, Т-клетки, NK-клетки, стромальные клетки, эпителиальные .клетки

Усиливает дифференцировку предшественников макрофагов и нейтрофилов, стимулирует нейтрофилы.

ГМ-КСФ клетки-продуценты: макрофаги, стромальные клетки, эпителиальные клетки.

Усиливает дифференцировку мультипотентных клеток-предшественников, стимулирует Т-клетки, моноциты, нейтрофилы.

(М-КСФ) клетки-продуценты: макрофаги, стромальные клетки, эпителиальные клетки.

Усиливает дифференцировку предшественников моноцитов.

Основные биологические эффекты колониестимулирующих факторов.

Биологические эффекты КСФ опосредуются его взаимодействием с высокоспецифическим рецептором , который экспрессируется на клеточной поверхности нейтрофилов, их предшественников и некоторых лейкозных клеток, и гомоолигомеризацией рецептора. К настоящему времени достигнуты существенные успехи в выяснении механизма взаимодействия КСФ с рецептором, структуры лигандрецепторного комплекса и молекулярной организации рецептора. Установлены области рецептора, отвечающие за различные функции КСФ. Идентифицированы некоторые пути передачи сигнала от рецептора в геном клетки и участвующие в них сигнальные молекулы, определена их биологическая роль. Выявлены нарушения на уровне рецептора и сигнальных молекул при некоторых заболеваниях.

Биологические функции G-CSF осуществляются в основном посредством активации сигнального пути JAK / STAT. Janus-киназа и сигнальные белки-трансдукторы и активаторы транскрипции.

Особенности рецепции колониестимулирующих факторов.

GM (granulocyte/monocyte) - CSF и G (granulocyte) - CSF секретируются CD4+T-клетками, моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками как факторы, стимулирующие лейкопоэз моноцитов-гранулоцитов или гранулоцитов соответственно. GM-CSF имеет также провоспалительную активность.

M (monocyte) - CSF, высвобождаемый моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками, является лейкопоэтическим фактором для моноцитов. Как лейкопоэтины CSFs действуют в синергизме с IL3, IL7, IL11[7].

Методы изучения колониестимулирующих факторов.

Для количественного определения колониестимулирующего фактора гранулоцитов методом иммуноферментного анализа. Для количественного определения человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF, Г-КСФ) в образцах сыворотки, плазмы, культуральной среды и других биологических жидкостей методом иммуноферментного анализа

Методами генной инженерии удалось создать препараты, в основе которых лежит ген колониестимулирующего фактора роста. Препараты на основе GM- и G-CSF применяют в клинической практике для стимуляции гранулоцитопоэза, ослабленного цитотоксическими воздействиями (облучение, прием химиопрепаратов при лечении опухолевых заболеваний.). G-CSF применяют для мобилизации стволовых кроветворных клеток с последующим использованием индуцированной лейкомассы для восстановления нарушенного гемопоэза.

Разберу более подробно несколько препаратов.

Филграстим (нейпоген) — содержит ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста.

Фармакологическое действие. Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возращается к нормальному уровню в течение 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении препарата наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет приблизительно 3,5 ч.

Молграмостим (лейкомакс) — образуется штаммом Escherichia coli; содержит ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человека. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. По сравнению с нейпогеном, имеет более широкий спектр действия. Под влиянием лейкомакса интенсифицируется образование не только нейтрофилов, но и моноцитов, и частично – Т-лимфоцитов. Препарат способен усиливать экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости ІІ класса на макрофагах, что сопровождается улучшением условий антигенной презентации, а также повышать продукцию антител. Кроме того, лейкомакс оказывает выраженное влияние на функциональную активность зрелых макрофагов (усиление фагоцитоза, цитотоксичности). Таким образом, препарат имеет довольно широкий диапазон иммунотропной активности.

Возможны побочные явления в виде тошноты, судорог, аритмий.

Саграмостим (лейкин) — получен генно-инженерным путем из дрожжевого гриба. Стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов и эозинофилов. Вводят внутривенно и подкожно. Возможны побочные явления: повышение температуры, общая слабость, тромбофлебиты, нарушения дыхания и др.ируют образование в большей степени гранулоцитов, другие макрофагов и т. д [4].

Недавние исследования ученых показали, что при различных ишемических состояниях отмечается миграция аутологичных стволовых клеток из костного мозга в ответ на выброс в ишемизированных тканях некоторых цитокинов, в том числе, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) [3]. Данные факторы, в особенности Г-КСФ, являются активаторами гемопоэза и способствуют мобилизации стволовых клеток из костного мозга. Воздействие Г-КСФ на костный мозг реципиента приводит к увеличению выброса в периферическую кровь клеток, гемопоэтических стволовых клеток и клеток - предшественников эндотелия.

Вывод

Колониестимулирующие факторы (КСФ) - стимуляторы роста, влияющие на пролификацию, созревание, регуляцию и активизацию: гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов, моноцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Использование в медицине колониестимулирующих факторов – важный шаг в понимании и управлении иммунными процессами. Их эффективность в лечении наследственных гематологических заболеваний, а также способность снижать нейтропению во время раковой терапии.

Глоссарий:

• Цитокины - это белки, синтезированные активированными клетками иммунной системы и обусловливающие межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунном ответе и межсистемных контактах. Как правило, это локальные гормоны, действующие на основе рецепторного механизма. В кровотоке их концентрация обычно ниже эффективного порога, но она резко возрастает при развитии иммунного ответа. К цитокинам относятся интерлейкины, интерфероны, хемокины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы.

• Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) – клетки костного мозга, из которых в результате дифференцировки и созревания получаются все виды клеток крови: эритроциты, тромбоциты и различные виды лейкоцитов.

• Нейтрофилы - один из типов лейкоцитов. Нейтрофилы способны к фагоцитозу мелких инородных частиц, бактерий, могут растворять (лизировать) омертвевшие ткани.

• Синергия - суммирующий эффект взаимодействия двух или более факторов, характеризующийся тем, что их действие существенно превосходит эффект каждого отдельного компонента в виде их простой суммы.

• Интерлейкины - это семейство цитокинов, синтезируемое главным образом лейкоцитами.

• Пролиферация - это размножение клеток, которое является завершающей фазой воспаления, при которой происходит как бы отграничение очага воспаления от окружающей ткани. Однако пролиферация может наблюдаться в самые ранние фазы воспаления вслед за выбросом медиаторов.

• Димеризация - процесс образования нового вещества путём соединения двух структурных элементов.

• Паттерн-распознающие рецепторы – это рецепторы, которые передают сигнал о присутствии патогенов в организме. Являясь первичными сенсорами инфекции, данные рецепторы способны распознавать определенные высококонсервативные молекулярные паттерны, находящиеся в составе патогенных организмов.

• Паттерн (от англ. рattern - модель, образец) – это объединение сенсорных стимулов как принадлежащих одному классу объектов.

• Лиганд (от лат. ligare - связывать) – это атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором). Понятие применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами (рецепторами, иммуноглобулинами), а также в химии комплексных соединений, обозначая там присоединенные к одному или нескольким центральным (комплексообразующим) атомам металла частицы.

• Миелопоэз - образование в костном мозге всех форменных элементов крови, кроме лимфоцитов.

• Стромальные клетки – это стволовые клетки, способные дифференцироваться в несколько типов клеток различных органов и тканей (например, в костную, мышечную, хрящевую, жировую ткани), содержащиеся главным образом в костном мозге.

• Иммуноферментный анализ (ИФА)- это лабораторный метод обнаружения и измерения количества специфических антигенов в плазме крови.

• Нейтропения (neutropenia) - это уменьшение числа нейтрофилов в крови. Нейтропения может развиваться в результате различных заболеваний, в том числе в случае ряда наследственных дефектов, при опухолях костного мозга, агранулоцитозе и острой лейкемии. При наличии нейтропении у человека возникает повышенная восприимчивость к различным инфекционным заболеваниям.