3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан
.pdfфикациям. В 1 мл раствора должно быть 0,388–0,412 г гексаметилентетра-
мина. В растворе не должно быть посторонних механических примесей
(стекло, обугленные частицы органических волокон, волокна из материала и др.), видимых невооруженным глазом. Раствор должен иметь рН 7,8–8,2.
Маркировка и упаковка (см. предыдущие лабораторные работы).
Задание №2. Приготовление раствора эуфиллина для инъекций Производственная рецептура Solutionis Euphillini pro injectioni-
bus
Раствор эуфиллина 24% для инъекций в ампулах по 5 мл Спецификации на исходное сырье
№ |
Исходные вещества |
НД |
Содержание, |
Масса компонентов г и мл по рабочей прописи |
|
п/п |
% |
||||
|
|
||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
1. |
Эуфиллин для инъек- |
По действующей НТД |
99,0 |
240,0 |
|
|
ций |
ГФ Х, С. 250 |
|
|
|
2. |
Вода для инъекций |
ФС 42у-1-1201-01 |
рН 5,0-7,0 |
до 1 л |
|
3 |
Ампулы УСП-1; НС-1, |
ОСТ 64-2-485-85; |
|
|
|
|
НС-3 |
ТУ 64-238-80 |
|
|
Спецификация на готовую продукцию.
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость. рН готового продукта
9,0-9,7. Посторонние примеси – суммарное содержание не более 2%. Сте-
рильность, прозрачность, пирогенность, токсичность – устанавливают в со-
ответствии с требованиями ГФУ.
Хранение – список Б, в хорошо укупоренной таре, предохроняющей от воздействия света, при температуре не выше 20оС.
Срок годности – 2 года.
131
Применение: при острых приступах сердечной или бронхиальной
астмы, при инсультах, для улучшения мозгового кровообращения.
Краткое описание технологии получения
24% раствора эуфиллина для инъекций в ампулах по 5 мл
Состав (ГФ Х, С. 257):
Эуфиллин – 24,0 г Вода для инъекций – до 1 л
Рабочая пропись:
Эуфиллин – 2,4 г Вода для инъекций – до 100 мл
Приготовление. Проводят вскрытие капилляров, мойку, сушку и стерилизацию 5 ампул нейтрального стекла (см. «информационный» материал).
В асептических условиях, согласно рабочей прописи, отвешивают необходимое количество эуфиллина для инъекций и растворяют в стерильной колбе емкости в половинном количестве воды для инъекций, не содержащей углерода двуокиси. Раствор доводят водой для инъекций до метки и перемешивают, корректируют по содержанию эуфиллина и рН.
Содержание эуфиллина определяют согласно ДФУ. В случае необходимости раствор доводят до стандартной концентрации. В 1 мл раствора должно быть 0,021-0,025 г эуфиллина.
Раствор фильтруют через стерильный фильтр «Грибок», а затем через стерильный мембранный фильтр «Владипор». Максимальный размер пор 0,3 мкм.
Наполнение раствором ампул и их запайка проводится согласно лабораторного занятия № 8.
Контроль качества готовой продукции и полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям. В растворе не должно быть механических примесей (стекло, обугленные
132
частицы органических волокон, волоски из материала и др.), видимых не-
вооруженным глазом (ГФУ, С. 166), иметь рН 9,0-9,7.
Маркировка и упаковка (см. лабораторные работы выше).
Контрольные вопросы
1.Классы чистоты помещений.
2.Требования GMP к чистым помещениям класса А и В.
3.Требования, предъявляемые к технологическому процессу, обо-
рудованию и персоналу, работающему в чистых зонах.
4.Характеристика растворов для инъекций, содержащих термола-
бильные вещества, их номенклатура.
5.Комплекс мероприятий, обеспечивающий создание асептиче-
ских условий.
6.Особенности производства инъекционных растворов, не под-
вергающихся тепловой стерилизации.
7.Особенности приготовления масляных растворов для инъекций
вампулах.
8.Контроль качества ампулированных препаратов, не подвергаю-
щихся тепловой стерилизации и приготовленных с использованием невод-
ных растворителей.
Лабораторное занятие №10
Тема: Производство инфузионных лекарственных препаратов
Цель: Изучить технологию производства инфузионных лекарствен-
ных препаратов, особенности их получения. Уметь рационально подби-
рать оборудование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции, составлять технологическую схему производства.
133
Вопросы для самоподготовки
1. Дополнительные требования к инфузионным растворам: осмотиче-
ское давление, изотоничность (способы достижения изотонической концен-
трации растворов), изогидричность, изоионичность.
2. Депрессия растворов. Коэффициенты депрессии 1% растворов ле-
карственных веществ.
Информационный материал
Инфузионные растворы являются самой сложной группой лекарствен-
ных препаратов для парентерального применения. К ним относятся так назы-
ваемые физиологические растворы, которые по составу растворенных ве-
ществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов, не вы-
зывая сдвигов физиологического равновесия в организме.
Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме чело-
веческой крови, называют кровезаменяющими жидкостями.
По функциональному назначению инфузионные растворы подразде-
ляют на 6 групп согласно основным функциям крови, обуславливающим направленность их действия:
регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равно-
весия: солевые растворы, осмодиуретики. Растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей,
отеках мозга, токсикозах;
гемодинамические (противошоковые) растворы предназначены для лечения шока различной этиологии и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разведения крови во время операций;
дезинтоксикационные растворы, способствующие выведению ток-
синов при интоксикациях различной этиологии;
134
препараты для парентерального питания служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных ве-
ществ к органам и тканям;
переносчики кислорода восстанавливают дыхательную функцию крови;
растворы комплексного действия, обладающие широким диапазо-
ном действия, т.е. комбинирование вышеперечисленных групп ин-
фузионных растворов.
Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изото-
ничны, изоионичны и изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.
Изогидричность – это способность сохранять постоянство концентра-
ции водородных ионов, т.е. значение рН инфузионного раствора должно быть равным рН плазмы крови. Изогидричность достигается введением бу-
ферных растворов.
Изоионичность – это свойство инфузионных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. В состав инфузионных растворов входят ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, Cl– , SO 24 , РО 24 и др.
При использовании инфузионных растворов часто возникает необхо-
димость в их длительной циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.
В норме значения рН крови 7,36-7,47, вязкость – 0,015-0,016 Н с/см2.
Осмотическое давление плазмы крови держится на уровне 72,52 104 Н/м2
(Па) или 7,4 атм. Температура депрессии сыворотки крови – 0,52оС.
135
Изотоническими называют растворы с осмотическим давлением, рав-
ным осмотическому давлению жидкостей организма: спинномозговой жид-
кости, лимфы, слезной жидкости т.д. Растворы с меньшим осмотическим давлением называют гипотоническими, с большим – гипертоническими. Рас-
творы, отличающиеся по осмотическому давлению от плазмы крови, при введении в организм вызывают болевые ощущения.
Изотоничность достигается добавлением расчетных количеств натрия хлорида, глюкозы, натрия сульфата и др.
Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими способами:
криоскопическим методом, основанном на законе Рауля;
методом, основанном на законе Вант-Гоффа;
по изотоническим эквивалентам натрия хлорида;
графическими методами по номограммам.
Во избежание таких осложнений парентерального введения лекар-
ственных средств как гипо- и гиперосмолярные состояния, нарушение свер-
тываемости крови, образование тромбов и т.д., в последние годы в растворах для инъекций определяют показатели осмоляльности и осмолярности.
Согласно определению Европейской фармакопеи, осмоляльность ( т)
– это показатель, позволяющий оценить суммарный вклад различных раство-
ренных веществ в осмотическое давление раствора.
т VmФ ,
где: V – суммарное число ионов, которые образуются из одной молекулы растворенного вещества в результате диссоциации. Если растворенное веще-
ство не диссоциирует на ионы, V = 1;
т – моляльность раствора, т.е. количество растворенного вещества на килограмм растворителя;
136
Ф – моляльный осмотический коэффициент, который учитывает взаи-
модействие между ионами противоположного знака в растворе и зависит от величины т.
Наряду с понятием «осмоляльность» на практике используется поня-
тие «осмолярность». Эти показатели близкие по своему значению и отлича-
ются только способом обозначения концентрации растворов – моляльной и молярной.
Осмоляльность – количество осмолей на 1 кг растворителя.
Осмолярность – количество осмолей на 1 л раствора.
К самым распространенным инфузионным растворам относят: 0,9%
раствор натрия хлорида изотонический, физиологический раствор плазмы крови, а так же многокомпонентные препараты электролитов: дисоль, три-
соль, ацесоль, хлосоль, квинтасоль, раствор Рингера и др.
Ведущее место в номенклатуре инфузионных растворов занимают рас-
творы глюкозы 5%, 10%, 20% и 40%. Изотонический раствор глюкозы 5%
является источником легко усваиваемого организмом ценного энергетиче-
ского материала. Раствор глюкозы широко применяют в медицинской прак-
тике при гипогликемиях, инфекционных заболеваниях, болезнях печени,
отеках легких и различных интоксикациях.
Гипертонические (концентрированные 10-40%) растворы глюкозы ис-
пользуют в качестве поставщиков углеводов при парентеральном питании.
В качестве парентерального питания в медицинской практике нашли широкое применение инфузионные растворы на основе декстрана, такие как реополиглюкин, полиоглюкин.
Одним из самых распростроненных инфузионных растворов, поддер-
живающих коллоидное осмотическое давление на уровне аналогичного по-
казателя крови, являются препараты на основе поливинилпирролидона,
называемые «Неогемодез» и «Гемодез Н».
137
Растворители для инфузионных лекарственных препаратов. Одним из основных растворителей, применяемых в приготовлении инфузионных лекарственных средств, является вода для инъекций. Вода – самый удобный с физиологической точки зрения растворитель, так как она по своему составу и рН близка к жидкостям организма. Используют также изотонический рас-
твор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5% и другие водные растворы, а также неводные растворители – жирные растительные масла.
Для улучшения растворимости труднорастворимых субстанций и по-
вышения стабильности раствора применяют одно- и многоатомные спирты.
Из одноатомных спиртов – спирт этиловый, из многоатомных – пропи-
ленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль.
Стабилизация инфузионных растворов. В процессе приготовления и при последующем хранении препаратов возможно разложение лекарствен-
ных веществ, подвергающихся изменениям, в основе которых лежат различ-
ные химические процессы: гидролиз, окисление-восстановление, омыление,
декарбоксилирование и др. Если такие препараты не стабилизировать, то в них может наблюдаться муть, осадок, изменение цвета, изменение фаз эмульсий.
Стабильность инфузий зависит от физико-химических свойств лекар-
ственных веществ, значения рН раствора, наличия ионов тяжелых металлов,
попадающих в раствор из лекарственных веществ, кислорода, содержаще-
гося в воде и воздухе над раствором, температуры стерилизации.
Химическая стабильность определяется, в основном, устойчивостью активных ингредиентов к гидролитическому разложению и окислению и до-
стигается добавлением соответствующих стабилизаторов или антиоксидан-
тов.
Широко распространена технология обеспечения стабильности рас-
творов посредством введения в их состав:
кислотных или щелочных агентов – кислот хлористоводородной,
138
метансульфоновой, пропионовой, малеиновой, янтарной, уксусной, а также солей натрия хлорида, калия хлорида, кальция хлорида, магния хлорида,
натрия гидрокарбоната;
антиоксидантов – кислот аскорбиновой и тиомолочной, сульфитов,
L-цистеина, монотиоглицерина, пропилгаллата и др.;
солюбилизаторов – маннита, карбоксиметилцеллюлозы, сорбита;
поверхностно-активных веществ различной химической природы –
полиоксиэтилированный эфир сорбитана, полиоксиэтилированное касторо-
вое масло или анионные – натрия лаурилсульфат, натрия и калия лаураты,
натрия олеат.
Производство инфузионных растворов (см. технологическую блок-
схему) включает в себя следующие стадии и операции: подготовку производ-
ства, подготовку лекарственных веществ и растворителей, подготовку фла-
конов и укупорочных средств, приготовление и очистку раствора, наполне-
ние, укупорку и закатку контейнеров (флаконов), стерилизацию контейнеров
(флаконов), упаковку, маркировку готовой продукции. Подготовку произ-
водства инфузионных растворов осуществляют также, как и инъекционных.
Очистка воздуха, подаваемого в помещения А, В и С классов чистоты,
должна быть трехступенчатой. На первой ступени применяются ячейковые фильтры типа ФЯВ или ФЯП, на второй – сухие рулонные фильтры типа ФРП, на третьей – ячейковые фильтры типа ФЯЛ, ЛАЙК, комбинированные фильтры типа УФ или фильтры типа НЕРА, VEPA или ULРА.
Специальное оборудование в помещении класса чистоты А создает го-
ризонтальные потоки стерильного воздуха во всем объеме.
Согласно GМР ВОЗ, для производства стерильной лекарственной про-
дукции следует использовать оборудование, которое возможно эффективно стерилизовать паром, сухим жаром или другими способами.
Подготовку воды для инъекций, как правило, осуществляют по техно-
логиям, предлагаемым в технологических регламентах (производственной
139
рецептуре и технологических инструкциях) каждым предприятием изготови-
телем.
Подготовка тары и укупорочных материалов включает в себя ряд опе-
раций: мойки наружной и внутренней поверхностей флаконов, в основном с применением шприцевого или ультразвукового методов или их сочетания.
Стерилизацию флаконов проводят в сушильно-стерилизующих уста-
новках туннельного типа, где флаконы проходят три зоны: нагрева до темпе-
ратуры стерилизации в пределах 315 35оС, выдержки при этой температуре и охлаждения.
Мойку пробок и колпачков осуществляют с применением нескольких чередующихся операций: обработки моющими средствами, разрешенными к применению, кипячения в растворе натра едкого, кальцинированной соды и кипячением в растворе кислоты хлористоводородной. После каждой опера-
ции проводят промывку пробок водой проточной водопроводной, а затем во-
дой очищенной.
Стерилизацию пробок проводят в автоклаве обработкой насыщенным паром с последующей сушкой стерильным горячим воздухом.
Для подготовки пробок используют промышленные стиральные ма-
шины и котлы для кипячения пробок.
Мойку, сушку и стерилизацию колпачков проводят идентично опера-
циям подготовки пробок.
Приготовление и очистку растворов осуществляют в соответствии с требованиями технологического процесса.
Растворы для инфузий готовят массообъемным способом, в случае приготовления невязких растворов, т.е. растворимые вещества берут по массе, а растворитель добавляют до получения необходимого объема.
Растворение лекарственных веществ, изотонирование и стабилизацию растворов для инфузий проводят в реакторах (стеклянных, фарфоровых или из специальных сортов высококачественной стали), герметически закрытых,
140