- •СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
- •ПРЕДИСЛОВИЕ
- •ВВЕДЕНИЕ
- •СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов"
- •ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
- •1.1. Иммунный ответ
- •1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
- •1.3. Воспаление
- •1.4. Нейтрофилы
- •1.5. Макрофаги
- •1.6. Тромбоциты
- •1.7. Эндотелиальные клетки
- •1.8. Клеточные молекулы адгезии
- •1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
- •1.10. Цитокины и факторы роста
- •1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
- •1.10.3. Пpовоспалительные цитокины
- •1.10.4. Факторы роста и дифференцировки
- •1.10.5. Регуляция цитокиновой сети
- •1.11. Система комплемента
- •1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления
- •1.14. Активированные формы кислорода
- •1.15. Протеиназы и их ингибиторы
- •1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины
- •Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях"
- •ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
- •Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)
- •Механизм действия
- •Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993).
- •Клиническое применение
- •Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.
- •Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Гиперчувствительность
- •Кожные реакции
- •Гематологические нарушения
- •Взаимодействия НПВС с другими препаратами
- •Использование НПВС при СКВ
- •Использование аспирина при АФС
- •Использование НПВС в период беременности и лактации
- •Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные препараты"
- •ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
- •Заболевания, для лечения которых используются ГК
- •Общая характеристика ГК
- •Фармакодинамика
- •Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов
- •Механизм действия
- •Механизмы резистентности к ГК
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЦНС
- •Поражение глаз
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения
- •Поражение кожи
- •Локализованная липогипертрофия
- •Метаболические и эндокринные эффекты
- •Иммуносупрессия
- •Применение ГК при некоторых заболеваниях
- •Альтернирующая терапия ГК
- •Пульс-терапия
- •Тактика снижения дозы и отмены ГК
- •ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
- •Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".
- •ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Побочные эффекты (таблица 4.2.)
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение ЦHC
- •Поражение глаз
- •Постинъекционные реакции
- •Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения препаратами золота:
- •Лечение токсических осложнений кризотерапии
- •Список литературы К главе "Препараты золота"
- •ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Лекарственные взаимодействия
- •Побочные эффекты (таблица 5.1)
- •Поражение ЖКТ
- •Гематологические нарушения
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение нервной системы
- •Аутоиммунные нарушения
- •5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)
- •5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)
- •5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)
- •5.5. КАПТОПРИЛ
- •К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой фармакологической активностью"
- •ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата при ревматических заболеваниях:
- •Клиническое применение
- •Ювенильный артрит
- •Гранулематоз Вегенера (ГВ)
- •Болезнь Такаясу
- •Гигантоклеточный артериит
- •Синдром Когана
- •Побочные эффекты
- •Поражение ЖКТ
- •Поражение кожи и слизистых оболочек
- •Гематологические нарушения
- •Поражение легких
- •Поражение печени
- •Инфекционные осложнения
- •Другие осложнения
- •10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
- •Список литературы К главе "Метотрексат"
- •ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов
- •Антиагрегационное действие
- •Анальгетическая активность
- •Лекарственная резистентность
- •Липидный обмен
- •Клиническое применение
- •Дискоидная волчанка и СКВ
- •Побочные эффекты
- •Желудочно-кишечные осложнения
- •Поражение кожи
- •Неврологические нарушения
- •Офтальмологические осложнения
- •Список литературы к главе "Антималярийные препараты"
- •ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
- •8.1. Алкилирующие агенты
- •8.1.1. Циклофосфамид
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Поражение мочевого пузыря
- •Гематологические нарушения и инфекционные осложнения
- •Злокачественные новообразования
- •Желудочно-кишечные расстройства.
- •Другие осложнения
- •8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)
- •8.2. Азатиоприн
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •8.3. Цитозин-арабинозид
- •Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"
- •ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение и тактика лечения
- •Анкилозирующий спондилоартрит
- •Побочные эффекты (таблица 9.3.).
- •Список литературы к главе "Сульфасалазин"
- •ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А
- •Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)
- •Механизм действия
- •Тактика лечения
- •Клиническое применение
- •Болезнь Бехчета
- •Побочные эффекты
- •Поражение почек
- •Артериальная гипертензия
- •Злокачественные новообразования
- •Другие побочные реакции
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •10.3. Рапамицин
- •Механизм действия
- •Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"
- •ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы К главе "Тенидап"
- •ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН
- •Механизмы действия (таблица 12.1)
- •Клиническая эффективность и схема лечения
- •Cистемные васкулиты
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"
- •ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
- •13.1. Методы афереза
- •Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека
- •Системные васкулиты
- •Побочные эффекты
- •Пульс-синхронизация
- •Селективный аферез
- •13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)
- •Механизм действия
- •Схема лечения
- •Клинические испытания
- •Псориатический артрит
- •ССД и ювенильный ДМ
- •13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)
- •Клиническое применение
- •13.4. Общее рентгеновское облучение
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты (таблица 13.2.)
- •Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение"
- •ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ
- •14.1. Моноклональные антитела
- •14.1.1. Антитела к CD4
- •Клиническая эффективность
- •Побочные эффекты
- •14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)
- •14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)
- •14.1.4. Антитела к ФНО-а
- •Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)
- •Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания)
- •14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)
- •14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов
- •14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)
- •14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)
- •14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)
- •14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)
- •14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)
- •14.4. Препараты ИФ
- •Механизм действия:
- •Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"
- •ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
- •15.1. Левамизол и другие производные имидазола
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •Сенсорно-неврологические нарушения
- •Поражение ЖКТ
- •Идиосинкразические реакции
- •Тактика лечения
- •15.2. Колхицин
- •Фармакологические свойства
- •Механизм действия
- •Клиническое применение (таблица 15.1.)
- •Подагра
- •Псориатический артрит (ПА)
- •Пирофосфатная артропатия
- •Саркоидоз
- •Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)
- •Болезнь Бехчета
- •Амилоидоз
- •Другие заболевания
- •Побочные эффекты
- •15.3. Гормоны тимуса
- •15.4. Антибактериальные препараты
- •15.4.1. Тетрациклиновые препараты
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.4.2. Рифадин
- •15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
- •15.5. Лобензарит
- •Механизм действия
- •15.6. Бромокриптин
- •Обоснование к применению
- •15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)
- •15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)
- •Механизм действия
- •15.11. Талидомид
- •Иммунные эффекты
- •Клиническое применение
- •Побочные эффекты
- •15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)
- •Механизм действия
- •15.13. Линомид (Linomide)
- •15.14. Таксоиды
- •Механизм действия
- •15.15. Ультрафиолетовая фототерапия
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •15.16. Мерказолил (Methimazole)
- •15.17. Витамин E
- •15.18. Витамин D
- •15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)
- •15.20. Пентоксифиллин
- •15.21. Кетотифен
- •15.22. Лефлуномид (Leflunomid)
- •Механизм действия
- •Клинические испытания
- •Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- •Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний"
- •ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
- •ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
|
Ограничение |
Запуск |
Сильная адгезия |
|
|
|
|
Функция |
Транзиторная адгезия |
Активация интегрина |
Остановка движения клеток |
Молекулы |
Селектины |
Цитокины |
Интегрины |
Лиганд |
Углеводы |
G-рецептор |
IСАМ-1, IСАМ-2, VCAM-1, LFA-1, |
|
|
|
Мас-1 |
Прототип для |
Е-селектин (на ЭК) |
ИЛ-8 |
LFA-1, Мас-1 |
нейтрофилов |
|
|
|
Прототип для Т-клеток L-селектии (на Т-клетках) |
МIР-1 β |
VLA-4, LFA-1 |
|
|
|
|
|
Фаза ограничения (tethering) проявляется замедлением скорости движения лейкоцитов в кровяном русле. Клетки начинают как бы перекатываться (rolling) вдоль стенки сосуда, что связывают со сравнительно слабой адгезией лейкоцитов к эндотелию, которая обеспечивается только L-селектинами. В участках активации ЭК наблюдается более тесная адгезия лейкоцитов к эндотелию, опосредуемая взаимодействием L-селектина и Р- селектина или Е-селектина и углеводного компонента мембраны лейкоцитов.
Фаза запускания (trigering) характеризуется активацией молекул адгезии лейкоцитов (интегринов) цитокинами, синтезирующимися непосредственно в сосудистой стенке.
Вфазе сильной адгезии происходит интегринзависимое связывание лейкоцитов с молекулами адгезии ЭК,
врезультате чего движение лейкоцитов замедляется, а затем и приостанавливается.
Фаза миграции лейкоцитов в ткани связана с влиянием цитокинов, обладающих свойствами хемотаксических факторов, большинство из которых индуцирует сильную адгезию.
Более подробно процессы, лежащие в основе взаимодействия ЭК и лейкоцитов, представлены в обзоре J.
M.Harlan и D. Y. Liu (1992)
1.10.Цитокины и факторы роста
Цитокины являются низкомолекулярными белковыми клеточными регуляторами, участвующими в процессах межклеточной коммуникации, рассматриваются как медиаторы нормальных биологических процессов, таких, как рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунные реакции и воспаление. К цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, факторы роста, интерлейкины и интерфероны (K. Arai и соавт., 1990).
Цитокины составляют сеть взаимодействий, в которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами и системой саморегуляции, нарушение которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов.
Все цитокины имеют общие свойства, к которым относятся следующие: 1) низкая молекулярная масса (менее 80kD); 2) аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции; 3) участие в регуляции иммунного ответа; 4) связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов; 5) влияние на синтез ДНК, РНК и белка в клетках; 6) плеотропная регуляторная активность; 7) сложное взаимодействие друг с другом и факторами роста в рамках цитокиновой сети; 8) участие в развитии воспалительных заболеваний человека, в том числе ревматических.
В настоящее время идентифицировано большое число молекул, которые классифицируются как цитокины
(таблица 1.6.).
Таблица 1.6. Общая характеристика цитокинов
КСФ
ГМ-КСФ (мономер 127 ак*.)
Г-КСФ (мономер 174 ак.) Эритропоэтин (иономер 165 ак.)
Интерлейкины
ИЛ-1 α (мономер 159 ак.)
Синтез: МФ, Т-клетки, ЭК, нейтрофилы и др.
Эффекты: способствует росту и дифференцировке мультипотентных клеток-предшественников
КСФ
Синтез: почки, печень, МФ?
Эффекты: стимулирует рост и дифференцировку клетокпредшественников эритроцитов
Синтез: МЦ/МФ, ЭК, ФБ, и др.
Эффекты: регулирует функциональную активность клеток, участвующих в воспалении и иммунном ответе: регуляция нервной и эндокринной
|
систем. |
ИЛ-1β (мономер 153 ак.) |
Те же |
ИЛ-2 (мономер 133 ак.) |
Синтез: Т-клетки |
|
Эффекты: стимулирует пролиферацию Т-, В-, и ЕК-клеток, активацию ЕК |
|
клеток |
ИЛ-3 (мономер 133 ак.) |
Синтез: Т-клетки, и др. |
|
Эффекты: способствует пролиферации и дифференцировке |
|
гемопоэтических клеток |
ИЛ-4 (мономер 129 ак.) |
Синтез: Т- и В-клетки, МФ, тучные клетки, базофилы, стромальные |
|
костномозговые клетки. |
|
Эффекты: индуцирует дифференцировку CD4+ Т-лимфоцитов в Th2 |
|
клетки, пролиферацию и дифференцировку В-клеток; различные эффекты |
|
на Т-клетки, моноциты, фибробласты. и ЭК |
ИЛ-5 (гомодимер 115 ак.) |
Синтез: Т-клетки, тучные клетки |
|
Эффекты: стимулирует рост и дифференцировку эозинофилов; |
|
активирует функциональную активность эозинофилов и хемотаксис |
ИЛ-6 (мономер 184 ак.) |
Синтез: Т клетки, МФ/МЦ, фибробласты, гепатоциты, ЭК, нейрональные |
|
клетки |
|
Эффекты: индуцирует дифференцировку В-клеток, стимулирует |
|
активацию Т-клеток, является кофактором роста и созревания клеток- |
|
предшественников, регулирует синтез ОФБ |
ИЛ-7 (мономер 152 ак.) |
Синтез: стромальные костномозговые клетки |
|
Эффекты: индуцирует пролиферацию В-клеток-предшественников; |
|
поддерживает пролиферацию Т-клеток; стимулирует пролиферацию и |
|
цитотоксическую активность Т-клеток |
ИЛ-8 (димер 69-79 ак.) |
Синтез: моноциты, Т-клетки, фибробласты, ЭК, и др. |
|
Эффекты: хемотаксическая активность; активация нейтрофилов, |
|
вызывающая высвобождение лизосомальных ферментов; индуцирует |
|
адгезию нейтрофилов к ЭК |
ИЛ-9 (мономер 126 ак.) |
Синтез: Т-клетки |
|
Эффекты: индуцирует пролиферацию Т-клеток |
ИЛ-10 (гомодимер 160 ак.) |
Синтез: Т-клетки, МФ, В-клетки, и др. |
|
Эффекты: ингибирует функцию макрофагов; подавляет синтез |
|
провоспалительных цитокинов активироваными МФ/МЦ; усиливает |
|
пролиферацию В-клеток и секрецию Ig |
ИЛ-11 (мономер 178 ак.) |
Синтез: стромальные фибробласты, трофобласты. |
|
Эффекты: кофактор ИЛ-3 в отношении стимуляции мегакариоцитов; |
|
стимулирует синтез ОФБ гепатоцитами |
ИЛ-12 (гетеродимер р35-197 ак. и Синтез: В-клетки, МФ |
|
р40-306 ак.) |
Эффекты: стимулирует образование Thl-клеток; стимулирует рост и |
|
функциональную активность ЕК-клеток и Т-клеток |
ИЛ-13 (мономер 132 ак.) |
Синтез: Т-клетки |
|
Эффекты: подавляет активность макрофагов, экспрессию интегринов, |
|
CD23 и молекул класса II ГКГ; индуцирует рост и дифференцировку В- |
|
клеток |
ИЛ-14 (мономер 486 ак.) |
Синтез: Т-клетки |
|
Эффекты: индуцирует пролиферацию активированных В-клеток, но не |
|
покоящихся В-клеток |
Фактор некроза α (тример 157 ак.) β (тример 171 ак.)
Интерфероны
Синтез: нейтрофилы, активированные лимфоциты, ЕК-клетки, ЭК и др. Эффекты: разнообразные эффекты, связанные со способностью регулировать экспрессию генов факторов роста и цитокинов, факторов транскрипции, воспалительных медиаторов, ОФБ; иммуностимулятор и медиатор воспаления
ИФ-α/β (мономер) |
Синтез: Т- и В-клетки, МФ/МН, фибробласты |
|
Эффекты: антивирусная и антипролиферативная активности; стимуляция |
|
ЕК-клеток; модуляция экспрессии I и II классов ГКГ; стимуляция |
|
активности макрофагов; регуляция специфического иммунного ответа |
ИФ-γ (гомодимер 143 ак.) |
Синтез: Т-клетки, ЕК-клетки |
|
Эффекты: антивирусная и антипролиферативная активности; усиление |
|
экспрессии Fc-рецепторов и класса II ГКГ: регуляция специфического |
|
иммунного ответа |
IP-10 (мономер? 77 ак.) |
Синтез: МЦ ЭК, фибробласты. |
|
Эффекты: хемоаттрактант для моноцитов и Т-клеток; способствует Т- |
|
клеточной адгезии к ЭК |
Лейкемический ингибиторный |
Синтез: костномозговые стромальные клетки, фибробласты, Т-клетки, |
фактор (мономер 179 ак.) |
МФ/МЦ |
|
Эффекты: потенцирует ИЛ-3-зависимую пролиферацию клеток |
|
предшественников гемопоэза |
Моноцитарный хемотаксический |
Синтез: МФ/МЦ, фибробласты, В-клетки, ЗК и др. |
белок-1 (мономер? 76 ак.) |
Эффекты: моноцитарный хемоаттрактант, регулирует экспрессию |
|
молекул адгезии, синтез цитокинов моноцитами |
Макрофагальный |
Синтез: Т- и В-клетки, МН, тучные клетки, фибробласты. |
воспалительный белок-1 α |
Эффекты: хемоаттрактант для моноцитов Т-клеток, эозинофилов; |
(мономер? 66 ак.) |
ингибирует раннюю пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток |
Тромбоцитарный |
Синтез: тромбоциты и другие клетки. |
эндотелиальный фактор роста |
Эффекты: стимулирует рост и хемотаксис ЭК и ангиогенез |
мономер 471 ак.) |
|
Тромбоцитарный фактор роста |
Синтез: тромбоциты, ЭК, МФ/МЦ, и др. |
(гомо- и гетеродимеры двух |
Эффекты: митоген для ЭК и других клеток; хемодимеры, таксис |
цепей: А-цепь -125 или 119 ак., |
фибробластов, ЭК и МН; ингибирует ЕК-клетки; стимулирует нейрофилы |
В-цепь -160 или 109 ак.) |
и МН и синтез коллагена |
Трансформирующий фактор |
Синтез: МФ, и другие клетки |
роста-α (мономер 50 ак.) |
Эффекты: митоген для фибробластов |
Трансформирующий фактор |
Синтез: хондроциты, остеобласты, остеокласты, тромбоциты, |
роста β (гомо и гетеродимер 3112 |
фибробласты, МЦ |
ак. изоформ) |
Эффекты: ингибитор роста многих клеток; стимулирует остеобласты, |
|
ингибирует остеокласты; ингибирует ЕК-клетки, пролиферацию Т- и В- |
|
клеток; вместе с ИЛ-4 стимулирует секрецию IgA |
*àê. — аминокислота |
|
|
|
Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаления, фиброз, аутоиммунитет и др.). Некоторые цитокины, полученные генноинженерным путем, такие, как эритропоэтин, КСФ, ИФ, ИЛ-2, используются в клинической практике для стимуляции гемопоэза (глава 15) или противоопухолевого иммунитета. Для лечения воспалительных заболеваний недавно начали применять ингибиторы провоспалительных цитокинов (J. J. Oppenheim и соавт., 1993) и моноклональные антитела, блокирующие активность соответствующих цитокинов. (глава 14).
1.10.1. КСФ
КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (D. Metcalf, 1991).
ГМ КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост нескольких типов костномозговых клеток-предшественников. Их активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, ГМ-КСФ оказывает влияние на функциональную активность зрелых моноцитов и гранулоцитов, увеличивает чувствительность нейтрофилов, эозинофилов и базофилов к воздействию триггерных факторов, стимулирующих хемотаксис, продукцию кислородных радикалов и фагоцитоз, усиливает цитотоксичность эозинофилов и стимулирует высвобождение базофилами гистамина. Все эти свойства ГМ-КСФ определяют его важную роль в развитии острого воспаления
при ревматических болезнях. Кроме того, ГМ-КСФ усиливает способность моноцитов и макрофагов презентировать антиген (увеличение экспрессии мембранной формы ИЛ-1 и класса II ГКС), а следовательно, принимает участие в развитии иммунного ответа. С другой стороны, ГМ-КСФ индуцирует синтез антагониста ИЛ-1 рецептора. Особенно важную роль придают ГМ-КСФ в развитии PA (J. A. Hamilton, 1993), при котором в зоне суставного повреждения обнаруживается иРНК ГМ-КСФ, а сам ГМ-КСФ в избыточном количестве присутствует в синовиальной жидкости. Полагают, что одним из патогенных эффектов ГМ-КСФ при РА является увеличение экспрессии антигенов класса II ГКГ на мембране синовиальных макрофагов. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-α увеличивают синтез ГМ-КСФ моноцитами, фибробластами и ЭК. Имеются данные о том, что введение рекомбинантного ГМ-КСФ больным РА вызывает обострение суставного процесса (глава 15).
1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины
в процессе иммунного ответа Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, которые в свою очередь регулируют интенсивность этого ответа, а некоторые из них (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФ-γ) оказывают воздействие на функциональную активность моноцитов и макрофагов.
Как уже отмечалось, взаимодействие АПК с СD4+Т-лимфоцитами стимулирует синтез последними ИЛ-2. Связывание ИЛ-2 со специфическими ИЛ-2 рецепторами (ИЛ-2Р), экспрессирующимися на различных клетках иммунной системы, вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-клеток и функциональную активность ЕК-клеток, приводит к активации макрофагов. Имеются данные об увеличении синтеза ИЛ-2 при аутоиммунных ревматических болезнях in vivo (G. Kroemer и G. Wick, 1989). Например, отмечено увеличение уровня ИЛ-2 в сыворотках больных с диффузной и лимитированной формами ССД. Примечательно, что моноклональные антитела к ИЛ-2 рецепторам подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита и спонтанного аутоиммунного волчаночноподобного заболевания у мышей. Эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-2-зависимого Т-клеточного ответа в развитии воспалительных ревматических заболеваний.
На мембране клеток обнаружено два типа гликопротеиновых молекул, обладающих свойствами ИЛ-2 рецепторов (ÈË-2Ð): Тас (ÈË-2Ð α, р55) и р75 (ИЛ-2Р β), которые связываются с ИЛ-2 с низкой или промежуточной аффинностью. При нековалентном связывании эти гликопротеины образуют высокоаффинный рецепторный комплекс, который опосредует передачу внутриклеточного сигнала от молекулы ИЛ-2. В сыворотках обнаруживаются растворимые (р) формы ИЛ-2Р, которые являются компонентами (55kD) ИЛ-2Р. Основными источниками рИЛ-2Р в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Т- лимфоцитами В-лимфоциты и макрофаги. Для определения рИЛ-2Р в сыворотке разработан иммуноферментный метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации рИЛ-2Р в сыворотке обнаружено при многих ревматических и неревматических заболеваниях, таких, как РА, СКВ, ССД, ПМ/ДМ, системные васкулиты, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания, СПИД (L. A. Rubin, 1990), дилатационная кардиомиопатия, миокардит (M. Y. Samsonov и соавт., 1995). При РА и гранулематозе Вегенера гиперпродукция рИЛ-2Р коррелирует с активностью заболевания, а при СКВ — с активностью процесса и уровнем антител к ДНК. Сывороточный уровень рИЛ-2Р возрастает по мере прогрессирования IgA-нефропатии.
ИЛ-4 влияет на функциональную активность В-клеток (усиливает синтез IgG1 и IgE) и тучных клеток, стимулирует экспрессию молекул класса II ГКГ, а также является фактором роста Т-лимфоцитов и индуцирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Важной особенностью ИЛ-4 является то, что он оказывает как стимулирующее, так и ингибирующее действие на систему мононуклеарных фагоцитов. С одной стороны, он индуцирует экспрессию молекул класса II ГКГ на мембране макрофагов и, таким образом, усиливает антигенпрезентирующую способность этих клеток, а с другой — на уровне транскрипции соответствующих генов подавляет синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α), а также усиливает синтез антагониста ИЛ-1 рецепторов. Кроме того, ИЛ-4 ингибирует экспрессию молекул адгезии на мембране ЭК, что приводит к подавлению прилипания нейтрофилов к эндотелию, но усиливает миграцию лимфоцитов в ткани. Предполагается, что дефицит синтеза ИЛ-4 является одним из важных патогенетических факторов, обусловливающих гиперпродукцию провоспалительных цитокинов при PA (P. Moisec, 1993). В экспериментальных исследованиях было показано, что ИЛ-4 подавляет индуцированную провоспалительными цитокинами деструкцию костной ткани и снижает активность и прогрессирования поражения суставов при коллагеновом артрите и артрите, индуцированном мембраной стрептококка (P. Miossec, 1993; K. Watanabe и соавт., 1990). С другой стороны, способность ИЛ-4 усиливать синтез коллагена фибробластами позволяет предположить его участие в патогенезе ССД. Имеются данные о том, что ГК усиливают синтез IgE лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, что объясняет увеличение продукции IgE у больных аллергическими заболеваниями, леченных ГК, а также гиперпродукцию IgE при стрессе (инфаркт миокарда).
ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-11 функционируют преимущественно как факторы роста и дифференцировки. Кроме того, ИЛ-5 является самым мощным эозинофильным цитокином, индуцирует хемотаксис и синтез супероксидных радикалов, принимает участие в дифференцировке и пролиферации эозинофилов и В- лимфоцитов и изотипическом переключении синтеза IgA. Обнаружено увеличение концентрации ИЛ-5 в сыворотках больных с синдромом эозинофилии-миалгии.