Тема :" миkроkапсулы, миkрочастицы, миkросферы"

Длительность лекции: - 2 часа.

Цель обучения: Дать понятие о носителях лекарственных вешеств нового

поколения микрокапсулах, микрочастицах, микросферах.

Рассмотреть основные пути их создания и механизмы их

действия.

План

1. Значение микрокапсул,микросфер и микрочастиц в современной фармации

2. Цели создания микрокапсулированных препаратов

3. Характеристика микрокапсул,микрочастиц и микросфер

4. Основы создания микрокапсул и методы получения:

а/ физические

б/ физико-химические

в/ химические

5. Механизмы переноса лекарств с помощью микрокапсул

В фармацевтической технологии широкое распространение получило микрокапсулирование лекарственных вешеств.Микрокапсулирование открыло новые пути для повышения эффективности лекарственной терапии. В первую очередь для создания препаратов направленного действия* для повышения стабильности, пролонгированности лечебного эффекта и других полезных проявлений.

Под микрокапсулированием обычно понимают процесс формирования тонких оболочек,чаще всего полимерных вокруг микроскопических частиц твердых,жидких или газообразных веществ.

Микрокапсулирование как новое направление химической технологии получило развитие в конце 60 х-начале 70х годов.

Придание микрокапсулированным препаратам новых, зачастую необычных физико-химических свойств открыло широкие возможности в различных отраслях народного хозяйства (впервые для получения твердого топлива в 40х годах,в пищевой промышленности для получения искусственной икры в 60 х годах (на основе желатина),для получения новых полимерных покрытий в 70 х годах, для получения витаминизированных кормов, для получении удобрений в сельском хозяйстве и ветеринарии.

Начиная с 70 х годов методы микрокапсулирования стали применятся также в фармацевтической практике. Следует отметить, что использование методов микрокапсулирования позволяет сделать важный шаг в усовершенствовании традиционных (старых) лекарственных форм и создании новых форм медицинских препаратов.

Микрокапсулирование позволяет решить следующие проблемы (цель их создания):

1. Защитить лекарственное вещество от разрущающего воздействия внешней среды (особенно неустойчивых: витамины, гормоны, антибиотики, вакцины и сыворотки).

2. Устранить неприятный вкус или запах препаратов, а также придать им нужный цвет, т.е. коррегировать органолептические свойства лекарств.

3. Изолировать друг от друга в одной готовой лекарсвенной форме несовместимые вещества.

4. Получать лекарственные препараты, растворение или усвоение которых будет происходить в определенных участках пищеварительного тракта. Например создать микрокапсулы, которые будут устойчивы в кислой среде желудка, но разрушаться в кишечнике.

5. Устранить или уменшить местно раздражающее влияние некоторых лекарственных веществ на слизистую ЖКТ.

6. Пролонгировать действие лекарственных веществ;

7. Создавать препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, т.е. создавать условия при которых капсулируемые вещества будут попадать в организм в заранее заданных оптимальных количествах

8. Упростить технологию переработки и применения вязких, жидких веществ,превратив их в удобные для дозирования и расфасовки хорошо сыпучие порошки.

Толщина, механическая прочность оболочек,их проницаемость для лекарственных веществ и биологических жидкостей зависят от качества материала оболочки и цели использования микрокапсул.

Микрокапсулы имеют размеры которые колеблятся в широких пределах: от 1 до 6500 мкм.Но наиболее широко применяемые микрокапсулы имеют размеры в пределах 100-500 мкм.Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочкой называют нанокапсулами (обычно их используют для парентерального применения).

Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения:жидкие и газообразные вещества придают микрокапсулам шаровидную форму,твердые- овальную или неправильногеометрическую.Содержание действующего вещества в микрокапсулах составляет от 15% до 99% .Толщина оболочек обычно 0.1- 200 мкм .

Следует отметить, что фармакокинетика, свойства микрокапсул, а также их технологические свойства,механизм их действия в организме определяется материалом используемой оболочки.В основном применяют 2 типа оболочек микрокапсул в зависимости от выполняемой ими задачи:

1. Оболочки практически непроницаемые для капсулируемого вещества и его растворителей,но растворяющейся или разрушающейся при определенных условиях (температура,рН,давление) или в определенных участках ЖКТ;

2. Оболочки не растворяющиеся и не разрушающиеся в пищеварительном тракте,но проницаемые для воды,желудочного сока и включенных веществ.

Физико-химические и механические свойства микрокапсул и структура их оболочек в каждом случае определяется свойствами микрокапсулируемого вещества,способом и условиями его выделения из капсул, а также назначения их.

Оболочки 1 го типа практически не проницаемы для капсулируемого вещества и сохраняют это свойство, а также достаточную механическую прочность в процессе хранения.Высвобождение лек. вещества из таких микрокапсул происходит при растворении или разрушении оболочки в результате воздействия факторов внешней среды или растворителя. В медицинской практике обычно такие оболочки получают из: желатины, ПВС, ПВП, МЦ, Na-КМЦ, ПАА, аминобензоатов АЦ, АФЦ, МФЦ и других водорастворимых полимеров (табл 1)

Оболочки 2 -го типа нерастворимы в пишеварительном тракте. Капсулируемое вещество через поры оболочки попадает в организм в оптимальных количествах.Такие оболочки применяют при создании микрокапсул из лек. веществ обладающих местнораздражающими свойствами, например ацетилсалициловой кислоты. Инкапсулированная АСК лишена этого недостатка т.к.со слизистыми оболочками ЖКТ контактирует разбавленный раствор АСК,продиффундировавший через оболочку микрокапсул. Таким образом основное отличие оболочек этого типа,в том,что вещество из них высвобождается путем диффузии.

Процесс высвобождения лек. вещества из таких микрокапсул в простейшем виде протекает в три сстадии:

- проникновении биологической жидкости в капсулы;

- растворение лек. вещества внутри капсулы;

- выход (диффузия )растворенного вещества наружу благодаря наличию разности концентрации внутри и вне капсулы.

Для получения оболочек оболочек этого типа применяют нерастворимые полимеры: ацетобутират целлюлозы, ЭЦ, ПВХ, ПЭ, АЦ, силиконы,цетиловый спирт. (табл1).

В таких микрокапсулах скорость высвобождения лек. вешества зависит от ряда свойств материала оболочки:толщины и ее пористости и изменяя эти характеристики можно регулировать в требуемомм направлении высвобождение лекарств из микрокапсул,что позволяет создавать препараты с контролируемой скоростью высвобождения лек. веществ.

Таблица 1

ПОЛИМЕРЫ,ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИИ

Водорастворимые	Нерастворимые
Желатин гуммиарабик крахмал поливинилпирролидон ПВП КМЦ,МЦ,АФЦ,Na-КМЦ поливиниловый спирт	каучук силиконы этилцеллюлоза ацетатцеллюлоза полиэтилен полипропилен полиметакрилат полиамид и липиды:парафин, спермацет, воск, стеариновя и пальмитиновая кислоты, спирты:цетиловый, стеариловый, лауриловый.

Современная технология микрокапсулирования позволила получить ряд лек.веществ в виде микрокапсул: ферменты, гормоны, антибиотики, сердечно-сосудистые, снотворные, диагностические. Табл.2

Таблица 2

НОМЕНКЛАТУРА МИКРОКАПСУЛИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Анальгетические средства: ацетилсалициловая кислота,салицилат натрия, салициламид, индометацин.

Антибиотики: окситетрациклин, левомицетин, ампициллин, эритромицин, тетрациклин, пенициллин-А.

Витамины: никотиновая кислота, аскорбиновая кислота, тиамина хлорид, витамин А, витамин В-6+витамин В-12, витамин Д, рибофлавин.

Стимуляторы: кофеин, сульфат лобелина

Успокаивающие: мепробомат

Ферменты: уреаза, панкреатин, пепсин

Противоядия: натрия тиосульфат

Диагностические средства: сульфат бария

Сердечно-сосудистые: нитроглицерин, изосорбид мононитрат

Спазмолитические средства: эуфиллин, теофиллин. Получены также микрокапсулы слабительных средств (касторовое масло),диуретиков (аммония хлорид),лимонной кислоты,натрия гидрокарбоната, антигистаминных средств (метапирилен-фумарат), вакцин (тифозных, столбнячных)

Как правило приготовленные микрокапсулы служат промежуточным продуктом для приготовления других лекарственных форм: порошков, таблеток, спансул, мазей, пластырей, суспензий и т.д.

Микрокапсулирование позволяет получать препараты с пролонгированным действием и регулируемой скоростью высвобождения лек.веществ. На это особое внимание обратим в данной лекции.

Основная группа микрокапсулированных препаратов относится к пролонгированным лекарствам.При этом используются в основном полимеры, относящиеся ко 2 ой группе. При этом длительность действия регулируется размером микрокапсул, пористостью и толщиной оболочки. Большие возможности дало микрокапсулирование при создании пролонгированных форм нитроглицерина. Примером могут служить такие препараты как:нитронг, сустак, оликард, обеспечивающие длительность действия препарата

Разновидностью микрокапсул являются нанокапсулы. Нанокапсулы имеют размеры ,измеряемые в нанометрах и состоят из ядра и мономолекулярного слоя полимера. В силу малых размеров их используют для парентерального применения.

Микросферы также относятся к группе микрокапсулированных лекарств. Их строение кинетику высвобождения из них действующих веществ рассмотрим на примере препарата "Olicard-40"-ретард. Рис.1

1- слой,содержащий

изосорбид мононитрат

2- дозирующая мембрана

3- твердая желатиновая

капсула

Рис.1. Строение препарата "Olicard-40" с микросферами изосорбид мононитрата.

Препарат содержит микросферы и обеспечивает пролонгированное (на протяжении 24 часов) действие изосорбида мононитрата после приема одной капсулы.

Большие возможности открывают методы микрокапсулирования при создании препаратов направленного действия т.е. препаратов, обеспечивающих всасывание лек.веществ в определенных участках пищеварительного тракта,например созданием кишечнорастворимых микрокапсул на основе полимеров АФЦ,МФЦ.(микрокапсулы левомицетина,панкреатина).

Одним из преимуществ использования методов микрокапсулирования является уменьшение уровня отрицательных реакций препаратов на организм,т.к. это одно из условий, предъявляемым к современным лек. формам, направленное на повышение эффективности фармакотерапии.

Использование микрокапсулирования особенно необходимо когда применение препарата в больших дозах оказывает вредное побочное действие,например на слизистую оболочку ЖКТ.Например ,кристаллический аспирин, попадая на слизистую желудка,вызывает раздражение,вплоть до появления микрокровоизлияний и язв ( при длительном применении. Если его заключить в микрокапсулы ( из диффузионно-проницаемой мембраны) он лишается этого недостатка,поскольку со слизистыми контактирует разбавленный раствор аспирина,продиффундированный через оболочку.По этому принципу создан препарат "Колфарит" -микрокапсулированная АСК.