5 курс / Онкология / Онкология_Национальное_руководство

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги"

https://t.me/medknigi

Рис. 3-21. МР томограмма органов таза (Т2 ВИ в сагиттальной проекции). Рак эндометрия с инвазией в миометрий менее одной второй толщи и метастатическим поражением серозы, с врастанием в строму шейки матки и распространением опухоли в клетчатку

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги"

https://t.me/medknigi

Глава 4. Оценка эффективности противоопухолевых препаратов в доклинических и клинических исследованиях

4.1. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА НА ДОКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ

Основной целью оценки эффективности субстанции или готовой лекарственной формы

две ступени: исследования in vitro и in vivo.

препарата на доклиническом этапе является подтверждение наличия противоопухолевого эффекта на различных моделяхme/medknigiи обоснование проведения клинических исследований. Современная программа оценки эффективности препаратов на доклиническом этапе включает

Оценка специфического эффекта in vitro

Исследование специфической активности агентов in vitro включает широкий спектр методик, которые в общем виде можно разделить на клеточные и неклеточные (главным образом биохимические). Эти методики составляют основу программы широкомасштабного скрининга (large-scale screening) веществ на наличие антипролиферативной активности, конкретные этапы которой существенно зависят от источника, механизма действия и других характеристик изучаемого агента. Требования к моделям, используемым для широкомасштабного скрининга, сформулированы M. Pag :

• использование метода должно быть экономически оправданным;

• необходимо избегать применения методов, отличающихся особой трудоемкостью или требующих использования дорогостоящих реактивов (широко используемые методы должны быть легко автоматизируемыми);

• полученные результаты должны быть воспроизводимыми;

• исследования необходимо проводить на широком спектре линий опухолевых клеток;

• выбранные линии опухолевых клеток должны по возможности соответствовать предполагаемым показаниям к применению препарата в клинике и учитывать возможные механизмы лекарственной.резистентности;

• модель должна обладать высокой чувствительностью (даже низкие концентрации

субстанций-кандидатов должны влиять на выживаемость клеток); https://t• зависимость эффекта от дозы по возможности должна быть линейной;

• модель должна предусматривать возможность прогнозирования доз для исследования in vivo на основе используемой концентрации вещества-кандидата;

• для исключения значительного разброса значений получаемых результатов используемые субстраты или красители должны быть по возможности стабильными, а используемые реактивы не должны быть токсичными.

Оценка взаимодействия агента с субстратом in vitro

Современные противораковые программы фармацевтической индустрии особое внимание уделяют разработке таргетных препаратов, мишенями которых являются конкретные белковые молекулы, ответственные за неоангиогенез, инвазию и мета-стазирование опухолевых клеток, а также контроль клеточного цикла и апоптоз. Для оценки способности созданного агента взаимодействовать с отобранным белком-мишенью in vitro используются такие модели, как нокаут соответствующих генов, рибозимы, антисмысловые нуклеотиды и РНК-интерференция. Для количественной оценки связывания молекулы с целевым белком используются различные технологии, позволяющие определить его содержание, в том числе с применением радиоизотопов и флюоресцирующих меток или путем определения оптической плотности среды. Эти методики можно разделить на однофазные, проводимые по принципу

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

mix-and-measure (ALPHAScreen, FlashPlate, флюоресцентный поляризационный иммуноанализ, резонансный перенос энергии флюоресценции, сцинтилляци-онный анализ сближения), и многофазные, требующие цикла промежуточных манипуляций (ELISA, DELFIA). В случае если мишенью молекулы является белок-фермент, иногда целесообразно применять биохимические методы определения его активности. Для новых противоопухолевых препаратов ферментного ряда (ферменты, расщепляющие аминокислоты;

рибонуклеазы) ферментативная активность, измеренная с помощью специфических биохимических реакций in vitro,me/medknigiпозволяет прямо прогнозировать антипролиферативную

активность (прямым показателем высокого сродства к субстрату служит низкая Km). Тест на киназную активность. В качестве источника фосфора используется молекула аденозин-трифосфата. В роли мишени может выступать гомологичный белок или другой субстрат.

В основе принципа киназного теста лежит возможность количественно оценивать включение фосфора в субстрат. Очистка киназ осуществляется, как правило, методом иммунопреципитации. Традиционно используются радиоактивные метки, позволяющие точно оценивать включение фосфора в субстрат, однако в последнее время все чаще стали применяться флюоресцентные красители. В качестве молекулы-субстрата выступает либо сам исследуемый белок, либо специально синтезированный олиго-пептид. Киназный тест является главным инструментом отбора специфических ингибиторов протеинкиназ.

Тест на теломеразную активность основан на возможности синтеза комплементарной молекулы ДНК на матрице теломер-специфических олигонуклеотидов.

Тест на протеасомную активность основан на использовании белкового субстрата, который содержит флюоресцентную метку. При высокой активности клеточных протеасом происходит расщепление белка, сопровождающееся высвобождением метки.

Оценка антипролиферативного эффекта in vitro

Основные цели оценки цитотоксичности на культурах клеток in vitro:

• выявление антипролиферативного действия агента на опухолевые клетки;

• выявление наиболее.чувствительных культур с рекомендацией выбора опухолевой

локализации для последующих исследований in vivo и II фазы клинических исследований;

https://t• выявление зависимости эффекта от концентрации агента в среде и выбор рекомендуемых доз для последующих экспериментов;

• рекомендация оптимальных режимов введения препарата для последующих исследований;

• уточнение механизма действия агента.

Кроме того, исследования на культурах клеток позволяют оценить влияние микроокружения, возможность образования резистентных клонов и др.

Наиболее часто используется рекомендуемая NCI (National Cancer Institute) панель из 60 человеческих культур опухолевых клеток (NCI 60). Эта панель включает культуры опухолевых клеток различных локализаций (рак молочной железы, опухоли ЦНС, рак толстой кишки, гемобластозы, меланома, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак предстательной железы и рак почки), отобранные в соответствии со следующими критериями: отсутствие микоплазменного заражения, наличие полной хромосомной характеристики и описания изоферментов, стабильность кинетических параметров роста и чувствительности к различным агентам, возможность адаптации культуры к росту in vivo и др.

Традиционный метод оценки цитотоксичности in vitro включает пассирование клеток в 96луночные планшеты с последую-

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги"

https://t.me/medknigi

щим внесением агента и определением количества живых клеток в лунках по окончании периода инкубации (как правило, 48 ч). С этой целью обычно применяют МТТколориметрический метод, основанный на способности дегидрогеназ живых клеток восстанавливать MTT до фиолетовых кристаллов формазана, растворимых в диметилсульфоксиде, после чего проводят измерение оптического поглощения окрашенных растворов ди-метилсульфоксида. В качестве альтернативных методов оценки

жизнеспособности клеток используют анионный краситель суль-фородамин В (при высокой автоматизации процесса этотme/medknigiметод дает более ровное и достоверное прокрашивание и оптимальное соотношение сигнал/фон), а также XTT. Цитотоксичность тестируемых агентов

оценивают в сравнении с контролем по критериям IC50 (концентрация, которая вызывает снижение количества живых клеток на 50%), а также по минимальной эффективной концентрации (Cmin), вызывающей достоверное по отношению к контролю ингибирование пролиферации.

Основное преимущество исследований in vitro c применением клеток из панели NCI 60, позволяющее использовать ее целиком или отдельные культуры, заключается в наличии полных молекулярных характеристик культур клеток (генетические мутации, количественное содержание белков и РНК, активность внутриклеточных ферментов, базовая экспрессия генов). Это дает возможность оценивать влияние препаратов на широкий спектр внутриклеточных процессов и уточнять данные о молекулярных механизмах реализации противоопухолевого эффекта или подтверждать зависимость эффекта от наличия определенной мишени для таргетных препаратов. Второе преимущество заключается в наличии массива данных о чувствительности этих культур клеток к существующим противоопухолевым агентам.

Основные недостатки существующих клеточных моделей определяются невозможностью оценки влияния всего многообразия факторов, определяющих реализацию противоопухолевого эффекта препарата в условиях сложного организма. Кроме того, известны существенные отличия биологических свойств описанных и широко используемых культур опухолевых клеток человека и первичных культур, полученных непосредственно из операционного материала.

Альтернативные технологии.позволяют оценивать цитотоксический эффект в суспензии клеток, однако этот метод является более трудоемким и имеет более низкую

воспроизводимость Существуют также модели оценки антипролиферативного эффекта in https://tvitro на различных совокупностях клеток (сфероиды, культуры тканей). Использование этих

методов оправданно для моделирования межклеточных взаимодействий в опухоли или метастазах in vitro. Клетки, растущие в виде конгломератов, зачастую более устойчивы к внешнему воздействию, чем растущие в монослое. Преимущества этих методов заключаются в возможности оценивать антипролиферативную активность с учетом механизмов межклеточного

взаимодействия, оценки проникновения препарата через неваскуляризованную массу опухолевых клеток, а также влияния pO2 и pCO2 на диффузию препарата внутрь клеток. Недостатки связаны со сложными методами измерения антипро-лиферативного эффекта, а также с необходимостью наработки большого количества клеточной массы.

In vi ro существуют также методы оценки антиангиогенного потенциала субстанцийкандидатов: ингибирование роста эндотелиальных клеток пуповинной вены человека в присутствии различных факторов роста (bFGF, VEGF, EGF и др.); угнетение образования эндотелиальными клетками кордовых структур

и др.

Методы оценки противоопухолевого эффекта in vivo

Изучение противоопухолевой активности субстанции или готовой лекарственной формы агента делится на два последовательных этапа:

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги"

https://t.me/medknigi

•предварительные исследования in vivo субстанции и готовой лекарственной формы проводятся с целью выявления противоопухолевого эффекта у агента (объем исследований может существенно изменяться в зависимости от поставленных задач);

•собственно доклинические исследования готовой лекарственной формы, необходимые для получения разрешения на проведение клинических исследований (объем исследований строго фиксирован).

пути введения. Е.М. Трещалина выделяет следующие задачи исследований in v vo для стандартизованных субстанций и готовых лекарственных форм:

Цель оценки противоопухолевогоme/medknigiэффекта in vivo - получение информации о противоопухолевой активности субстанции и лекарственной формы агента при оптимальном

1) для субстанций: изучение основных характеристик противоопухолевого действия (диапазон эффективных доз, путь введения, спектр активности, в том числе на опухолях с гиперэкспрессией определенной мишени); изучение эффективности в адъювантном (послеоперационном) режиме; изучение антиметастатического и противорецидивного действия; уточнение особенностей механизма действия; 2) для лекарственных форм: биологическая стандартизация на этапе разработки оптимальной

лекарственной формы; подтверждение основных характеристик противоопухолевого действия; параллельное или ретроспективное сравнение с прототипом; изучение особенностей фармакокинетики; определение показаний для клинического изучения (лечебный или адъювант-ный режим применения, модификатор эффективности).

Обязательные исследования in vivo новых агентов:

•изучение спектра противоопухолевой активности на различных моделях;

•определение диапазона терапевтических доз с доказательством наличия избирательности терапевтического действия (терапевтический индекс);

•изучение действия на развившуюся опухоль;

•выбор оптимального пути введения и схемы применения агента;

•сравнительное изучение.эффективности субстанции и лекарственной формы;

•изучение механизма противоопухолевого действия, ориентированного на определенные клеточные мишени

Дополнительные исследования:

•изучение эффективности в комбинации с известными противоопухолевыми препаратами;

•изучение действия на опухоль с приобретенной лекарственной резистентностью;

•изучение способности ингибировать процесс метастазиро-вания злокачественных опухолей.

https://tОпухолевые модели животного происхождения

Опухолевые модели животного происхождения (как правило, мелких грызунов) вплоть до 1990-х гг. были обязательным компонентом первичного скрининга новых агентов на наличие противоопухолевой активности in vivo. Противоопухолевый эффект оценивается путем сопоставления результатов лечения (продолжительность жизни животного или непосредственное измерение опухоли в различные сроки после окончания курса лечения) в опытной и контрольной группах. Для более точной оценки размера опухоли и метастазов в настоящее время применяется ПЭТ, КТ и другие методы визуализации. Критерии эффективности новых агентов на моделях опухолей животного происхождения описаны в Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под редакцией Р.У. Хабриева.

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Основные преимущества опухолевых моделей животных определяются способностью некоторых солидных опухолей к ме-тастазированию, наличием моделей, резистентных к различным препаратам, а также наличием массива данных о чувствительности этих моделей к различным агентам (лимфолейкозы L1210 и Р388, эпидермоидная карцинома легкого Льюис, меланома В16). К другим преимуществам моделей животных опухолей (особенно мышей) можно отнести относительно быстрое получение результатов, высокую воспроизводимость и

результатов.

более низкую стоимость по сравнению с гетеротрансплантатами опухолей человека. Основным недостатком моделейme/medknigiопухолей животных для оценки противоопухолевого эффекта in vivo является относительно низкая прогностическая значимость полученных

Кроме того, ввиду отсутствия мишеней на этих моделях не может быть проведено тестирование таргетных препаратов, нацеленных на белки человеческого происхождения.

Помимо опухолей мышей существуют также перевиваемые опухоли крыс (саркомы Иенсена, Йошида, Уокера), кроликов (опухоль Броуна-Пирс, остеогенные саркомы) и других животных.

Кроме перевиваемых существуют технологии получения спонтанных опухолей (различные метастазирующие опухоли мышей, собак, обезьян и других животных). К прогностически значимым моделям относятся неходжкинские лимфомы собак (адекватна по чувствительности к химиотерапии B-клеточным лимфомам человека), ретровирусассоциированные неходжкинские лим-фомы кошек (соответствуют ВИЧ-ассоциированной лимфоме), рак молочной железы собак (соответствуют по гормональной зависимости и сайтам метастазирования РМЖ человека) и др. К достоинствам спонтанных опухолей относятся адекватность их происхождения, а также возможность изучения влияния новых агентов на механизмы канцерогенеза. Недостатки спонтанных опухолей обусловливаются нестандартностью выхода и параметров роста, длительностью эксперимента, а также малым разнообразием.

Половолоконная модель (hollow fib r)

NCI рекомендует применение.модели на втором этапе изучения агента, после подтверждения наличия цитотоксического эффекта на культурах клеток. В эксперименте опухолевые клетки вводятся в полые волокна из поливинилиденфлюорида диаметром 1 мм, которые разрезаются

https://tна фрагменты длиной до 2 см и запаиваются по периметру. После непродолжительной культивации in vi ro (24-48 ч) и оценки жизнеспособности клеток фрагменты имплантируются бестимусным мышам. В течение 6-8 дней после имплантации животным вводят тестируемый агент, после чего волокна извлекают и повторно оценивают количество живых клеток. Для проведения экспериментов используют адаптированные к росту in vivo культуры клеток NCI 60. Метод позволяет подтвердить сохранение антипролиферативного эффекта, показанного in vitro, в условиях организма животного и обосновать целесообразность проведения развернутых исследований на гетеротрансплантатах опухолей человека.

Гетеротрансплантаты (ксенографты) опухолей человека

Использование в экспериментальной онкологии моделей опухолей человека стало возможным после создания в 1968 г. мышей, лишенных тимуса (бестимусных), и отвечающей за трансплантационный иммунитет Т-клеточной популяции лимфоцитов. Для оценки противоопухолевого эффекта новых агентов опухолевые клетки человека (как правило, адаптированные к росту in vivo культуры NCI 60) трансплантируются подкожно, измере-

ния и оценка результатов проводятся по методам, аналогичным для моделей опухолей животных.

Российская коллекция опухолевых штаммов человека, созданная в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, насчитывает 60 штаммов, выделенных из операционного материала либо

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги"

https://t.me/medknigi

адаптированных к росту in vivo клеток коллекции ATCC. Опухолевым штаммам дана подробная характеристика, позволяющая отбирать наиболее подходящие модели для изучения агентов со специфическими механизмами действия: гистологическое и/или электронномикроскопическое строение, кинетика роста, уровни изоферментов ЛДГ, продолжительность клеточного цикла и его фаз, популяционный состав, наличие рецепторов к гормонам, экспрессия онкогенов ras, sis, c-myc, fos и myb, гена-супрессора p53, рецепторов HER2/new,

экспрессирует VEGF и антиген Ki-67. Недостатки гетеротрансплантатов опухолей человека определяются высокой стоимостью и трудоемкостью исследований, а также отсутствием полной корреляции с клиническими ситуациями (например, подкожные гетеротранспланта-ты не обладают способностью к метастазированию).

PAS-реакция и др. Так, штаммы, полученные из культур клеток рака яичников человека, SCOV3, РМЖ SCBR3 в условияхme/medknigiмногократного пассирования демонстрируют гиперэкспрессию HER2/new; штамм Мел-6, полученный в 1985 г. от больного меланомой,

В качестве альтернативы подкожным гетеротрансплантатам применяются методы ортотопической трансплантации опухолевых клеток: в молочную железу, под мягкие мозговые оболочки, в капсулу почки, в печень, в стенку толстой кишки. Их использование позволяет приблизить модель к клинической ситуации, однако существенно повышает трудоемкость и стоимость экспериментов.

4.2. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Для оценки эффективности лечения используют следующие критерии: продолжительность жизни, безрецидивная выживаемость, объективные изменения размера опухоли или концентрации синтезируемого опухолью соединения (например, иммуноглобулина при миеломе) и субъективные изменения.

Выживаемость

При изучении активности препарата в рамках адъювантной или неоадъювантной терапии продолжительность жизни является основным критерием оценки противоопухолевого эффекта. Уменьшение опухоли после неоадъювантной терапии и ее опе-рабельность также свидетельствуют об эффективности. лечения. Другой важный показатель, необходимый для оценки эффективности адъювантной терапии, - безрецидивная выживаемость.

https://tДля анализа выживаемости применяется статистический метод, учитывающий интервал времени между двумя точками - началом и окончанием измерения (событие). Начало

измерения, как правило, фиксируется непосредственно исследователем в зависимости от целей и задач исследования, событие определяется видом оцениваемой выживаемости. Выживаемость в данном случае является математической вероятностью и измеряется в долях или в процентах.

• Общая выживаемость (overall survival). Начало мониторинга, как правило, дата начала лечения, событие - смерть пациента (от любой причины).

• Безрецидивная выживаемость (relapse free survival). Начало мониторинга - окончание лечения с достижением ремиссии. Событие - момент обнаружения рецидива, в ряде случаев в качестве события учитывают также раннюю летальность.

• Выживаемость без прогрессирования (progression free survival). Начало мониторинга - дата окончания лечения (не обязательно с достижением ремиссии). Событие - момент обнаружения рецидива.

• Time to treatment failure. Начало мониторинга - начало лечения. Событие - прогрессирование заболевания или смерть в течение лечения.

• Бессобытийная выживаемость (event free survival). Точка начала мониторинга и событие определяются в зависимости от целей исследования.

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги"

https://t.me/medknigi

В анализе выживаемости различаются полные (complete) и неполные, или цензурированные, наблюдения (censored). Как правило, используются методы оценки цензурированных наблюдений, т.е. тех, которые содержат неполную информацию (например, в случае потери контакта с пациентом), в частности таблицы дожития, метод Каплана-Майера и регрессионный анализ. Преимущество метода Каплана-Майера (по сравнению с таблицами дожития) состоит в том, что оценка не зависит от разбиения времени жизни на интервалы.

Оценка объективного эффекта

Продолжительность жизни больногоme/medknigiзависит не только от методов лечения, но и от биологических особенностей конкретной опухоли. Регрессию опухоли по уменьшению

размеров или угнетению синтеза опухолью различных продуктов можно оценить раньше, чем изменение продолжительности жизни, в связи с чем для подтверждения эффективности терапии этот критерий используют достаточно широко.

Если диаметр опухоли можно измерить, эффективность лечения оценивается по критериям

RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Для оценки эффективности лечения все доступные

очаги (не более 5 очагов в органе или 10 у конкретного пациента) измеряют до начала терапии, при этом учитывают наибольший диаметр каждой опухоли. В этом случае заранее определяются измеримые (20 мм или более по максимальному диаметру при обычных методах исследования, 10 мм или более при КТ) и неизмеримые очаги. Суммируя эти значения для всех очагов, определяют основной параметр - исходный максимальный диаметр. Некоторые очаги не подлежат измерению, например метастатические поражения костей, выпот, поражение лимфатических сосудов в легких или в коже, опухоли с фокусами некроза или кистами.

Стандартные критерии эффективности лечения солидных опухолей основаны на последующем измерении очагов.

• Полная ремиссия (полный ответ, co pl te r sponse) - исчезновение всех поражений на срок не менее 4 нед. .

https://t• Частичная ремиссия (par ial response) - уменьшение исходного максимального диаметра очагов на 30% и более

• Прогрессировать - увеличение исходного максимального диаметра очагов на 20% или более либо возникновение новых очагов.

• Стабилизация - незначительные изменения исходного максимального диаметра очагов, не позволяющие расценить результат как частичную ремиссию или прогрессиро-вание.

Продолжительность ремиссии отсчитывается от даты первой регистрации ремиссии до даты регистрации прогрессирования. Продолжительность стабилизации оценивается с момента начала лечения до появления признаков прогрессирования заболевания.

В качестве производного показателя, определяемого на основе непосредственных изменений опухоли, используют время до про-грессирования. Медиана времени до прогрессирования является важным критерием оценки эффективности таргетных препаратов, а также используется в тех случаях, когда в начале лечения было невозможно измерить опухоль либо используемые методы не подлежали непосредственному сравнению. В частности, оценка времени до прогрессирования позволяет сравнивать результаты хирургического вмешательства и химиотерапии, тогда как традиционные критерии оценки эффективности лечения такой возможности не дают.

Критерии эффективности лечения костных метастазов

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

•Полная ремиссия - полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах.

•Частичная ремиссия - уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений.

•Стабилизация - отсутствие изменений в течение 8 нед от момента начала лечения.

•Прогрессирование - увеличение существующих или появление новых очагов поражения.

Продукты жизнедеятельности опухолевых клеток

При многих злокачественных новообразованиях объективные изменения размера опухоли трудно или невозможно зафиксировать. В некоторых случаях одним из критериев оценки эффективности лечения может стать количество различных веществ, продуцируемых опухолью (гормоны, антигены, антитела). Примерами таких маркёров, довольно точно отражающих массу опухолевых клеток, служат патологические иммуноглобулины (М- протеин), продуцируемые при множественной миеломе, и β-хорионический гонадотропин (β- ХГТ) при хориокарциноме и раке яичек. Другие маркёры, такие как простатспецифический антиген (ПСА) или раково-эмбриональный антиген (РЭА), также могут использоваться для оценки ответа опухоли на проводимое лечение.

Критерии эффективности при гемобластозах

•Полная ремиссия - полное исчезновение всех признаков нарушений гемопоэза в периферической крови и в костном мозге, исчезновение экстрамедуллярных очагов кроветворения на срок не менее 4 нед.

•Частичная ремиссия - уменьшение всех признаков заболевания (бластоз костного мозга, размеры лимфатических узлов и селезенки) не менее чем на 50% на 4 нед.

•Полная цитогенетическая ремиссия - исчезновение существовавших до начала лечения хромосомных нарушений (определенных методом FISH).

•Полная молекулярная ремиссия - отсутствие опухолевых клеток (определенных методом количественной ПЦР.) me/medknigiможноопухолях

https://tголовного мозга подлежат оценке при помощи произвольной системы критериев тяжести неврологического дефицита, позволяющей судить об эффективности лечения. Такие

симптомы не входят в критерии RECIST.

Изменения соматического статуса также можно использовать для анализа эффекта лечения, хотя данный параметр достаточно субъективен.

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi