ONTOGENETICHESKII_UROVEN

Определите генотип, фазу сцепления генов (Rh и В) и возможные типы гамет у мужчины, если он гетерозиготен по всем трем парам генов и унаследовал положительный резус-фактор от отца, а полидактилию от матери.

Кроссинговер между сцепленными генами происходит.

Задание 15. Генетические карты хромосом человека

Генетические карты – это порядок расположения генов в хромосомах с учетом относительного расстояния между ними.

Создан каталог генов человека, в котором согласно правилам международной номенклатуры вводятся следующие обозначения:

код гена (латинизированное имя, состоящее из 2 – 6 символов);

региональная локализация гена в хромосоме (номер хромосомы, плечо,

номера сегментов).

У ч е б н о - и с с л е д о в а т е л ь с к а я р а б о т а с т у д е н т о в ( У И Р С )

Задание 16. Эффект положения генов

Формирование группы крови системы резус (Rh) определяют сцепленные гены С, D, Е (расстояние 3 – 5 сМ). Ген D отвечает за формирование у человека резус-антигена (положительный резус-фактор). Если гены С и D находятся в цис-фазе, то активность гена D ослаблена. В этом случае несовместимость матери и плода по резус-фактору протекает легче.

Определите риск развития резус-конфликта (гемолитической болезни новорожденного) в двух семьях, где генотипы матерей одинаковые – Cde/cde, а

генотипы отцов разные – cDe/cde и CDe/CDe.

Задание 17. Особенности наследования генного комплекса HLА

Генный комплекс HLA, контролирующий синтез лейкоцитарных антигенов, локализован в аутосоме 6 и состоит из тесно сцепленных генных локусов – А, В, С, D; при этом генный локус D включает несколько сублокусов

– DP, DQ, DR, DZ. Каждый из перечисленных локусов существует в человеческих популяциях во множестве молекулярных форм (обозначаются буквой с цифрой): А – 25 форм; В – 50; С – 8; D – 35; DP – 6; DQ – 3; DR – 16. В

генотипе каждого человека из множества форм имеется или по два одинаковых

(гомозигота), или по два разных (гетерозигота) гена. Многолокусность и множественность молекулярных форм каждого гена комплекса HLA, а также возможность кроссинговера между ними, приводят к исключительной гетерогенности человечества по генам (лейкоцитарным антигенам) системы

HLA. Наиболее изучены генные локусы А, В, С и DR и соответствующие лейкоцитарные антигены.

Изучите на рисунке 1 локализацию генов комплекса HLA. (GLD –

гипоксалаза и PGM-3 – фосфоглюкомутаза – другие гены, расположенные рядом с генами комплекса HLA; цифрами обозначено расстояние между генами в сантиморганидах; ЦМ – центромера). Решите задачи.

41

Рис 1. Генные локусы комплекса HLA

Задача 1. Определите генотипы потомства (кроссинговер отсутствует), если

Задача 2. Учитывая порядок расположения в хромосоме генов HLA (рис. 1), напишите варианты гамет, образующиеся у организма с генотипом A23B27C1DR1, если между генами А и С происходит кроссинговер.

A21B 7C7DR2

Задача 3. Известно, что эффективность гомотрансплантации (пересадки органов и тканей от человека к человеку) в значительной степени зависит от совместимости донора и реципиента по тканевым антигенам. Наибольшее значение придается совместимости донора и реципиента по лейкоцитарным антигенам. Установлено, что приживаемость почечного трансплантанта зависит от правильного подбора донора и реципиента в основном по гену DRW6 (соответствующему лейкоцитарному антигену). Реципиентам, в генотипе которых имеется ген DRW6, можно трансплантировать почку только от донора с аналогичным геном (DRW6). Если в генотипе имеется любой другой ген локуса DR, то донором может быть человек с геном DRW6, а также лица, имеющие идентичные с реципиентом гены локуса DR.

Определите, от кого из родителей можно трансплантировать почку их больному сыну, если:

генотип отца A24B13C3DR2; генотип матери A 2B21C6DRW6; A25B18C5DR3 A11B35C4DRW6;

генотип сына A24B13C3DR2 . A11B21C4DRW6

От кого из родителей унаследовал сын ген DRW6? Как можно объяснить изменения в генотипе сына по сравнению с родителями?

42

Задание 18. Картирование хромосом человека по данным частоты

рекомбинации (кроссинговера) между генами

На основе генеалогического анализа установлена следующая частота

рекомбинации между некоторыми генами Х-хромосомы:

Определите порядок расположения перечисленных генов в Х-хромосоме.

ПОЛИГЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Цель занятия – з н а т ь характеристику полигенных признаков,

особенности их формирования и наследования; понятие о мультифакторных заболеваниях (МФЗ) и особенностях их прогнозирования.

В н е а у д и т о р н а я р а б о т а

Задание 1. Характеристика полигенных признаков, особенности их формирования

Полигенные признаки (ПП) – непрерывные (чаще – количественные)

признаки, представленные в человеческих популяциях (семьях) множеством фенотипических классов, между которыми нет четкой границы. Примеры нормальных ПП человека: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи,

интеллект, продолжительность жизни. Примеры патологических ПП человека:

предрасположенность к МФЗ (гипертоническая болезнь, бронхиальная астма,

ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь 12-перстной кишки, сахарный диабет), а также многие врожденные пороки развития (расщелина нѐба, верхней губы).

Полигенные признаки – результат взаимодействия множества пар аллельных и неаллельных генов из серии полигенов. Основной вид взаимодействия неаллельных генов в процессе формирования ПП – полимерия

43

– признак формируется в результате суммирования эффектов действия многих пар неаллельных генов из серии полигенов.

Сложность формирования ПП объясняет и сложность их наследования.

Каждая пара аллельных генов из данной серии полигенов наследуется по законам Менделя, но в целом наследование ПП законам Менделя не подчиняется. Такой тип наследования называется полигенным. Среда всегда оказывает существенное влияние на формирование ПП.

Задание 2. Понятие о мультифакторных заболеваниях. Генетическая

природа предрасположенности к мультифакторным заболеваниям

Мультифакторные заболевания (МФЗ) – болезни, причиной которых является множество факторов среды (в том числе – социальные), эти болезни возникают преимущественно у людей с полигенно обусловленной предрасположенностью (предрасположенность к МФЗ – полигенный признак).

Предрасположенность (подверженность) людей к МФЗ в популяции (А) и

семье (Б) имеет нормальное распределение (рис. 2).

1 – небольшая часть населения, устойчивая к МФЗ;

2 – бóльшая часть обладает средней устойчивостью (при достаточной силе средовых факторов могут заболеть);

3 – небольшая часть населения легко заболевает (обладает высокой степенью подверженности к МФЗ),

если имеются соответствующие средовые факторы риска. Часть лиц из этой группы явно больны. При этом границу между здоровыми и больными провести трудно (непрерывные признаки).

44

В семьях, отягощенных МФЗ, кривая сдвинута вправо, то есть количество

предрасположенных к МФЗ людей, больных в семье больше, чем в популяции.

Разная степень предрасположенности к МФЗ у разных людей объясняется

генетическим полиморфизмом человечества в целом.

На сегодня разработаны две модели генетической природы

наследственной предрасположенности к МФЗ: простая аддитивность

(суммирование эффекта многих генов) и с порогом накопления.

Коэффициент наследуемости при МФЗ больше 50%, но меньше 100%.

Например, при врожденном пилоростенозе он равен 80%, при язвенной болезни

12-перстной кишки – 60%, при ишемической болезни сердца – более 50%.

Задание 3. Прогнозирование при мультифакторных заболеваниях

Изучите по табл. 1 особенности прогнозирования МФЗ и сравните их с

прогнозированием генных (моногенных) болезней. Основное отличие: при генных болезнях наследуется сама болезнь, при МФЗ – только предрасположенность к ней.

Степень родства определяет долю общих генов у родственников. Чем ближе степень родства, тем больше доля общих генов у родственников (табл. 2)

и, следовательно, вероятность передачи генов «предрасположенности» выше, а

поэтому возрастает вероятность риска заболеть МФЗ. При близкородственных браках доля общих генов также возрастает.

Ознакомьтесь по табл. 3 с примерами эмпирического повторного риска

болезней с полигенно обусловленной предрасположенностью с учетом степени

родства.

46

Таблица 3

Эмпирический повторный риск

для болезней с полигенно обусловленной предрасположенностью

Задание 5. Маркерные признаки при мультифакторных заболеваниях

В качестве маркерных признаков (факторов риска) при прогнозировании МФЗ используют моногенные признаки, формирование которых не зависит от среды и которые нередко ассоциируют с определенными МФЗ.

Ознакомьтесь по табл. 4 с маркерными признаками (генетическими факторами риска) при некоторых МФЗ.

Задание 6. Понятие о HLA-зависимых болезнях

Выявлена четкая зависимость частоты заболевания некоторыми МФЗ от наличия в генотипе людей определенных генов лейкоцитарных антигенов

(продуктов генов системы HLA). Болезни, которые нередко ассоциируют с определенными генами генного комплекса HLA, называют HLA-зависимыми. К

их числу относят, например, следующие болезни:

анкилозирующий спондилит – болезнь Бехтерева (маркерный признак – антиген В27, поражаемость – 90%);

псориаз (маркерный признак – Cw6, поражаемость – 87%);

инсулинзависимый сахарный диабет (маркерный признак – DR4/DR3,

поражаемость – 75%);

семейная красная волчанка (маркерный признак – DR3,

поражаемость – 70%).

Знания маркерных признаков (генетических факторов риска) при HLA-

зависимых болезнях необходимы при их диагностике и профилактике.

Задание 7. Проверка усвоения материала

Проверьте усвоение материала по тестовым заданиям (стр. 73)

А у д и т о р н а я р а б о т а

Задание 8. Простая аддитивная полигения

Конечный признак при аддитивной полигении – результат простого суммирования эффектов действия каждого гена из данной серии. По типу аддитивной полигении в первом приближении формируется, например,

интенсивность пигментации кожи, рост человека и др.

а) Наследование цвета кожи у человека

Предположим, что интенсивность пигментации контролируется двумя парами генов (A1B1). В этом случае генотип человека с черным цветом кожи –

A1A1B1B1, с белым – А2А2В2В2. Мулаты имеют различной степени

48

промежуточный цвет кожи и разные генотипы, при этом, чем больше генов,

вызывающих потемнение кожи (генов с индексом 1), тем темнее кожа, и

наоборот.

Определите цвет кожи у детей от брака негра и белой; негра и мулатки с генотипомА1А2В1В2; от брака мулатов, родители которых были неграми и белыми.

б) Формирование и наследование роста человека

Допустим, что в формировании роста человека участвуют три пары генов.

Самые низкорослые люди имеют генотип A1A1B1B1C1С1 и рост 150 см, а самые высокие А2А2В2В2С2С2 и рост 180 см.

Определите (пренебрегая факторами среды) рост людей, гетерозиготных по всем трем парам генов роста.

в) Решите задачу. Низкорослая женщина вышла замуж за мужчину среднего роста. У них 4 детей, их рост 170 см, 160 см, 155 см и 150 см.

Определите рост родителей, а также генотипы родителей и детей.

Задание 9. Аддитивная полигения с порогом накопления

При аддитивной полигении с порогом действия признак развивается только в том случае, если в генотипе окажется пороговое количество генов.

Предположим, что пороговой величиной генов предрасположенности к гипертонической болезни является семь генов – A1B1C1D1E1F1G1. Причиной развития гипертонической болезни являются средовые факторы (стрессовые ситуации, курение и др.).

Родители здоровы и имеют следующие генотипы: отец –

A1A1B1B1C1CD1DEEFFGG, мать – AABBCCDDE1EF1FG1G.

Напишите возможные генотипы детей от этого брака. У кого из детей

(при каком их генотипе) вероятность развития гипертонической болезни ниже

(при равных условиях среды)? Какова вероятность рождения в семье детей с высокой степенью предрасположенности к гипертонической болезни?

49