![](/user_photo/2706_HbeT2.jpg)
- •*** Взято с http://doctoraspirin.Narod.Ru. Материалы предоставил Михаил***
- •II. Ректальный путь введения (введение в прямую кишку) и всасывание лекарств.
- •Метаболизм лекарственных веществ в организме
- •Выведение лекарственных веществ из организма
- •Понятие о лекарстве и яде
- •Фармакодинамика
- •Зависимость действия лекарственного вещества от его химического строения
- •Теофиллин
- •Дозирование лекарственных веществ
II. Ректальный путь введения (введение в прямую кишку) и всасывание лекарств.
Уже хорошо известно, что отсутствие переваривающих ферментов, щелочная среда способствует всасыванию, вещества из кишки. К тому же из нижней части прямой кишки вещество попадает в нижнюю и среднюю геморроидальные вены, из которых оно преимущественно попадает в нижнюю полую вену, т. е. минует печень, что увеличивает его биодоступность по сравнению с таковой после приема через рот. В связи с этим, введение через прямую кишку может создать более высокую концентрации вещества в плазме крови, вызвать больший терапевтический и даже токсический эффект. Однако, введение вещества в более высоко расположенные отделы прямой кишки сопровождается попаданием его в верхнюю геморроидальную вену, а из нее — в систему воротной вены и в печень. При этом пресистемная элиминация возрастает, и биодоступность падает. К тому же интенсивность всасывания зависит от величины всасывающей поверхности и от времени соприкосновения лекарства с ней. Поверхность прямой кишки значительно меньше, чем поверхность желудка и кишечника, с которыми соприкасается лекарство после приема через рот. Время контакта со слизистой тоже очень вариабелыю. В связи с этими всасывание лекарства из прямой кишки может быть меньше, чем после приема через рот.
III. Иные способы введения лекарств без нарушения целости покровов — это ингаляция (летучих жидкостей и газов) и аэрозоли. Эти способы введения используются для получения местного, и общего действия.
Проводя ингаляции лекарственных веществ, следует учитывать значение величины образующихся аэрозольных частичек вещества, т. к. от их величины зависит в какую часть дыхательного пути попадает вдыхаемое вещество. Частицы размером 60 мкм попадают только в трахею, оседают на поверхности ее слизистой оболочки, а затем вместе с содержимым трахеи — в пищевод и проглатываются в желудок. Частицы размером 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, 6 мкм — в респираторные бронхиолы, 2 мкм — в предальвеолярный жом и 1 мкм — в альвеолы.
Если ингаляции производят с целью получить резорб-тнвный эффект, то надо учесть, что вещества, хорошо растворяющиеся в липоидах, быстро всасываются и терапевтический эффект может развиться в течение минуты, а если вещество плохо растворяется, то эффект наступает медленно.
Путем ионофореза вводят растворы оснований, алкалоидов и кислот. В электрическом поле их ионы перемещаются к противоположно заряженному полюсу. Растворы алкалоидов и оснований надо накладывать на положительно заряженный электрод, а кислоты — на отрицательный. Во' время процедуры ионофореза ионы вещества проникают в кожу, частично задерживаются в ней, вызывая местный эффект, но отчасти и всасываются.
Многие вещества (противовоспалительные, антисептические и пр.) применяют местно, нанося на кожу или слизистые оболочки.
IV. Нанесение лекарств на кожу. Этот способ введения применяют при лечении различных дерматитов, ран, язв. Следует, однако, учитывать, что многие вещества всасываются через кожу, особенно у детей. Втирание в кожу линимента, содержащего метилсалицилат, уже через 10—15 мин. приводит к появлению в крови ребенка препарата в высоких концентрациях. Особенно интенсивно всасывание происходит на мацерированных участках кожи. Поэтому наносить на мокнущие участки кожи ребенка присыпки, содержащие борную кислоту и другие высоко активные вещества, опасно.
V. В.ведение веществ в конъюнктивалъный мешок глаза в виде растворов и мазей используют для лечения больных при воспалительных заболеваниях глаз, расширения зрачка, снижения внутриглазного давления. Третичные азотистые основания (пилокарпин, эзерин), хорошо растворимые в липоидах, легко проникают во внутренние среды глаза и оказываются более эффективными, чем четвертичные (карбахолин, прозерин). Вещество может всосаться из конъюнктивального мешка глаза в кровяное русло, поэтому доза препарата, введенного в виде глазных капель, не должна превышать разовую дозу для парентерального введения.
VI. Введение лекарственных веществ в наружный слуховой проход. Данный путь введения используют для лечения отитов. С этой целью, например, производят закапывание протеолитических ферментов. Иногда, после прокола барабанной перепонки, вещества вводят и в полость среднего уха. При этом следует учитывать, что из наружного и среднего уха^ особенно при воспалении, может произойти и проникновение препарата в ткани внутреннего уха, например в улитку. Попадание стрептомицина, неомицина, левомицетнна в улитку вызывает лечебный, но иногда и ототокспческин эффект, г, результате которого развивается необратимая глухота...
VII. Введение лекарственных веществ в полость носа, моченого пузыря, влагалища используют при лечении различных воспалительных процессов соответствующей локализации.
Введение лекарств с нарушением целостности покровов (парентеральные введения)
Инъецируют либо препараты, не всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, либо таким способом вводят лекарство больному, не способному принять его через рот (бессознательное состояние, рвота, судороги), а также при необходимости получить быстрый и более интенсивный лекарственный эффект.
1. Введение лекарства под кожу производят наиболее часто. Вещество всасывается из подкожной клетчатки постепенно, создавая и поддерживая в течение какого-то периода времени активную концентрацию п крови. Создают специально утяжеленные препараты, чтобы/ лекарство всасывалось медленно. Тогда одной инъекцией можно получить эффект, длящийся целый день (новоциллин), неделю (бициллин-1) и даже месяц (Си-цнллип-5, ретаболил). В подкожной клетчатке есть, большое число чувствительных рецепторов, реагирующих на вещества, раздражающие, обезвоживающие, изменяющие рН тканей. Используя этот путь введения, естественно следует помнить и избегать подкожных, инъекций любых лекарственных средств, вызывающих раздражение подкожной . клетчатки (кальция хлорид,_ норадреналин ,аскорбиновая кислота, сердечные гликозиды).
2. При внутримышечном введении всасывание лекарств. происходит скорее и в плазме крови быстрее создается, высокая концентрация, чем после подкожного или пероралыного введения лекарства. Но его высокий уровень, сохраняется более короткий период времени.
Внутримышечное введение ряда лекарственных средств может вызвать серьезные осложнения. Они могут быть, следствием прямого токсического действия на мышечную ткань пли возникать из-за нарушения ионного состава, обмена веществ в мышцах. Повторные инъекции антибиотиков в мышцы бедра могут вызвать фиброз мышцы, индурацию и даже контрактуру.
3. Наиболее высокую концентрацию вещества (и немедленно) можно создать в крови внутривенным его введением. Это используют при энтеральной терапии, больных и с целью введения больших объемов жидкости (кровезаменители, растворы для парентерального питания, дезинтоксикационные растворы и др.). Производя, внутривенное введение лекарственных средств, надо учитывать, что скорость вливания разных препаратов долж-. на быть неодинаковой. Так, эуфиллин необходимо вводить со скоростью, не превышающей 25 мг/мин, кальция глюконат (10% раствор) — не больше 2 мл/мин., сибазон — 20 м-г/мнн. Напротив, ряд веществ вызывают эффект только при сравнительно быстром одномоментном^ введении: атропина сульфат, орнид, маннит, сорбит магния сульфат, налорфин и др.
4. Также наиболее высокую концентрацию лекарственного вещества можно создать в артериальной крови и периферических тканях внутриартериальным его введением. В артерии вводят растворы веществ струйным, способом с целью максимального воздействия на пораженные закрытые органы и ткани; также вводят растворы рентгеноконтрастных веществ с диагностическими целями. При таком способе введения вещество из капилляров проникает в ткани органа, а часть вещества проходит в общий кровоток.
5. В спинномозговой канал вводят растворы через прокол между позвонками. При этом надо исключить ранения мозга и учитывать, что спинномозговая жидкость. сообщается с желудочком продолговатого мозга, в основании которого находятся жизненно важные центры дыхательный и сосудодвигательный. Прямое проникновение к ним лекарственных веществ может очень легко превысить допустимую .концентрацию и вызвать необратимый паралич, поэтому калиевые соли лекарственных: веществ в спинномозговой канал не вводят, т. к. конце.нтрацня ионов калия может превысить допустимую и оказаться смертельной. В спинномозговой канал обычно вводят водные растворы натриевых солей лекарственных веществ и соблюдают правила сложной техники и соответствующего положения больного (техника введения будет рассматриваться и исполняться на кафедрах хирургического профиля).
6. Другие парентеральные пути введения (внутрикостный, интраренальный, введение растворов в полости и др.) будут рассматриваться на специальных кафедрах.
Рассмотрев различные пути введения лекарств в организм, необходимо перейти к обсуждению фармакокинетики и фармакодинамики.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика (от греческого pharmacon — лекарство, kineticos — движение) — это раздел фармакологии, изучающий поступление, всасывание, распределение, превращение (метаболизм) лекарственного вещества в организме и выведение (экскреция) его из организма.
Фармакокинетнка является одной из наиболее интенсивно развивающихся медицинских дисциплин. Изучение фармакокинетики позволяет рассматривать взаимодействие между лекарственным средством и организмом на уровне концентрации лекарства во внутренней среде
организма. Подобный подход обеспечивает более тонкий и более точный анализ закономерностей распределения
лекарственных средств в организме, их биологической ..доступности, а также прямого и побочного действия. Такие исследования представляют собой более действенную основу для создания оптимальной схемы лечения, нежели традиционный подход (по I таб. 3 раза в день).
Всасывание лекарственных веществ в организме Всасывание лекарственных веществ представляет собой процесс проникновения их во внутренние среды организма, отграниченные барьерными мембранами. Эти мембраны могут состоять из нескольких слоев клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или, чаще всего, являться клеточными оболочка-МП и мембранами клеточных органелл, состоящих из
слоев линндных и белковых молекул.
Различают четыре механизма транспорта веществ через биологические мембраны:
I) диффузия веществ через мембрану по градиенту концентрации, т. е. в сторону меньшей концентрации (пассивная диффузия);
2) фильтрация через поры мембран, обеспечивающая беспрепятственное движение молекул воды и мочевины, а также гидратированных ионов натрия, калия (облегчённая диффузия);
3) активный транспорт веществ через мембрану (против градиента концентрации);
4) линоцитоз, или поглощение, — механизм, важный для транспорта питательных веществ.
Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии легко проникают через мембраны только нейтральные молекулы жиронерастворнмых веществ, скорость диффузии .которых обратно пропорциональна их молекулярной массе, и молекулы веществ, обладающих достаточной жирорастворимостыо. Однако значительное количество лекарственных веществ является слабыми кислотами, либо слабыми щелочами, склонными к ионизации. Пассивная диффузия через мембраны таких веществ зависит от рН среды и рК вещества (значение рН, при котором половина молекул диссоциирована).
Облегченная диффузия. В данном случае иначе происходит чрезмембранный транспорт высокоионизированных соединений и крупных полярных соединений лекарственных веществ. Обладая активным потенциалом, они не могут просто диффундировать через мембраны и проникают во внутриклеточные среды иными путями. Высоконопизированные кислые либо щелочные вещества способны образовывать с, кишечной слизью временные, нейтральные по заряду, комплексы, чрезмембраннын транспорт которых затем осуществляется облегченной диффузией. Примером поступления вещества с помощью облегченной диффузии может служить транспорт в клетку пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот и их аналогов.
Активный транспорт. В биологических мембранах существуют специальные ферменты — переносчики, обеспечивающие активный чрезмембранный транспорт лекарственных веществ (по и против градиента концентрации). Приблизившаяся к мембрале полярная молекула (или пои) лекарственного вещества вступает в рыхлый комплекс с переносчиком. Интенсивность комп-лексирования зависит от структуры молекул вещества. Сущность его состоит в том, что на наружной поверхности мембраны носитель имеет высокое сродство к лекарственному веществу, а на внутренней — низкое. При этом перенос комплекса вещество-носитель (В-Н) и модифицированного носителя (Н') осуществляется при помощи пассивной диффузии.
На рис. 1 направление транспорта (против градиента концентрации) показано стрелкой. В — молекулы фармакологического вещества; Н и Н' — различные формы носителя.
Однако, возможности переносящей системы ограничены количеством переносчиков. Именно поэтому повышение дозы не всегда сопровождается усилением лекарственного эффекта. Избыток лекарственного вещества в таких случаях выводится из организма в неизменном виде.
Так, например, у параамннобензонноп кислоты сродство к переносчикам в 1600 раз больше, чем у ее структурного аналога стрептоцида. Или концентрация йода в щитовидной железе в 50 раз (при гипертиреозе в 500 раз) выше, чем в плазме крови. Такое избирательное «накачивание» йода в щитовидную железу возможно лишь благодаря наличию у нее механизмов активного транспорта. Активный транспорт всегда нуждается в энергии. Нарушения обмена, угнетение энергетических процессов тормозят его. Таким образом, такая активная транспортная система получила название «биологического насоса».
Путем пиноцитоза осуществляется транспорт фармакологического вещества в клетку в основном в форме молекул. Пиноцитоз — это термин греческого происхождения (ршо — пью). При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли). Этот пузырек заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной' стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу.
Представленные механизмы всасывания и прохождения вещества через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения из последнего.
Распределение лекарственных веществ в организме
Распределение лекарственных веществ в организме схематично можно представить следующим образом:
Концентрация лекарственных веществ в средах организма и скорость наступления их действия определяются многими факторами. Вещества, всосавшиеся через кишечный барьер, не сразу попадают в общий кровоток. Большинство из них через систему воротной вены попадают в печень, частично захватывается купферов-скими клетками и инактивируется. Основная часть введенной дозы через печеночные вены попадает в верхнюю полую вену, т. е. в общий кровоток. Незначительное число лекарственных веществ, обычно липотропяых (хлорированные углеводородные соединения, жирорастворимые витамины и др.), попадает не в капилляры кишок, а в лимфатические щели и с током лимфы через грудной проток выносится в верхнюю полую вену и общий кровоток.
При парентеральном введении вещества попадают в общий кровоток непосредственно (внутривенное введение), либо через лимфу (подкожное, внутримышечное введение).
Одним из факторов .определяющих концентрацию лекарственных веществ в организме и тканях организма, является связывание их с белками плазмы крови. В крови лекарственные вещества находятся в свободном состоянии (растворенном в водной фракции плазмы) и в связи с белками плазмы, чаще — с альбуминами, и клетками крови. Комплекс белок — лекарственное вещество не может транспортироваться через мембраны, а следовательно не может вызвать лекарственного эффекта.
В связи с тем, что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность». Он отрицает содержание свободного (несвязанного) вещества в плазме крови через определенный' промежуток времени после его введения относительна исходной дозы препарата. При различных путях введения величина биодоступности фармакологического вещества определяется потерями вещества при его всасывании и при первом прохождении через печеночный барьер.
Пресистемная элиминация — это исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом прохождении через печень и легкие. Интенсивность пресистемной элиминации является одним из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные вещества настолько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь. в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и др.).
Из крови лекарственное вещество попадает в ткань. Вначале в распределении лекарственного вещества имеет значение кровоснабжение органа, затем способность. вещества проникать через определенные гистогематичекие барьеры и фиксироваться в определенных клетках. Однако преимуществемное накопление -вещества в той или иной ткани не всегда указывает на точку приложения действия этого вещества. Довольно часто точка накопления и точка приложения не совпадают. Например, сердечные глнкоэиды наперстянки накапливаются в надпочечниках, а действуют преимущественно на миокард; тиобарбитураты, эфир для наркоза, этиловый алкоголь накапливаются в жировой ткани, а действуют на ЦНС. В организме есть лишь один орган, в котором концентрация лекарственных веществ постоянно велика, — это печень. Именно в печени происходит обезвреживание чужеродных соединений.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся: мембраны клеток слизистой желудка и кишечника, стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гешвч'Энцефалический и плацентарный барьеры (ГЭБ, ИБ).
Наиболее затруднено прохождение многих веществ через ГЭБ. Полагают, что его функцию выполняют главные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия п играющие роль липидной мембраны. Через ГЭБ плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. Однако имеются отдельные -небольшие участки головного мозга, в которых ГЭБ практически не эффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.). Также следует помнить, что в ряде случаев при воспалении мозговой оболочки проницаемость ГЭБ возрастает.
Сложным и очень важным биологическим барьером является плацентарный барьер (ПБ).. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные вещества (например, четвертичные аммониевые соединения) через плаценту практически не проникают. В данном случае мышечные релаксанты, такие, как d-тубокурарин и дитилин, являются четвертичными азотистыми соединениями, имеющими высокие значения рК, плохо проникают через ПБ и довольно широко используются при операциях кесарева сечения.
Показателем проницаемости ПБ для каждого вещества может служить время, необходимое для установления равновесия между концентрацией его в крови матери в плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются химическим превращениям вообще или метаболизируются в небольших количествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболизма или экскреции) они могут через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать отрицательное действие на состояние новорожденного.
При токсикозе беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты возрастает. В этих случаях через нее могут проникать такие вещества .которые в обычных условиях через плаценту не проходят.