120
Синдром Криглера-Найяра. Врожденная хроническая
негемолитическая желтуха с повышением непрямого билирубина,развивающаяся у новорожденных. Заболевание возникает вследствиедефицита фермента глюкуронилтрансферазы, катализирующей связываниенепрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, что приводит к полной илипочти полной неспособности печени конъюгировать билирубин.
Имеются две генетически гетерогенные формы.
Первая форма заболевания передается по аутосомно-рецессивномутипу. Гипербилирубинемия за счет непрямой формы превышает норму в15-20 раз. Она, как правило, развивается в первые дни или часы послерождения и длится всю жизнь. В желчи обнаруживаются только следыбилирубина. Билирубинемия в крови стабильна, ее не уменьшаетфенобарбитал. Второй характерный синдром - поражения ЦНС,которые появляются во младенческом возрасте или уже в первые днипосле рождения: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус,тонические и клонические судороги. Больные отстают в психическом ифизическом развитии.
У больных отсутствует уробилинурия, стул не окрашен.Гематологические показатели не изменены. Холецистография не выявляетпатологии.
При второй форме заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Желтуха более слабая, непрямая фракциибилирубина повышается в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале достаточноеколичество уробилиногена. Фенобарбитал снижает уровень билирубинав крови. Неврологические повреждения возникают уже у взвослых внебольшом числе наблюдений.
Прогноз при первом типе синдрома Криглера-Найяранеблагоприятный. Большинство умирает во младенческом или детскомвозрасте от желтухи и сопутствующих заболеваний.
121
При втором типе больные достигают зрелого возраста,неврологические изменения не выражены.
Лечение может быть эффективно при втором типе, путем назначенияфенобарбитала или зиксорина по 30-180 мг/сутки в течение 2-4 недель,
При первом типе назначают облучение лампами дневного света,солнечным светом, внутривенно растворы альбумина, обменныегемотрансфузии.
Синдром Дабина-Джонсона. Чаще встречается у мужчин. Выявляетсяв молодом возрасте, иногда с рождения.
Это наследственная, доброкачественно протекающая билирубинемия спревалированием прямого билирубина, где при нормальной конъюгациинарушается экскреция пигмента из гепатоцита с возникновениемрегургитации его.
Клиника. Симптоматика более выражена, чем при других пигментныхгепатозах. У больных повышенная утомляемость, слабость, плохой аппетит,боли в правом подреберье, нередко острые приступы, поносы. Желтухапостоянная, зачастую сопровождается умеренным кожным зудом. Печеньнормальных размеров, может быть увеличена на 1-2 см, мягкая,безболезненная.
При исследовании на билирубин определяется только прямаяфракция или ее значительное превалирование, наряду сгипербилирубинемией отмечается повышенная концентрациябромсулъфалеина через 2 часа после его введения при проведениибромсульфалеиновой пробы. Это обусловлено нарушением экскреторнойспособности печени. С этим же связана невозможность выполненияхолецистографии из-за нарушения экскреции контрастных веществ.
При лапароскопии отмечается необычный цвет печени: от зелено-серого до коричнево-черного, гистологически выявляется значительноечисло перибилиарнорасположенного темного пигмента, что являетсяважнейшим дифференциально-диагностическим признаком.
122
Синдром Ротора. Считают вариантом синдрома Дабина-Джонсонсона.Патогенез его такой же, но дефект экскреции у этих больных менеевыражен.
При наличии тех же клинических симптомов и нарушений пигментногообмена, отсутствуют нарушения экскреции при проведениибромсульфалеиновой пробы, холецистографии.
При гистологическом исследовании нет накоплений темного пигмента,выявляются мелкие капли жира по ходу желчных капилляров и вгепатоцитах. в остальном структура печени не изменена.
Прогноз при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора благоприятен.
Лечение не разработано.
Курортное лечение при пигментных гепатозах не показано.Тепловые процедуры на область печени противопоказаны.
НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА. ГЕМОХРОМАТОЗ
Гемохроматоз был впервые описан Труссо в 1871г. каксимптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом,пигментацией кожи, циррозом печени, связанный с накоплением железав организме. Термин «гемохроматоз» введен Реклингхаузеном (1890) иотражает одну из особенностей болезни - необычную окраску кожи иорганов вследствие отложения в них пигментов кровяного происхождения.Современная концепция гемохроматоза включает многообразныезаболевания, которые имеют в основе цирроз или фиброз печени сповышенным отложением железа.
Болезни, связанные с повышенным накоплением железа в печени,включают следующие критерии:
1) цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным,накоплением железа в паренхиматозных клетках, но также сналичием его в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах;
123
отложение железа в других органах, включая поджелудочнуюжелезу, сердце, гипофиз;
повышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции инакоплению.
Классификация нарушений обмена железа и связанных с ними
заболеваний и синдромовПреимущественное накопление железа в паренхиматозных клетках
Идиопатический (наследственный) гемохроматоз
Поражения печени при анемиях, характеризующихся
A. Неэффективным эритропоэзом:Талассемией.Пиридоксин-чувствительной анемией.
Б. Гемолизом:
Наследственным сфероцитозом.Недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
B. Недостаточностью фолиевой кислоты и витамина B12.
3. Цирроз печени с вторичным накоплением железа:А. Алкогольный цирроз.
Б. Состояние после портосистемного шунтирования.
4. Заболевания печени, связанные с поступлением больших количествжелеза:
А. Диета, богатая содержанием железа.Б. Длительное употребление железосодержащих препаратов.Преимущественное накопление железа в ретикулоэндотелиальных
клетках
Заболевания печени, связанные с массивными переливаниямикрови.
Заболевания печени у больных, леченных хроническимгемодиализом.
124
Термин «гемосидероз» используется для описания лиц спреимущественным накоплением железа в ретикулоэндотелиалыюй системе,Гемосидерозы протекают без цирроза.
Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, чтожелезосодержащий пигмент накапливается в основном впаренхиматозных клетках и накопление пигмента ведет к поражениютканей и органов.
С клинических позиций представляется важной необходимостьвыделения идиопатического гемохроматоза как самостоятельнойнозологической единицы и гемохроматоза как синдрома накопления железапри ряде заболеваний.
Больные гемохроматозом продолжают адсорбировать железо.Избыточное отложение железа в тканях, прежде всего в паренхиматозныхклетках и звездчатых ретикулоцитах, происходит в форме пигментагемосидерина. Гемосидерин — пигмент коричнево-желтого цвета,зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. Примикроскопическом исследовании гемосидерин выявляют с помощью реакцииПерлса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местомвнутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы. Всеповреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа,получили общее название сидерозы.
Клиническое понятие сидерозов (болезней накопления железа)включает идиопатический (наследственный) гемохроматоз и синдромгемохроматоза вследствие влияния различных этиологических факторов - анемий, алкогольного цирроза, повышенного поступления железа ворганизм, а также гемосидерозы при массивных трансфузиях, хроническомгемодиализе.
Идиопатический гемохроматоз - наследственно обусловленнаяболезнь с высоким поглощением железа в кишечнике и первичнымотложением в гепатоцитах.
125
Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу,нарушению архитектоники печени, вплоть до цирроза. В других органах,особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках,поджелудочной железе, также обнаруживают морфологические ифункциональные изменения, связанные с отложением железа.Основным звеном патогенеза является, по-видимому, генетическийдефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечникепри нормальном поступлении его с пищей. Тип наследования аутосомно-рециссивный.
Распространенность. В Великобритании и Скандинавских странах
идиопатический гемохроматоз выявляется очень редко, в странах Средней
Европы значительно чаще и составляет от 0,01 до 0,07% (Strohmever G.,
1984). В США частота его колеблется от 0,001 до 0,1% от общего населения.
0,5% лиц белой расы являются гомозиготами по гемохроматозам, что
говорит о достаточной распространенности этого наследственного
звболевания [Marshall W. I., 1999]. Мужчины болеют в 10 раз чаще, чем
женщины. Хотя дефект имеется с рождения, мужчины заболевают между
40 И 60 годами, женщины, в основном, после менопаузы.
Морфологические изменения. Кожа и внутренние органы имеют
ржаво-бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментирована
печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, особенно
перипортальные, переполнены гемосидерином, который дает
положительную реакцию перлса на железо. Гемосидерин выявляют и в
звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, но в значительно меньших
количествах, чем в гепатоцитах. В клетках, загруженных пигментами,
активность окислительно-восстановительных ферментов выражена
слабо или отсутствует. Это свидетельствует об угасании
жизнедеятельности пораженных клеток. Постепенно количество
пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы,
присоединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появляется в
I26
эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, всоединительной ткани.
Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты,в некоторых местах видны ложные дольки. В исходе процесса развиваетсякартина преимущественно микронодулярного цирроза, который можетпереходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза пригемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительнойткани, окружающие ложные дольки.
Особенно меняется при гемохроматозе поджелудочная железа.Помимо значительного отложения пигмента, в ней обнаруживаваютмежуточное воспаление и фиброзные изменения, наступает атрофияостровков поджелудочной железы.
Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипофизе,надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных железах, яичниках,синовиальной ткани суставов, коже. В коже пигмент выявляют в кожныхмакрофагах, фибробластах, увеличивается количество меланина.
Клиническая картина. Начало болезни постепенное; характерныесимптомы появляются лишь спустя 1-3 года. В начальной стадии напротяжении ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость,утомляемость похудание, снижение половой функции у мужчин. Частоотмечается боль в правом подреберье, суставах в связи с фиброкальцинозомкрупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, наблюдаетсяатрофия яичек.
В развернутой стадии болезни гемохроматоз характеризуетсяклассической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек,циррозом печени и диабетом.
Пигментация - один из самых частых и ранних симптомовгемохроматоза. по данным разных авторов, наблюдается у 52 - 94% больныхВыраженность пигментации зависит от давности заболевания и заметна на
127
открытых частях тела (лице, шее, руках), на ранее пигментированных местах,в подмышечных впадинах, на половых органах.
Увеличение печени наблюдается почти у всех больныхгемохроматозом. Консистенция ее плотная, поверхность гладкая, в рядеслучаев печень болезненна при пальпации. Спленомегалия - у 25-50%больных. При функциональном исследовании обнаруживаютположительные осадочные пробы и диспротеинемию без заметного цитолизаи холестаза. Симптомы портальной гипертензии, асцит, печеночно-клеточнаянедостаточность развиваются в терминальной стадии.
Сахарный диабет наблюдается у 80% больных. Часто онинсулинзависимый, иногда отмечается инсулинорезистентность. Диабетредко осложняется ацидозом и комой.
Эндокринные расстройства. Признаки гипофункции гипофиза,надпочечников, щитовидной железы обнаруживают у трети больных,Гипогенитализм проявляется снижением потенции, атрофией яичек,исчезновением волос на туловище, феминизацией, а у женщин - аменореей ибесплодием. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотонию,уменьшение выделения 17-КС и 17-ОКС с мочой.
Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, нарушениемритма, постепенным развитием сердечной недостаточности, резистентной клечению гликозидами.
Описаны также сочетания гемохроматоза с артропатией (25-50%),остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами,туберкулезом, поздней кожной порфирией.
В клинической картине идиопатического гемохроматоза обычнопреобладают симптомы поражения печени, значительно реже болеевыражены симптомы сахарного диабета или поражения сердца.
Диагностика гемохроматоза основывается на множественныхорганных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов однойсемьи, повышенном содержании железа в сыворотке крови. Диагноз
12
становится очевидным в развернутой стадии болезни при сочетании циррозаи двух или более из перечисленных синдромов: сахарный диабет,кардиомиопатия, гипогонадизм и типичная кожная пигментация. Вначальной стадии болезни характерные клинические симптомы могутотсутствовать, диагностическими критериями служат лабораторные данные иисследование биоптата печени. Следует исследовать на гемахроматозбольных циррозом печени, если нет другой, явной причины этогозаболевания, а также мужчин, у которых в среднем возрасте развиваетсясахарный диабет.
Лабораторными критериями гемохроматоза служат показателиобмена железа: характерны гиперферремия, повышение насыщенияжелезом транспортного белка - трансферрина (более 50% при норме 16-45%), резко повышается уровень ферритина в сыворотке крови.
Используется, тест на экскрецию железа с мочой (десфераловаяпроба). Выделение железа с мочой в норме не превышает 1,5 мг/сут, унелеченых больных гемохроматозом после внутримышечного введения0,5г десферала выделение возрастает до 10 мг. Проба заменяетопределение ферритина в крови. Однако проба с десфералом можетдавать ложноотрицательные результаты при дефиците аскорбиновойкислоты.
Диагноз подтверждается выявлением в биоптате печени обильногоотложения железа, дающего положительную реакцию Перлса.
При спектрофотометрическом исследовании содержание железа убольных идиопатическим гемохроматозом составляет свыше 1,5% от сухоймассы печени.
Дифференциальный диагноз. Дифференцировать идиопатическийгемохроматоз от заболеваний, связанных с повышенным поступлениембольших количеств железа, анемией обычно не составляет большихтрудностей.
129
Алкогольные циррозы печени могут иметь симптоматику, сходную с
идиопатическим гемохроматозом: пигментацию кожи, диабет, импотенцию,
выпадение волос. Повышенное отложение железа в печени обнаруживают
более чем у 50% страдающих алкоголизмом, но только у 7% - в
значительном количестве, которое вызывает затруднения при
гистологическом разграничении с идиопатическим гемохроматозом. Эти
же трудности возникают и при изучении показателей кинетики железа.
Дифференциальный диагноз проводится на основании данных
спектрофотометрии. Содержание железа в биоптате печени при
алкогольном циррозе с синдромом гемохроматоза ниже 1,5% от сухой
массы печени.
Прогноз. Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей,
своевременно начатая терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий.
Выживаемость в течение 5 лет у леченых больных гемохроматозом в 2,5-3
раза выше, чем у нелеченых. Наиболее часто смерть наступает вследствие
печеночной недостаточности, цирроз печени может вести к пищеводно-
желудочным кровотечениям. Частота развития первичного рака печени с
прогрессирующей кахексией колеблется от 6 до 42%. Ввиду этого важны
контроль содержания альфа-фетопротеина, УЗИ печени. Другие причины
летальных исходов - сердечная недостаточность, резистентная к лечению
гликозидами, диабетическая кома, интеркуррентные заболевания.
Лечение. Показана диета, богатая белками, без продуктов, содержащихжелезо.
Используют кровопускания, способствующие удалению железа изорганизма. Их проводят 1 раз в неделю по 500 мл под контролемсамочувствия больного, картины красной крови, показателей обменажелеза и желательно повторных биопсий печени. Кровопусканияповторяют с недельными интервалами до развития умеренной анемии,Далее интервалы постепенно увеличивают до 3 мес, продолжая лечениедо исчезновения избыточного депонирования железа в печени. Таким
130
образом можно добиться удаления из организма 10-13 г железа в первый год и до 25 г в течение двух лет лечения со значительным улучшениемклинической симптоматики. Удаление железа из организма приводит кулучшению самочувствия, уменьшению (исчезновению) пигментации,размеров печени, у ряда больных - к снижению потребности в инсулине.При идиопатическом и вторичном гемохроматозе применяютдефероксамин (десферал, десферин) по 10 мл 10% раствора внутримышечноили внутривенно капельно. Длительность курса 20 - 40 дней. Препаратобразует комплексное соединение с железом. Одновременно проводятлечение цирроза, сахарного диабета, сердечной недостаточности. Санаторно-курортное лечение противопоказано.