6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (60)
.pdf3, |
2010 |
|
|
Лекции и обзоры |
||
|
|
|
|
|
|
|
опосредованной стрессовой перцепции. К этому |
Этот вопрос тем более интересен, что |
|||||
ведет потеря связи с лигандом α5β1 интегрина, |
образование миофибробластов при пов- |
|||||
цитоплазматический домен которого посредством |
реждении может происходить из предсу- |
|||||
винкулина, паксиллина и тензина связан со |
ществующих фибробластов [11]. |
Процесс |
||||
стрессорными |
волокнами |
[22]. Постулируется |
активации дифференцировки |
фибробластов в |
||
также важное значение киназы, ассоциированной |
миофибробласты происходит под влиянием цито- |
|||||
с зонами фокальной клеточной адгезии Fak (focal |
кинов, продуцируемых локально клетками воспа- |
|||||
adhesion kinase), обеспечивающей тирозиновое |
ления, резидентными клетками соединительной |
|||||
фосфорилирование белков цитоскелета и ряда |
ткани, например при его опухолевой трансформа- |
|||||
трансдукторов [16]. В конечном итоге, основная |
ции, а также при изменении химического состава |
|||||
роль цитоскелета миофибробласта сводится к |
матрикса [3, 34, 36]. Процесс дифференцировки |
|||||
механотрансдукции и формированию биохими- |
фибробластов в миофибробласты является двух- |
|||||
ческих сигналов при участии тирозинкиназного и |
этапным. Первый этап включает образование |
|||||
тирозинфосфатазного сигнального пути. А завер- |
клетки-предшественницы – прото-миофиброблас- |
|||||
шающим звеном трансдукции является активация |
та, маркёром которого является временно экс- |
|||||
р38-МАРкиназы, ведущая к усилению экспрессии |
прессируемый N-кадгерин, – для заселения зоны |
|||||
факторов роста и секреторной активности мио- |
повреждения [26]. Эта клетка имеет миграцион- |
|||||
фибробластов [21, 31]. |
|
ный фенотип за счет de novo развития сократи- |
||||
Классические представления о природе мио- |
тельных пучков цитоскелета. В условиях in vivo |
|||||
фибробластов базируются на возможности их |
эти стрессорные волокна представлены главным |
|||||
образования из разных источников. Каждая из |
образом β-цитоплазматическим актином и гене- |
|||||
линий прогениторов обладает уникальным набо- |
рируют относительно слабые |
силы натяжения |
||||
ром антигенов на своей поверхности, позволяю- |
(тракции). Такие активированные фибробласты |
|||||
щим идентифицировать эти клетки и «отслежи- |
(прото-миофибробласты) формируются под дей |
|||||
вать» их судьбу. На различных моделях острого |
ствием стресса разной природы (механического, |
|||||
|
|
|
-VESTI |
|
|
|
повреждения ЖКТ показано, что альтерация |
осмотического.RU, оксидативного, дизрегуляторно- |
|||||
сопровождается мобилизацией эндогенных кост- |
го) [23]. Второй этап дифференцировки пред- |
|||||
номозговых СК, инкорпорация которых в зону |
полагает превращение прото-миофибробласта в |
|||||
повреждения обеспечивает восстановление ткане- |
миофибробласт. Это специфический процесс, |
|||||
вых дефектов. Основополагающими индуктора |
инициируемый активацией генетической экспрес- |
|||||
ми мобилизации являются |
колониестимулирую |
сии новой программы, маркёром которой являет- |
||||
|
|
|
.M |
ся α-SMA [25]. Индуктором этого превращения |
||
щие факторы – КСФ-Г, КСФ-ГМ, вызывающие |
||||||
выход в периферическую кровь широкого спек- |
считается TGFβ1, индицирующий прекращение |
|||||
тра стволовых клеток и клеток-предшественниц |
экспрессии N-кадгерина, активирующий экс- |
|||||
– гемопоэтических, стромальных, эндотелиаль- |
прессию α-SMA и ОВ-кадгерина, принимающих |
|||||
ных [5, 26]. Стратегия стимуляции эндогенных |
участие в формировании фибронексусов [26]. |
|||||
СК рассматривается сегодня как перспективный |
Немаловажное значение имеет присутствие в |
|||||
инновационный |
метод стимуляции заживления |
матриксе фибронектина и фактора растяжения |
||||
язвенных дефектов в ЖКТ, однакоWWWтребует тща- |
ткани. |
|
|
|||
тельного теоретического обоснования и экспери- |
Не менее важным источником образования |
|||||
ментальной апробации. Ключевым источником |
миофибробластов являются перициты |
сосудов |
||||
формирования de novo линии миофибробластов |
микроциркуляторного русла [21]. Эти клетки |
|||||
считается стромальная костномозговая СК, выде- |
расположены в дупликатуре базальной мем- |
|||||
ленная из периферической крови и описанная |
браны (БМ) гемокапилляров и венул, имеют |
|||||
как циркулирующий фиброцит (ЦФ), экс- |
развитый актиновый цитоскелет, связаны с эндо- |
|||||
прессирующий CD45, CD34, CXCR4 и коллаген |
телиоцитами посредством щелевидных контак- |
|||||
I типа [8]. |
|
|
|
тов. Использование данного источника предо- |
||
Условием участия ЦФ в репарации является |
пределяет параллельное участие в репаративном |
|||||
не только мобилизация из костного мозга, но и |
процессе стромальных и эндотелиальных клеток |
|||||
успешная реализация процесса хоминга, обеспе- |
[11]. Действительно, в ряде работ и собственных |
|||||
чивающегося за счет адгезии и миграции клеток |
исследованиях доказана солокализация миофибро |
|||||
в зону повреждения [21]. Однако парадокс ЦФ |
бластов с сосудами микроциркуляторного русла, |
|||||
заключается в том, что данный вид предшест- |
показана синхронизация активации ангиогенеза |
|||||
венников является источником пополнения пула |
и реакции миофибробластов [10]. Тем более, что |
|||||
как миофибробластов, так и классических фибро |
условием включения в репаративный процесс |
|||||
бластов. То есть дифференцировка ЦФ может |
указанной клеточной линии является дезоргани- |
|||||
происходить в разных направлениях. Вероятно, |
зация БМ, наблюдаемая при повреждении, акти- |
|||||
локальные факторы являются ведущими в детер- |
вации пролиферации и миграции эндотелиальных |
|||||
минации и дифференцировке ЦФ. |
клеток в ходе неоваскуляризации [15]. |
|
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
11 |
Лекции и обзоры |
3, 2010 |
12
3, 2010
зоне локализации эпителиальных стволовых кле- |
миофибробластов связывают также появление |
ток [3, 19]. Сначала были описаны перикрипталь- |
особой клеточной линии, возникающей при уль- |
ные миофибробласты. Затем аналогичные клетки |
церогенезе – ulcer-associated cell lineage [10]. |
обнаружены в желудке, где они формируют |
Однако как меняется количество и расположение |
муфту вокруг перешейков желез. Интересно, что |
миофибробластов в слизистой оболочке при ост- |
такая закономерность была предвидена отечес- |
ром повреждении и развитии хронического вос- |
твенным ученым В.Г. Гаршиным более 70 лет |
палительного процесса, известно мало. Хотя оче- |
назад. Занимаясь проблемами воспалительных и |
видно, что ответ на данный вопрос и выяснение |
неопластических заболеваний желудка и кишки, |
механизмов регуляции количественных и качест- |
В.Г. Гаршин предположил, что зоны расположе- |
венных характеристик миофибробластов помогли |
ния эпителиальных СК – дно желудочных ямок/ |
бы раскрыть загадку патогенеза язвообразования |
перешейков желез и дно кишечных крипт – окру- |
и изыскать пути профилактики прогрессирования |
жены уникальными клетками соединительной |
и осложнения язвенного процесса. |
ткани, обеспечивающими контроль их самопод- |
|
|
держания, пролиферации и дифференцировки в |
Пейсмеккерная активность |
|
определенные клеточные типы [2]. Позднее эта |
||
миофибробластов |
||
гипотеза была подтверждена и детализирована |
||
|
||
благодаря работам в сфере генетики и молеку- |
Помимо группы миофибробластов, располо- |
|
лярной биологии, продемонстрировавшим, что |
женных в презумптивных зонах СО желудка |
|
важнейшей клеткой микроокружения стволовой |
и кишки в ассоциации со стволовыми клетка- |
|
эпителиальной клетки ЖКТ является миофибро |
ми эпителия, и репаративного пула, временно |
|
бласт [21]. |
функционирующего при повреждении слизистой |
|
Действительно, доказано, что миофиброблас- |
оболочки, в ЖКТ обнаружены и другие функцио |
|
ты формируют микронишу для эпителиальных |
нальные типы миофибробластов. Более 40 лет |
|
СК, регулируя их самоподдержание, выживание |
назад Packcal, Kaye и Lane описали наличие в |
|
и пролиферацию [10]. Они обеспечивают нечувс- |
собственной.RUпластинке толстой кишки прослойки |
|
твительность к антиростовым сигналам и облада- |
фибробластов, находящихся в тесной связи с эпи- |
|
ют способностью блокировать апоптоз. Данный |
телием [20]. Аналогичные клетки были найдены в |
|
феномен связывают с продукцией миофибро |
желудке, тонкой кишке и желчном пузыре. 10 лет |
|
бластами специфического спектра регуляторов |
спустя были обнаружены миофибробласты, рас- |
|
(факторов роста и сигнальных молекул), включая |
положенные в мышечной и подслизистой обо- |
|
-VESTI |
||
фактор роста гепатоцитов, фактор роста кера- |
лочках ЖКТ. Анализ свойств миофибробластов |
|
тиноцитов, другие сигнальные молекулы (APC, |
разной локализации привел к выделению двух |
|
.M |
постоянных популяций – интерстициальные и |
|
Tcf-4, Cdx-1, Cdx-2), играющие важную роль в |
||
биологии СК [3]. |
субэпителиальные миофибробласты (ИМб |
|
Кроме того, миофибробласты оказывают сти- |
и СЭМб). Эти две популяции клеток имеют оди- |
|
мулирующее влияние на пролиферацию прогени- |
накового предшественника и существуют в виде |
|
торов покровного эпителия в ответ на поврежде- |
синцития – клетки звездчатой формы связаны в |
|
ние, что создает условия для активногоWWWучастия |
единую систему с помощью щелевидных соедине- |
|
миофибробластов в заживлении дефектов СО, |
ний [26]. |
|
стимулируя процесс эпителиальной реституции. |
ИМб расположены в подслизистой основе |
|
Факторы, принимающие участие в реституции: |
и мышечной оболочке кишки в ассоциации со |
|
HGF, KGF (FGF-7, FGF-10), CXCL-12 (stromal |
слоем гладких миоцитов. Доказана роль ИМб как |
|
derived factor 1α), простагландины [21]. При этом |
электрических пейсмеккеров, которые контроли- |
|
между эпителием и миофибробластами формиру- |
руют подвижность ЖКТ, и эта концепция была |
|
ются уникальные взаимодействия, основанные |
многократно доказана разными авторами [9, 19, |
|
на взаимной индукции. Так, миофибробласты |
26]. Характерно, что ИМб располагаются только |
|
продуцируют HGF, KGF, тогда как рецепторы |
в определенных регионах ЖКТ. Классически |
|
к ним (c-met – к HGF и FGFRIIIb – к KGFs) |
они локализуются в межмышечном пространстве |
|
экспрессируются исключительно в эпителиаль- |
между продольным и циркулярными слоями |
|
ных клетках [9]. С другой стороны, TGFβ и |
мышечной оболочки в желудке, тонкой и толстой |
|
трефоиловые пептиды, вызывающие активацию |
кишке. Кроме того, они могут находиться в под- |
|
миофибробластов, продуцируются эпителиаль- |
слизистой основе. Формирование данной попу- |
|
ными клетками [5]. Благодаря таким взаимо- |
ляции клеток происходит при участии фактора |
|
действиям миофибробласты являются мощными |
стволовых клеток (SCF). Плазмолемма этих кле- |
|
стимуляторами пролиферации прогениторных |
ток формирует многочисленные кавеолы и богата |
|
клеток эпителия, обеспечивая ускорение их миг- |
рецепторами к многочисленным системным и |
|
рации и закрытие дефекта СО (эрозии, язвы) |
локальным регуляторам, ионными каналами и |
|
монослоем эпителиальных клеток. С активностью |
переносчиками. Они чувствительны к атриаль- |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
13 |
Лекции и обзоры |
3, 2010 |
ному натрийуретическому пептиду, простаглан- |
адгезивные контакты. Ультраструктурные иссле- |
|||||
динам, ацетилхолину, гистамину, ангиотензину, |
дования продемонстрировали наличие также кон- |
|||||
эндотелину-1 и пр. |
тактов СЭМб с нервными терминалями, содержа- |
|||||
Основной смысл такой специализации заклю- |
щими синаптические пузырьки [26]. Кроме того, |
|||||
чается не столько в регуляции сократительной |
установлено, что в ответ на освобождение ацетил- |
|||||
активности клеток, сколько в появлении уни- |
холина миофибробласты продуцируют цитопро- |
|||||
кальных свойств линии миофибробластов. Так, |
тектор, вазодилататор и усилитель продукции |
|||||
доказано, что ИМб являются пейсмеккерами для |
слизи и бикарбонатов – простагландин Е2 [19]. |
|||||
гладких миоцитов мышечной оболочки ЖКТ. |
Есть доказательства того, что субэпителиаль- |
|||||
В кишке млекопитающих ИМб генерируют волны |
ные миофибробласты могут мигрировать вдоль |
|||||
электрической активности с характерной часто- |
оси крипта–ворсинка. Их паттерн включает |
|||||
той – от 6 до 12 циклов за минуту в зависимости |
пролиферацию, миграцию и дифференцировку. |
|||||
от сегмента [19]. Это вызвано осцилляциями мем- |
Использование меченного [3H]-тимидина у кро- |
|||||
бранного потенциала за счет меняющейся прово- |
ликов показало, что перикриптальные миофибро |
|||||
димости для Са2+ в связи с активацией и закрыти- |
бласты делятся, в течение 2–4 дней мигрируют к |
|||||
ем вольтаж-зависимых Са2+-каналов. Кроме того, |
верхушке ворсинок, двигаясь вдоль БМ, а затем |
|||||
миофибробласты могут модулировать прохожде- |
исчезают, подвергаясь либо эксфолиации, либо |
|||||
ние электрических сигналов иной природы, что |
апоптозу [11]. При этом меняются их морфоло- |
|||||
обусловлено не только наличием многочисленных |
гические характеристики. Так, перикриптальные |
|||||
щелевидных соединений между собой и с глад- |
миофибробласты – дискоидной формы, но по |
|||||
кими миоцитами, но и способностью модулиро- |
мере движения в ворсинку они становятся звезд- |
|||||
вать нейротрансмиссию. Как оказалось, ИМб |
чатыми. Предполагается, что движущими силами |
|||||
расположены между нейральными варикозами и |
для миграции миофибробластов являются сигна- |
|||||
гладкими миоцитами, что обеспечивает им роль |
лы из эпителия. |
|
|
|||
посредников в нейромышечных взаимодействиях |
Тесным взаимодействиям между эпителием и |
|||||
-VESTI |
|
|
|
|
||
[26]. ИМб не только отвечают на нейротрасмит- |
миофибробластами.RU |
кишки способствует и выра- |
||||
теры, но и сами продуцируют ацетилхолин, оксид |
женная структурная ассоциация. Описаны уни- |
|||||
азота, ВИП, АТФ и субстанцию Р [20]. |
кальные контакты субэпителиальных миофибро |
|||||
Роль миофибробластов в регуляции кишечной |
бластов с базальной мембраной эпителия и эндо- |
|||||
моторики доказана в серии экспериментальных |
телия. В ворсинках отростки миофибробластов |
|||||
исследований. Так, нейтрализация c-kit с помо |
связаны, с одной стороны, с сосудистой стенкой, |
|||||
.M |
а с другой – с эпителиальной БМ [20]. Базальная |
|||||
щью введения специфических антител (АСКІІ) |
||||||
новорожденным мышам приводила к сниже- |
мембрана сосудистого эндотелия, по крайней |
|||||
нию активности мышечной оболочки ЖКТ. Не |
мере в верхних 2/3 ворсинки, имеет многочислен- |
|||||
менее интересные данные получены на мутантной |
ные фенестры, через которые могут проходить |
|||||
линии животных со сниженной экспрессией c-kit |
отростки |
миофибробластов. |
Миофибробласты |
|||
[35]. У таких мышей наблюдались нарушения |
пронизывают |
и субэпителиальную пластинку |
||||
ритмических сокращений мышечной оболочки |
ретикулярных волокон, которая также содержит |
|||||
кишки, а также аномалии развитияWWWкишечника, |
фенестры для миграции лимфоцитов и макрофа- |
|||||
включая мегаколон. |
гов. Миофибробласты формируют на ее поверх- |
|||||
Субэпителиальные миофибробласты |
ности отростки в виде ножек, подобно подоцитам |
|||||
в почечном тельце. Открытие данного феномена |
||||||
кишки – регуляторы дифференцировки |
||||||
послужило |
основанием для |
предположений о |
||||
и транспортной активности клеток |
||||||
роли миофибробластов в транспорте воды и элек- |
||||||
|
||||||
Не менее интересной и специфичной линией |
тролитов. |
|
|
|
|
|
клеток являются СЭМб, расположенные в соб |
Помимо этого предполагается роль миофибро |
|||||
ственной пластинке вблизи покровного эпителия. |
бластов в модуляции дифференцировки эпите- |
|||||
Эти клетки сопровождают систему крипта–вор- |
лия посредством факторов роста и компонентов |
|||||
синка на всем протяжении. Они обнаружены |
БМ. Показано, что субэпителиальные миофибро |
|||||
под эпителием в ЖКТ начиная от пищевода и |
бласты секретируют коллаген IV типа, декорин, |
|||||
заканчивая прямой кишкой [1, 19, 20]. СЭМб |
синдекан, ламинин и нидоген, а также широ- |
|||||
располагаются преимущественно вблизи крипт, в |
кий спектр гепапрансульфат протеогликанов. |
|||||
меньшем количестве у поверхности СО толстой |
Последние играют важную роль в эмбриональном |
|||||
кишки и в ворсинках тонкой кишки. Все они объ- |
развитии, являясь корецепторами к TGFβ и дру- |
|||||
единены в синцитий, расположенный в собствен- |
гим представителям гепарин-связанных факторов |
|||||
ной пластинке, формируя единую систему. Кроме |
роста – VEGF, HGF, ILGF-2, Wnts, Shh, FGF-1, |
|||||
того, СЭМб контактируют с перицитами сосудов |
FGF-2 [21]. |
|
|
|
||
микроциркуляторного русла. В зоне таких меж- |
Одним |
из |
регуляторов |
дифференцировки |
||
клеточных соединений выявлены щелевидные и |
кишечных |
энтероцитов являются морфогенети- |
14 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
3, 2010 |
|
|
Лекции и обзоры |
|
|
|
|
|
|
ческие белки кости (ВМР) – ВМР-2 и ВМР-4. |
клетки Панета) [5]. Оба этапа являются слож- |
|||
В эмбриогенезе ВМР-2 и -4 влияют на реализа- |
ными и включают клеточную адгезию, пролифе- |
|||
цию сигнального пути энтодермального фактора |
рацию, миграцию, дифференцировку и, наконец, |
|||
Hedgehog (Shh, Ihh) в окружающей мезодерме, |
апоптоз. |
|
|
|
регулируя ее развитие. На сегодняшний день |
На первом этапе роль миофибробластов заклю- |
|||
предполагается, что Shh не только регулирует |
чается в формировании проксимально-дистально- |
|||
радиальную дифференцировку мезодермы путем |
го градиента. Данный механизм связывают с двух- |
|||
индукции собственной пластинки и подслизистой |
фазной индукцией. На этом этапе энтодерма |
|||
основы, но и модулирует (супрессирует) развитие |
с участием Shh-сигнализации индуцирует |
|||
гладких миоцитов и нейрональных клеток [21, |
развитие мезенхимы и в ней миофиброблас- |
|||
35]. В то же время экспрессия ВМР-4 регули- |
тов. Индуцирующее влияние энтодермы обес- |
|||
руется эпиморфином, продуцируемым миофибро |
печивает привлечение мезенхимы путем стиму- |
|||
бластами. |
ляции экспрессии |
транскрипционного фактора |
||
Кроме того, модулирующее влияние на разви- |
KLF5 (Kruppel-like). Его экспрессия стимулирует |
|||
тие эпителия оказывают такие компоненты БМ, |
А-цепь фактора роста тромбоцитарного проис- |
|||
как декорин и синдекан. Декорин, относящийся |
хождения (PDGF) и экспрессию α-SМА в мезен- |
|||
к семейству секретируемых хондроинтин сульфат |
химе развивающейся кишки, что послужило осно- |
|||
протеогликанов, помимо связи с представителями |
ванием для вывода о роли раннего формирования |
|||
TGFβ-семейства и регуляции их биологической |
пула миофибробластов в морфогенезе слизистой |
|||
доступности, может взаимодействовать с рецеп- |
оболочки ЖКТ [35]. |
|
||
торами к ЕGF, регулируя таким образом проли- |
На следующем этапе происходит мезенхимо- |
|||
феративный ответ эпителиоцитов [20]. Синдекан, |
эпителиальная индукция, детерминирующая |
|||
наряду с другими компонентами и факторами |
специфику формирующегося рельефа, тип и кле- |
|||
роста, принимает участие в выживании и росте |
точный состав эпителия. Этот процесс осущест- |
|||
эпителия. Его экспрессия находится под контро- |
вляется при участии регуляторов транскрипции |
|||
|
-VESTI |
|
|
|
лем транскрипционного фактора FoxL1, а воз- |
(FoxL1,.Nkx2),RU семейства гомеобоксных генов |
|||
действие на эпителиоциты СО ЖКТ реализуется |
HOX, компонентов ВКМ (тенасцин, синдекан и |
|||
путем модификации Wnt-сигнализации [5, 19]. |
другие протеогликаны) и секретируемых факто- |
|||
Благодаря таким анатомическим и структур- |
ров роста (FGFs, HGF, KGF, TGF), спектр кото- |
|||
ным связям, а также широкому спектру морфо |
рых во многом сходен с таковым для миофибро |
|||
генов СЭМб могут выполнять важную роль в |
бластов зрелой кишки и кожи при |
репарации |
||
|
.M |
после повреждения [5, 10, 21]. В постнатальном |
||
контроле дифференцировки клеток покровного |
||||
эпителия, причем реализация этого процесса |
периоде формирование специфического клеточ- |
|||
после повреждения носит общие черты с таковой |
ного состава эпителия ЖКТ в разных регионах |
|||
при эмбриогенезе. В конечном итоге, парадигма |
после повреждения связывают с выделением |
|||
миофибробластов вписывается в теорию повторе- |
миофибробластами |
разного количества фактора |
||
ния ключевых механизмов эмбрионального гисто- |
роста гепатоцитов, TGF и эпиморфина [19]. Имея |
|||
генеза в процессе репаративной регенерации [10]. |
неограниченную способность к репликации и |
|||
Об этом свидетельствуют не толькоWWWиндуктивные |
обладая высокой способность к инвазии и мигра- |
|||
способности, но и продукция миофибробласта- |
ции, миофибробласты могут также индуцировать |
|||
ми таких «сугубо эмбриональных» компонентов |
и/или поддерживать неопластический процесс |
|||
ВКМ, как тенасцин. |
[2, 3, 35]. |
|
|
|
Роль миофибробластов |
Регуляция популяции |
|
||
в морфогенезе ЖКТ |
миофибробластов ЖКТ |
|
||
Детальное изучение роли миофибробластов в |
К ключевым индукторам формирования мио- |
|||
эмбриональном развитии показало, что эти клет- |
фибробластов после повреждения относятся гепа- |
|||
ки являются активными и специфическими участ |
рин (антикоагулянт), тромбин (через PAR – про- |
|||
никами морфогенеза пищеварительного канала. |
теиназа-активируемые рецепторы). Данный про- |
|||
Развитие слизистой оболочки кишки включает |
цесс напрямую зависит от уровня TGFβ, bFGF и |
|||
два этапа: 1) органогенез (морфогенез), во время |
пр. [12, 27]. Кроме того, мощными индукторами |
|||
которого происходит взаимодействие между энто- |
пополнения пула |
миофибробластов |
считаются |
|
дермой и мезенхимой с формированием трубки с |
ангиотензин II и эндотелин-1, которые, однако, |
|||
разными регионами – передняя кишка, средний |
могут реализовать свои эффекты не напрямую, а |
|||
и задний отдел и последующая дифференцировка |
посредством активации экспрессии TGFβ [32, 33]. |
|||
крипт и ворсинок; 2) цитодифференцировка эпи- |
При этом важно отметить, что запуск программы |
|||
телиальных СК в четыре ключевых типа (энте- |
формирования миофибробластов связан с Serum |
|||
роциты, бокаловидные и эндокринные клетки, |
response factor (SRF) [14, 15]. Это транскрипци- |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
15 |
Лекции и обзоры |
3, 2010 |
онный фактор, индуцируемый факторами роста. |
емую |
активацию |
образования миофибробластов |
|
Его активность значимо повышается при фос- |
[18, |
20]. Другой |
провоспалительный цитокин |
|
форилировании в области 103-го остатка серина |
Т-клеточного ответа – ИФНγ – также снижает |
|||
N-терминального отдела вблизи ДНК-связыва- |
экспрессию α-SМА [36]. Причем его влияние |
|||
ющего домена. Описание экспрессии SRF было |
связывают с блоком Smad3-сигнализации, акти- |
|||
опубликовано около 20 лет назад, но роль ука- |
вируемой TGFβ [24]. Кроме того ИФНγ повыша- |
|||
занного фактора в программе заживления долгое |
ет экспрессию Smad7, являющегося негативным |
|||
время оставалась неясной. Ряд авторов считает, |
модулятором эффектов Smad3 [25]. При этом |
|||
что активация этой программы происходит при |
стоит отметить, что изолированная и не связанная |
|||
контакте с сывороткой крови клеток, которые в |
с TGFβ инкубация фибробластов и эндотелиоци- |
|||
нормальных условиях такого контакта не имеют |
тов с ИЛ-1β является стимулирующим фактором |
|||
(например, эпителия) [13]. Данная программа |
их трансформации в миофибробласты [18]. |
|||
включает не просто митогенную стимуляцию, |
В формировании грануляционной ткани и |
|||
но и специфический паттерн морфогенетических |
стимуляции пула миофибробластов предполага- |
|||
событий, обеспечивающих фазное течение ране- |
ется также роль ИЛ-6 [20]. У мышей с нокау- |
|||
вого процесса. Включение сывороточного факто- |
тированным геном ИЛ-6 имеет место нарушение |
|||
ра ведет к активации более 300 генов, т. е. прак- |
процесса заживления язв, связанное с дефектом |
|||
тически 1% от всего генома. Среди них – гены |
образования миофибробластов, нарушением экс- |
|||
немедленного ответа (такие, как c-fos и cyr61), |
прессии α-SМА и ограничением стимуляции SRF |
|||
важные для процесса заживления ран. Другая |
при неизменном уровне TGFβ. Рекомбинантный |
|||
группа включает гены, ассоциированные с поддер |
ИЛ-6 повышал экспрессию SRF и транскрипцию |
|||
жанием мышечного фенотипа (eg, smooth muscle |
α-SМА в культуре фибробластов от ИЛ-6-нуле- |
|||
α-actin и smoothelin), являющиеся структурными |
вых мышей даже при отсутствии TGFβ1 [30]. |
|||
белками мышечных клеток и миофибробластов. |
На экспериментальной модели язвенного пора- |
|||
SRF необходим также для ангиогенеза, индуци- |
жения желудка с использованием генной терапии |
|||
|
-VESTI |
|
||
руемого VEGF [15]. |
|
было показано.RU, что активация экспрессии SRF |
||
Наиболее мощным стимулятором образова- |
при заживлении язвенного дефекта стимулирует |
|||
ния миофибробластов является TGFβ [11]. Этот |
восстановление эпителия и гладких миоцитов, |
|||
мультифункциональный пептид |
рассматривается |
сопровождаясь подъемом уровней HGF и KGF |
||
сегодня как ключевой стимулятор фиброгенеза. |
– продуктов секреторной активности миофибро |
|||
Доказано, что TGFβ1 является мощным индукто |
бластов [3, 10]. Причем важным регулятором |
|||
|
.M |
подъема концентрации HGF в дефекте слизистой |
||
ром дифференцировки миофибробластов как in |
||||
vivo, так и in vitro. На 6-й день заживления в зоне |
оболочки при реэпителизации являются про- |
|||
повреждения СО желудка уровень данного факто- |
стагландины. Использование индометацина и |
|||
ра роста повышается в 38 раз, что морфологически |
селективного ингибитора ЦОГ-2 (NS-398) вело |
|||
ассоциировано с образованием |
грануляционной |
к снижению уровня ПГЕ2, а также к ограниче- |
||
ткани [10]. Известно, что TGFβ1 |
индуцирует экс- |
нию продукции VEGF, HGF и других факторов |
||
прессию SRF. Классическая система сигнализации |
роста, продуцируемых миофибробластами. В то |
|||
TGFβ1 включает активацию семействаWWWтранскрип- |
же время ИЛ-1β стимулировал активность ЦОГ-2, |
|||
ционных факторов Smad [22]. Ведущая роль отво- |
усиливая продукцию ПГЕ2 и простациклина мио- |
|||
дится активации Smad3 и Smad2. Альтернативная |
фибробластами в зоне заживления язвы [30]. |
|||
активация SRF связана с работой ILK-сигнализа- |
Гораздо большую определенность в вопросе |
|||
ции (интегрин-связанная киназа, относящаяся к |
регуляции пула миофибробластов можно полу- |
|||
семейству серин-треониновых киназ) [25]. |
чить при анализе эффектов факторов роста и |
|||
Среди механизмов стимулирующего воздей |
цитокинов с учетом морфогенеза клеток, которые |
|||
ствия TGFβ на экспрессию SRF обсуждается роль |
проходят фазу пролиферации, миграции, диффе- |
|||
казеин-киназы (casein kinase II) и киназы акти- |
ренцировки, секреторной активности и апоптоза. |
|||
вирующего белка МАР-киназы (mitogen-activated |
При таком подходе было выяснено, что мощными |
|||
protein kinase-activated protein kinase). Они могут |
стимуляторами митоза миофибробластов являют- |
|||
фосфорилировать SRF, однако их роль в фор- |
ся EGF, bFGF, ILGF-I, ILGF-II [34]. В отличие |
|||
мировании пула миофибробластов не доказана. |
от этого индуцируют дифференцировку мио- |
|||
Установлено, что локальная инъекция TGFβ1 |
фибробластов – TGFβ, CTGF (нисходящий меди- |
|||
усиливает заживление желудочных язв [21, 32], |
атор TGFβ), фибронектин и факторы механи- |
|||
хотя другие авторы наблюдали противоположный |
ческого напряжения [11, 22]. На популяцию |
|||
эффект [25]. Очевидно, что данные противоречия |
интестинальных миофибробластов могут влиять |
|||
могут быть связаны с использованием TGFβ в |
и другие факторы тромбоцитарного происхож- |
|||
разные сроки раневого процесса, разворачиваю- |
дения. Среди них в первую очередь необходимо |
|||
щегося в СО желудка после повреждения. Так, |
отметить роль PDGF. Семейство PDGF (АА, АВ, |
|||
воспаление и ИЛ-1 ингибируют TGFβ-индуциру- |
ВВ, СС, DD) и их рецепторы (αα, ββ, αβ) явля- |
16 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
|
3, 2010 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекции и обзоры |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ются ключевыми регуляторами подвижности и |
исхождения. Известно, что тромбин стимулирует |
|||||||||||||||||||||
пролиферации интестинальных миофибробластов |
синтез ДНК и ускоряет деление фибробластов, |
|||||||||||||||||||||
не только в процессе заживления дефектов СО |
миофибробластов, гладких миоцитов и эндо- |
|||||||||||||||||||||
при ульцерогенезе, но и в эмбриогенезе [17]. Так, |
телиоцитов за счет активации серин-треонино- |
|||||||||||||||||||||
делеция генов PDGFA и рецепторов PDGFRα |
вых киназ, ассоциированных с PAR-1. Помимо |
|||||||||||||||||||||
ведет к формированию аномальной архитектуры |
прямого действия на клеточное деление и рост, |
|||||||||||||||||||||
ворсинок тонкой кишки. |
|
|
|
|
|
|
тромбин оказывает опосредованное влияние за |
|||||||||||||||
|
Не менее интересные данные получены в |
счет усиления экспрессии промитогенов, включая |
||||||||||||||||||||
отношении влияния на репаративные процессы |
PDGF [34]. Кроме того, тромбин активирует экс- |
|||||||||||||||||||||
факторов свертывания крови – тромбина и тром- |
прессию рецепторов для VEGF – Flt и повышает |
|||||||||||||||||||||
бопластина [12, 27]. Последний может аккумули- |
экспрессию TGFβ, необходимого для развития |
|||||||||||||||||||||
роваться в тромбоцитах, моноцитах и эозинофи- |
грануляционной ткани и заполнения язвенного |
|||||||||||||||||||||
лах крови, а также продуцироваться эндотелием |
дефекта [29]. Это может обеспечивать синергизм |
|||||||||||||||||||||
и периваскулярными фибробластами. Эффекты |
в реализации процессов гемостаза и репарации |
|||||||||||||||||||||
тромбина и тромбопластина реализуются через |
при язвенном кровотечении, однако требует даль- |
|||||||||||||||||||||
систему протеиназа-ассоциированных рецепторов, |
нейших исследований. |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
которые экспрессируются на тромбоцитах, лейко- |
Переоценить |
значение |
миофибробластов |
в |
||||||||||||||||||
цитах, эндотелии, стромальных клетках и пок- |
регуляции функционирования ЖКТ сложно. Они |
|||||||||||||||||||||
ровном эпителии ЖКТ [28]. Помимо обеспечения |
являются связующим звеном между восстановле- |
|||||||||||||||||||||
эффективного гемостаза, PAR являются важными |
нием и репарацией, выполняют роль носителей |
|||||||||||||||||||||
посредниками в стимуляции воспаления, ангио- |
программы развития (пространственно-хроноло- |
|||||||||||||||||||||
генеза и репарации [27, 33]. Причем реализация |
гического морфогенеза тканей), восстановления |
|||||||||||||||||||||
этих процессов невозможна без участия PAR, о |
рельефа органов, регуляции органоспецифичес- |
|||||||||||||||||||||
чем свидетельствуют данные экспериментальных |
кой дифференцировки клеток разных линий, |
|||||||||||||||||||||
исследований на мышах. Результатом создания |
необходимой |
для |
полноценного |
возобновления |
||||||||||||||||||
трансгенной линии мышей PAR–/PAR– стала |
функций.послеRUповреждения. Раскрытие загадки |
|||||||||||||||||||||
гибель эмбрионов на ранних стадиях эмбриоге- |
миофибробластов позволит подойти к вопросу не |
|||||||||||||||||||||
неза вследствие блока ангиогенеза и гистогенеза |
только об управлении процессом репарации, но и |
|||||||||||||||||||||
периваскулярных тканей [27]. |
|
|
|
|
возможностях реконструкции внешних и внутрен- |
|||||||||||||||||
|
Доказано также мощное стимулирующее воз |
них покровов после необратимых повреждений. |
||||||||||||||||||||
действие тромбина на клетки мезенхимного про |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
-VESTI |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
.M |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Список литературы |
|
|
|
|
|
|
10. Basson M.D. Gut mucosal healing: is the science |
||||||||||||||
1. |
Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., |
Исаков В.А. Морфо |
relevant? |
// |
Am. J. Pathol. – |
|
2002. |
– |
Vol. 161. |
|||||||||||||
– P. 1101–1105. |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
логическая диагностика болезней желудка и кишечни- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
11. Brenmoehl J., Miller S.N. Transforming growth factor- |
|||||||||||||||||||||
|
ка. – М.: Триада-X, 1998. – 496 с. |
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
beta 1 induces intestinal myofibroblast differentiation and |
|||||||||||||||||||
2. |
Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их |
|||||||||||||||||||||
modulates |
their |
migration // World |
J. Gastroenterol. |
|||||||||||||||||||
|
биологическое значение и отношение к проблеме рака. |
|||||||||||||||||||||
|
– 2009. – Vol. 15, N 13. – P. 1431–1442. |
|
|
|||||||||||||||||||
|
– М.–Л.: Медгиз, 1939. – 129 с. |
WWW |
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
12. Butenas S., |
Bouchard B.A. Tissue |
factor activity |
in |
|||||||||||||||
3. |
Кононов |
А.В. Воспаление как |
|
основа |
Helicobacter |
|||||||||||||||||
|
whole |
blood |
// |
Blood. – |
2005. |
– |
Vol. 105, N |
7. |
||||||||||||||
|
pylori-ассоциированных болезней // Арх. патол. – |
|||||||||||||||||||||
|
– P. 2764–2770. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
2006. – Т. 68, вып. 5. – С. 1–6. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
13. Chai |
J., |
Baatar |
D., Tarnawski |
A. Serum |
response |
||||||||||||
4. |
Кононов |
А.В. Цитопротекция |
|
слизистой оболочки |
||||||||||||||||||
|
factor |
promotes |
re-epithelialization |
and |
muscular |
|||||||||||||||||
|
желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Рос. |
|||||||||||||||||||||
|
structure |
restoration during |
gastric |
ulcer healing |
// |
|||||||||||||||||
|
журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2006. |
|||||||||||||||||||||
|
Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 1809–1818. |
|||||||||||||||||||||
|
– Т. 16, № 3. – С. 12–16. |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
14. Chai J., Chow J. A critical role of serum response factor |
|||||||||||||||
5. |
Молекулярные основы регенерации желудочно-кишеч- |
|||||||||||||||||||||
in myofibroblast |
differentiation |
during |
experimental |
|||||||||||||||||||
|
ного эпителия // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. |
|||||||||||||||||||||
|
Oesophageal ulcer |
healing in rats |
// Gut. – 2007. |
|||||||||||||||||||
|
колопроктол. – 2004. – Т. 14, № 5. – С. 4–8. |
|||||||||||||||||||||
|
– Vol. 56. – P. 621–630. |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
6. |
Федоров Д.Н. Морфологическая и иммуногистохими- |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
15. Chai J., Tarnawski A.S. Serum response factor: discovery, |
||||||||||||||||||||||
|
ческая характеристика репаративных процессов в дли- |
|||||||||||||||||||||
|
biochemistry, biological roles and implications for tissue |
|||||||||||||||||||||
|
тельно не заживающих ранах // Арх. патол. – 2002. |
|||||||||||||||||||||
|
injury |
healing |
// J. Physiol. Pharmacol. |
– 2002. |
||||||||||||||||||
|
– Т. 64, № 1. – С. 8–11. |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
– Vol. 53. – P. 147–157. |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
7. |
Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита // |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
16. Ding Q., Gladson C.L., Wu H., Hayasaka H. Focal |
||||||||||||||||||||||
|
Клин. мед. – 2008. – № 5. – С. 13–21. |
|
||||||||||||||||||||
|
|
adhesion |
kinase |
(FAK)-related |
non-kinase |
inhibits |
||||||||||||||||
8. |
Abe R., |
Donnelly S.C., |
|
Peng |
|
T. |
Peripheral blood |
|||||||||||||||
|
|
myofibroblast differentiation through differential MAPK |
||||||||||||||||||||
|
fibrocytes: |
differentiation |
pathway |
and |
migration to |
|||||||||||||||||
|
activation in a FAK-dependent manner // J. Biol. Chem. |
|||||||||||||||||||||
|
wound sites // J. Immunol. |
– 2001. |
– Vol. 166. |
|||||||||||||||||||
|
– 2008. – Vol. 283. – P. 26839–26849. |
|
|
|
||||||||||||||||||
|
– P. 7556–7562. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
17. Ding |
Q., |
Stewart J.Jr. The pattern |
of |
enhancement |
|||||||||||
9. Aguilar D., Skrabanek L. Beyond tissue Info: functional |
||||||||||||||||||||||
of Src |
kinase |
activity on platelet-derived |
growth factor |
|||||||||||||||||||
|
prediction |
using tissue expression |
profile similarity |
|||||||||||||||||||
|
stimulation of |
glioblastoma |
cells |
is |
affected by |
the |
||||||||||||||||
|
searches // Nucleic Acids Res. – 2008. – Vol. 36, N 11. |
|||||||||||||||||||||
|
integrin engaged // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278. |
– P. 3728–3737. |
– P. 39882–39891. |
|
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
17 |
Лекции и обзоры |
3, 2010 |
18. |
Fiuza C., Bustin M., Talwar S. Inflammation-promoting |
28. |
Holinstat M., Voss B., Bilodeau M.L. Protease-activated |
|||||
|
activity of HMGB1 on human microvascular endothelial |
|
receptors differentially regulate human platelet activation |
|||||
|
cells // Blood. – 2003. – Vol. 101. – P. 2652–2660. |
|
through a phosphatidic acid-dependent pathway // Mol. |
|||||
19. |
Flemstrцm G., Sjцblom M. Epithelial cells and their |
|
Pharmacol. – 2007. – Vol. 71. – P. 686–694. |
|||||
|
neighbors. II. New perspectives on efferent signaling |
29. |
Kondo S., Kagami S., Urushihara M. Transforming |
|||||
|
between brain, neuroendocrine cells, and gut epithelial |
|
growth factor-beta1 stimulates collagen matrix remodeling |
|||||
|
cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. |
|
through increased adhesive and contractive potential by |
|||||
|
– 2005. – Vol. 289. – P. 377–380. |
|
|
human |
renal fibroblasts // Biochim. Biophys. Acta. |
|||
20. |
Gabbiani G. Evolution and clinical implications of the |
|
– 2004. – Vol. 1693. – P. 91–100. |
|||||
|
myofibroblast concept // Cardiovasc. – 1998. – Vol. 38. |
30. |
MartinG.R.,WallaceJ.L.Gastrointestinalinflammation: |
|||||
|
– P. 545–548. |
|
|
A central component of mucosal defense and repair // |
||||
21. |
Gabbiani G. The biology of the myofibroblast // Kidney |
|
Exp. Biol. Med. – 2006. – Vol. 231. – P. 130–137. |
|||||
|
Int. – 1992. – Vol. 41. – P. 530–532. |
31. |
Meyer-Ter-Vehn T., Gebhardt S., Sebald W. p38 |
|||||
22. |
Garrett Q., Khaw P.T. Involvement of CTGF in TGF- |
|
inhibitors prevent TGF-beta-induced myofibroblast |
|||||
|
beta1-stimulation of myofibroblast differentiation and |
|
transdifferentiation in human tenon fibroblasts // |
|||||
|
collagen matrix contraction in the presence of mechanical |
|
Invest. |
Ophthalmol. Vis. Sci. – 2006. – Vol. 47. |
||||
|
stress |
// |
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2004. |
|
– P. 1500–1509. |
|||
|
– Vol. 45. – P. 1109–1116. |
|
32. |
Oberringer M., Meins C., Bubel M., Pohlemann T. |
||||
23. |
Grotendorst G.R., Duncan M.R. Individual domains |
|
In vitro wounding: effects of hypoxia and transforming |
|||||
|
of connective tissue growth factor regulate fibroblast |
|
growth factor beta1 on proliferation, migration and |
|||||
|
proliferation and myofibroblast differentiation // FASEB |
|
myofibroblastic differentiation in an endothelial cell- |
|||||
|
J. – 2005. – Vol. 19. – P. 729–738. |
|
|
fibroblast co-culture model // J. Mol. Histol. – 2008. |
||||
24. |
Gu L., Zhu Y.J., Guo Z.J. Effect of IFN-gamma and |
|
– Vol. 39. – P. 37–47. |
|||||
|
dexamethasone on TGF-beta1-induced human fetal lung |
33. |
Ott J. Soluble tissue factor emerges from inflammation |
|||||
|
fibroblast-myofibroblast differentiation // Acta Phar |
|
// Circ. Res. – 2005. – Vol. 96. – P. 1217–1218. |
|||||
|
macol. Sin. – 2004. – Vol. 25. – P. 1479–1488. |
34. |
Playford R.J., Ghosh S. Cytokines and growth factor |
|||||
25. |
Harvey K.A., Paranavitana C.N., Zaloga G.P. Diverse |
|
modulators in intestinal inflammation and repair // J. |
|||||
|
signaling pathways regulate fibroblast differentiation and |
|
Pathol. – 2005. – Vol. 250. – P. 417–425. |
|||||
|
transformation through Rho kinase activation // J. Cell. |
35. |
Powell D.W., Mifflin R.C. Epithelial cells and their |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
RU |
|
Physiol. – 2007. – Vol. 211. – P. 353–363. |
|
neighbors. I. Role of intestinal myofibroblasts in |
|||||
26. |
Hinz |
B., |
Pittet P., Smith-Clerc |
J. Myofibroblast |
|
development, repair, and cancer // Am. J. Physiol. |
||
|
|
|
|
|
|
|
. |
|
|
development is characterized by specific cell-cell adherens |
|
Gastrointest. Liver Physiol. – 2005. – Vol. 289. – P. 2– |
|||||
|
junctions |
// Mol. Biol. Cell. – |
-VESTI |
|
||||
|
2004. – Vol. 15. |
|
7. |
|
|
|||
|
– P. 4310–4320. |
|
36. |
Sobral L.M., Montan P.F., Martelli-Junior H., Graner |
||||
27. |
Hirano K. The roles of proteinase-activated receptors in |
|
. Opposite effects of TGF-beta1 and IFN-gamma on |
|||||
|
the vascular physiology and pathophysiology arterioscler |
|
transdifferentiation of myofibroblast in human gingival |
|||||
|
// Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 27–36. |
|
cell cultures // J. Clin. Periodontol. – 2007. – Vol. 34. |
|||||
|
|
|
|
|
|
– P. 397–406. |
||
|
|
|
|
.M |
|
|
|
|
|
|
|
WWW |
|
|
|
|
18 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
3, 2010 |
Лекции и обзоры |
|
|
УДК 616.12-02:616ю36-004
Цирротическая кардиомиопатия
С.Н. Маммаев, А.М. Каримова, Т.Э. Ильясова, А.Ш. Хасаев
(Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала)
Cirrhotic cardiomyopathy
S.N. Mammayev, A.M. Karimova, T.E. Il’yasova, A.Sh. Khasayev
Цель обзора. Дать определение цирротической |
|
|
RU |
|
|
The aim of review. To define cirrhotic cardiomy- |
|||
кардиомиопатии (ЦКМ), раскрыть ее патогенети- |
|
. |
||
|
opathy (CCM), to reveal its pathogenic mechanisms, |
|||
ческие основы, особенности клинических проявле- |
|
features of clinical manifestations, to reflect main thera- |
||
ний, отразить основные терапевтические подходы, |
VESTI |
|
||
|
peutic approaches, effect of orthotopic transplantation |
|||
влияние ортотопической трансплантации печени |
|
of liver (OTL) and transjugular portosystemic shunting |
||
(ОТП) и трансъюгулярного портосистемного шунти- |
|
(TIP ) on the course and prognosis of cardio-vascular |
||
рования (TIPS) на течение и прогноз сердечно-сосу- |
|
disorders at liver cirrhosis (LC). |
||
дистых нарушений при циррозе печени (ЦП). |
|
Original positions. Disorder of signal conduction |
||
Основные положения. Нарушение проведения |
|
from β-adrenoreceptors, calcium channels receptors, |
||
|
.M |
|
decrease of cardiomyocyte membrane fluidity, increase |
|
сигнала с β-адренорецепторов, рецепторов кальци- |
||||
евых каналов, снижение текучести мембраны кар- |
|
of nitric oxide and carbon monoxide synthesis, eleva- |
||
|
WWW |
|
tion of endocannabinoid system activity and many |
|
диомиоцитов, повышение синтеза оксида азота и |
|
|||
монооксида углерода, активности эдоканнабиоид- |
|
other changes observed at LC, cause development of |
||
ной системы и многие другие изменения, наблю- |
|
complex of structural and functional disorders in myo- |
||
дающиеся при ЦП, обусловливают развитие ком- |
|
cardium, underlying development of CCM. |
||
плекса структурных и функциональных нарушений |
|
Results of numerous studies showed suppression of |
||
в миокарде, лежащих в основе формирования ЦКМ. |
|
contractile response to action of various physiological |
||
Результаты многочисленных исследований |
|
and pharmacological stimuli, and disorder of diastolic |
||
продемонстрировали подавление сократительно- |
|
function of the heart, development of electrophysiologi- |
||
го ответа на действие различного вида физиоло- |
|
cal, structural and biochemical changes at LC irrespec- |
||
гических и фармакологических стимулов, а также |
|
tive of its origin. |
||
нарушение диастолической функции сердца, появ- |
|
Experimental and clinical data demonstrated sig- |
||
ление электрофизиологических, структурных и био- |
|
nificant improvement of cardiac activity after OTL, while |
||
химических изменений при ЦП независимо от его |
|
TIPS acts as a kind of stress for the body, that is capable |
||
генеза |
. |
|
to manifest concealed disorders of cardiac activity at |
|
Экспериментальные и клинические данные пока- |
|
CCM. Low heart output at CCM in spontaneous bacte- |
||
зали значительное улучшение сердечной деятель- |
|
rial peritonitis also increases risk of hepatorenal syn- |
||
ности после проведения ОТП, в то время как TIPS |
|
drome (HRS). |
||
является своего рода стрессом для организма, спо- |
|
Development of heart failure (HF) decompensation |
||
собным привести к манифестации скрытых нару- |
|
due to provoking factors action requires application |
||
шений сердечной деятельности при ЦКМ. Низкий |
|
of the standard therapeutic approaches to treatment |
||
сердечный выброс при ЦКМ в условиях спонтанного |
|
of such patients. However there is specificity of CCM |
||
бактериального перитонита также повышает риск |
|
management: limited application of peripheral vasodi- |
||
развития гепаторенального синдрома (ГРС). |
|
lators, careful use of diuretics, absence of substantial |
Маммаев Сулейман Нураттинович – доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии I ГОУ ВПО Дагестанской государственной медицинской академии. Контактная информация для переписки: hepar-sul-dag@mail.ru; 367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. Ленина, 1
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
19 |
Лекции и обзоры |
3, 2010 |
Развитиедекомпенсациисердечнойнедостаточности (СН) при воздействии провоцирующих факторов требует использования общепринятых терапевтических подходов к лечению таких больных. Однако существуют особенности ведения пациентов с ЦКМ: ограничение применения периферических вазодилататоров, бережное использование диуретиков, отсутствие существенного эффекта от β1-агонис- тов и предположительно положительное влияние β2-адреноблокаторов на QT-интервал, а также применение для снижения пред- и постнагрузки на сердце антагонистов альдостерона.
Заключение. В проведенных исследованиях показаны основные клинические проявления ЦКМ, влияние на ее течение и прогноз различных фармакологических препаратов, установки TIPS и выполнения ОТП. Но необходимо проведение дальнейших крупных рандомизированных исследований, посвященных диагностике и лечению ЦКМ, с получением серьезной доказательной базы. Их целью должны явиться детальное изучение патогенетических механизмов, разработка четких общепринятых диагностических критериев и методов лечения этой категории больных.
effect of b1-agonists and presumably positive effect of b2-adrenoblockers on QT-interval and application of aldosterone antagonists to decrease both preand postload on the heart.
Conclusion. In studies, that were carried out, main clinical manifestations of CCM, effect on its course and the prognosis of various pharmacological drugs, application of TIPS and OTL were demonstrated. However, further large randomized investigations devoted to diagnostics and treatment of CCM, receiving serious evidential base are necessary. Their aim should be the detailed studying of pathogenic mechanisms, development of clear standard diagnostic criteria and methods of treatment of this category of patients.
Key words: cirrhotic cardiomyopathy, systolic, diastolic dysfunction of myocardium, elongation of QT interval, transjugular intrahepatic portosystemic shunting, orthotopic transplantation of the liver.
Ключевые слова: цирротическая кардиомио- |
|
RU |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
патия, систолическая, диастолическая дисфункция |
. |
|
|
|
|
||
миокарда, удлинение интервала QT, трансъюгуляр- |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
||
ное внутрипеченочное портосистемное шунтирова- |
|
|
|
|
|
|
|
|
-VESTI |
|
|
|
|
|
|
ние, ортотопическая трансплантация печени. |
|
|
|
|
|
|
|
ардиомиопатии (КМП) (от греч. kardia |
аорту за 1 минуту, конечно-систолический объем |
||||||
– сердце, myos – мышца и pathos – стра- |
(КСО), конечно-диастолический объем (КДО), |
||||||
Кдание, болезнь) – группа болезней сердца.M, |
степень укорочения переднезаднего размера в |
||||||
общим признаком которых является избиратель- |
систолу, размер левого предсердия (ЛП). |
||||||
ное поражение миокарда. Согласно классифика- |
Систолическая |
дисфункция |
характеризуется |
||||
ции ВОЗ 1995 г., выделяют следующие КМП: |
снижением ФВ, СИ, УО и МО, степенью |
||||||
1) дилатационные; |
WWW |
укорочения переднезаднего размера и увеличением |
|||||
2) гипертрофические; |
КСО и КДО. |
|
|
|
|
||
3) рестриктивные; |
Диастолическая функция (ДФ) – это |
||||||
4) аритмогенная дисплазия |
правого желу |
способностьЛЖнаполнятьсякровью,притекающей |
|||||
дочка; |
|
к нему под низким давлением в период диастолы. |
|||||
5) специфические(метаболические,воспалитель |
Для оценки ДФ миокарда ЛЖ оцениваются |
||||||
ные, ишемические, цирротическая и др.); |
следующие показатели: максимальная скорость |
||||||
6) неклассифицируемые |
(фиброэластоз, |
трансмитрального потока в ранней фазе (в начале |
|||||
«губчатый миокард», митохондриопатия и др.). |
диастолы) – волна Е; максимальная скорость |
||||||
Основными проявлениями |
КМП являются |
трансмитрального потока в конце диастолы (в |
|||||
систолическая и диастолическая дисфункция. |
фазу систолы предсердий) – волна А; отношение |
||||||
Систолическая функция (СФ) левого желудочка |
Е/A; время замедленного раннего диастолического |
||||||
(ЛЖ) представляет собой способность сердца к |
наполнения (DT-E); время изоволюмического |
||||||
сокращению, приводящему к изгнанию крови в |
расслабления ЛЖ (IRT). |
|
|
|
|||
крупные сосуды под повышенным давлением. |
Для диастолической дисфункции характерны |
||||||
Для оценки СФ миокарда ЛЖ используются |
два основных типа нарушений трансмитрального |
||||||
следующие эхокардиографические показатели: |
диастолического потока крови: тип замедленной |
||||||
фракция выброса (ФВ), сердечный индекс (СИ) |
релаксации и рестриктивный тип диастолической |
||||||
– отношение величины сердечного индекса к |
дисфункции. |
Первый |
тип |
характерен |
|||
площади поверхности тела, ударный объем (УО) – |
для начальной стадии нарушений ДФ ЛЖ. |
||||||
количество крови, выбрасываемой в аорту во время |
Дальнейшее прогрессирование |
нарушений |
|||||
систолы, минутный объем (МО) или сердечный |
приводит к развитию рестриктивного типа |
||||||
выброс (СВ) – количество крови, выбрасываемой в |
диастолической |
дисфункции. |
Отличительные |
20 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |