6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

1)антисекреторные препараты (ингибиторы протонной помпы и блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (в настоящее время использование антисекреторной терапии ИП при ГЭРБ является золотым стандартом в лечении заболеваний, связанных с агрессивным воздействием соляной кислоты);

2)препараты (прокинетики), нормализующие моторную функцию пищевода

ижелудка;

3)антацидные препараты и альгинаты;

4)препараты, повышающие защитные свойства слизистой оболочки пищевода (витамины антиоксидантного действия – А, Е, С, каротины и др.);

5)урсодезоксихолевая кислота.

III. Хирургическое (антирефлюксное) лечение.

Хирургические методы используются гораздо реже консервативного лечения ГЭРБ.

Рекомендации по изменению привычного образа жизни и питания

При всех вариантах ГЭРБ исходное лечение включает следующий комплекс врачебных рекомендаций:

–снизить физические нагрузки, повышающие внутрибрюшное давление; спать с приподнятым не менее чем на 15 см головным концом кровати; не носить тесную одежду, тугой пояс, избегать работ в наклонном положении тела, поднятия тяжестей, качания пресса;

–снизить массу тела, если имеется ожирение;

–избегать обильного приема пищи; после еды избегать наклонов вперед и не ложиться в течение 1,5 часов; принимать пищу дробно 4–5 раз в день, последний прием – за 3 часа до сна.

Диета

Следует ограничить прием продуктов, оказывающих раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода: богатых жирами (цельное молоко, сливки, свинина, жирная баранина, торты, пирожные); цитрусовых, томатов, лука; не употреблять газированные напитки, исключить прием алкоголя, в т.ч. пиво; отказаться от курения. Исключить жареные блюда, которые оказывают прямое раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода и желудка.

Таким образом, рекомендациям по изменению привычек и образа жизни, соблюдению диеты традиционно отводится значительное место в лечении больных ГЭРБ. Однако они имеют ограниченный эффект в терапии ГЭРБ.

Лекарственные препараты, принимаемые больными по поводу других заболеваний

Следующим этапом в терапии ГЭРБ является, по возможности, отмена или замена приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера и оказывающих отрицательный эффект на моторику пищевода, тем самым усиливающих симптомы ГЭРБ. К ним относятся: пролонгированные нитраты и нитриты (нитросорбид), миогенные спазмолитики (папаверин, но-шпа), ингибиторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил), холинолитики, бета-адреноблокаторы, седативные и снотворные, а также препараты, повреждающие слизистую оболочку пищевода (аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты).

Исключение указанных лекарственных препаратов следует настоятельно рекомендовать при любой форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

В 2008 г. опубликованы труды Азиатско-тихоокеанского консенсуса по ведению пациентов с ГЭРБ. Публикации базируются на данных доказательной медицины, включающих следующие пункты:

• наиболее эффективным методом лечения пациентов с эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ является применение ингибиторов протонной помпы (УД 1А);

•блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и антациды показаны преимущественно для лечения эпизодически возникающей изжоги (УД 1А); у пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ адекватной является терапия «по требованию» (УД 1А);

•пациентам с ГЭРБ, которые хотели бы прекратить постоянное медикаментозное лечение, показана фундопликация при условии достаточного опыта у хирурга (УД 1А); антирефлюксное хирургическое лечение не уменьшает риск злока-

чественного новообразования при эзофагите Барретта (УД 1А);

•эндоскопическое лечение ГЭРБ не должно рекомендоваться вне клинических исследований с правильно организованным дизайном (УД

1А);

•пациенты с хроническим кашлем и ларингитом на фоне типичных симптомов ГЭРБ должны получать ингибиторы протонной помпы 2 раза в день после исключения не связанного с ГЭРБ заболевания (УД 1В);

•использование прокинетиков в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии вместе с ингибиторами протонной помпы может оказаться полезным для лечения ГЭРБ в странах Азии (УД 3С); у пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ требуется непрерывное

начальное лечение ингибиторами протонной помпы не менее 4–8 недель (УД 3С);

у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ требуется непрерывное начальное лечение ингибиторами протонной помпы не менее 4–8 недель (УД 3С); снижение массы тела и подъем головного конца кровати могут

уменьшить клиническую симптоматику у пациентов с ГЭРБ.

•убедительных данных в пользу других рекомендаций по изменению отдельных привычек и образа жизни в целом не имеется

(УД 2В);

Медикаментозная терапия

Помимо рекомендаций по изменению характера питания и образа жизни, лечебные мероприятия включают и медикаментозную терапию.

Медикаментозная терапия ГЭРБ направлена на восстановление моторной функции верхних отделов пищеварительного тракта, нормализацию кислотосекретирующей функции желудка.

Медикаментозная терапия ГЭРБ включает следующие группы лекарственных препаратов: антисекреторные препараты (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы); средства, нормализующие моторику (прокинетики); антациды и альгинаты; лекарственные средства, обладающие защитным и восстанавливающим действием на слизистую оболочку пищевода.

Основное значение в терапии ГЭРБ имеет подавление секреции соляной кислоты. Чтобы успешно излечить эрозивно-язвенное поражение пищевода, внутрижелудочная pH должна быть более 4,0 (С.И. Пиманов, Е.В. Макаренко,

2005).

Назначение антисекреторных препаратов при ГЭРБ способствует уменьшению повреждающего действия кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода. Первой линией лечения во всех случаях ГЭРБ должно являться назначение адекватных доз современных ингибиторов протонной помпы. Их применением купирует клинические симптомы, эрозии заживляются, качество жизни улучшается, предотвращаются или устраняются осложнения и осуществляется профилактика рецидивирования.

Применение прокинетиков регулирует функцию, прежде всего, верхних отделов пищеварительного тракта: повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, стимулирует моторику желудка и ускоряет его опорожнение.

Длительность терапии зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода: при неэрозивной рефлюксной болезни сроки лечения колеблются от 4–8 недель и до 8–12 недель при рефлюкс-эзофагите с последующей поддерживающей терапией в течение 6–12 месяцев.

Характеристика основных антисекреторных препаратов, применяемых при лечении ГЭРБ

Ингибиторы протонной помпы

Целью антисекреторной терапии ГЭРБ является уменьшение повреждающего действия кислого желудочного рефлюксата на слизистую оболочку пищевода.

Поскольку главную роль в патогенезе ГЭРБ играет пептический фактор, основными препаратами для лечения заболевания в настоящее время являются ингибиторы протонной помпы.

Ингибиторы протонной помпы угнетают секрецию соляной кислоты железами слизистой оболочки желудка. Выработка соляной кислоты слизистой оболочкой желудка осуществляется при помощи транспортного белка-фер- мента (Н /К -АТФазы), располагающейся на апикальной мембране секреторных канальцев париетальных клеток. Функция этого транспортера заключается в переносе протонов из париетальной клетки, а ионов К+ – внутрь ее. Ион калия в дальнейшем способствует электронейтральному переносу анионов хлора, необходимых для образования соляной кислоты. Ингибиторы протонной помпы угнетают фермент Н+ /К -АТФазу (протонную помпу) в париетальных клетках желудка и блокируют тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции независимо от природы раздражителя.

В настоящее время ингибиторы протонной помпы считаются самыми сильными антисекреторными препаратами первой линии в лечении ГЭРБ – как осложненной, так и неосложненной эрозивным эзофагитом. Обладая высокой специфичностью и максимальным уровнем подавления базальной кислотопродукции, они занимают стойкие лидирующие позиции в лечении

pH менее 2,0 практически одинаково. Благодаря этим препаратам после 4–5 недель лечения рубцевание пораженного участка обеспечивается в 90–96% случаев.

Механизм положительного терапевтического действия ингибиторов протонной помпы при ГЭРБ заключается в том, что в связи с резким снижением образования соляной кислоты в пищевод забрасывается значительно менее кислое содержимое желудка и, таким образом, уменьшается его повреждающее влияние на слизистую оболочку пищевода. Необходимо отметить, что заживление эрозий и язв пищевода при рефлюкс-эзофагите происходит у 80–90% больных, если величина внутрижелудочной pH менее 4,0 будет поддерживаться не менее 22 часов в сутки. Ингибиторы протонной помпы обеспечивают это обязательное условие.

В таблице 2 представлены препараты и их дозы, применяемые для лечения негативной и позитивной гастроэзофагеальной рерфлюксной болезни.

Таблица 2

Ингибиторы протонной помпы, популярные в Российской Федерации и Республике Беларусь

Продолжительность основного курса лечения при эндоскопически негативной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни составляет 4–6 недель, в последующем ингибиторы применяются «по требованию».

При эрозивном или язвенном рефлюкс-эзофагите B–C–D-степени продолжительность лечения составляет 4–8 недель, а при недостаточно быстром заживлении эрозий или язв – до 12 недель. Указанные лекарственные пре а раты применяются 1 раз в сутки натощак либо суточная доза делится на 2 приема – утром натощак и перед ужином.

После заживления эрозии или язвенного дефекта слизистой оболочки пищевода рекомендуется поддерживающая терапия ингибиторами протонной помпы в течение 6 месяцев, а в случае осложненной формы – до 1 года в суточной дозе, равной ½ дозе, применяемой на начальном этапе лечения.

Все препараты этой группы одинаковы по механизму действия (блокада протонной помпы), но тем не менее различаются по скорости, глубине действия и продолжительности кислотной супрессии.

На сегодняшний день рабепразол (париет) является эталонным представителем группы ИПП, он обладает более выраженным, продолжительным и быстро наступающим антисекреторным эффектом, чем омепразол и лансопразол. Он в большей степени безопасен при длительном применении (В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2008). Хороший эффект получен от длительного применения омепразола (омеза).

Лечение блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов

Препараты этой группы являются конкурентными ингибиторами на Н2-ги- стаминовых рецепторов париетальных клеток желудочных желез. Они угнетают базальную, ночную и стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты. Ингибируя кислотообразование в желудке на продолжительное время, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов значительно уменьшают повреждающее действие желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода и хорошо устраняют изжогу, препятствуют появлению ночных болей за грудиной.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов применяются как препараты второй линии при лечении ГЭРБ. Синтезировано 5 поколений блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов:

•I поколение – циметидин, таблетки по 0,2 г;

•II поколение – ранитидин, таблетки по 0,15 и 0,3 г;

IIIпоколение – фамотидин (квамател), таблетки по 0,02 и 0,04 г;

•IV поколение – низатидин (аксид), капсулы по 0,15 и 0,3 г;

Vпоколение – роксатидин, капсулы по 0,15 и 0,075 г.

Кроме того, фамотидин и низатидин выпускаются в ампулах для внутривенного введения: в одной ампуле (флаконе) фамотидина содержится 20 мг сухого вещества; в ампулах низатидина 25 мг в 1 мл раствора (ампулы по 4 мл).

Препарат I поколения циметидин теперь применяется редко, поскольку в связи с необходимостью назначения высоких доз (800–1200 мг) часто развивались побочные эффекты (половая слабость у мужчин, гинекомастия, галакторея у женщин, головная боль, сухость во рту, повышение в крови активности АлАТ.

В настоящее время популярны препараты II поколения – ранитидин и III поколения – фамотидин. Эти препараты широкодоступны, высокоэффективны, длительно ингибируют ночную базальную секрецию соляной кислоты (ранитидин на 8–10 часов, фамотидин на 10–12 часов).

Лечение прокинетическими препаратами

Прокинетические средства нормализуют тонус и моторику желудочнокишечного тракта, уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов, время контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода, усиливают тонус и сокращение нижнего пищеводного сфинктера, улучшают эзофагеальное очищение, ускоряют желудочную эвакуацию. Одновременно они повышают тонус пилорического сфинктера, предотвращая возможность дуоденогастрального рефлюкса, и улучшают эвакуацию застойного содержимого желудка и двенадцатиперстной киш-

ки в нижележащие отделы кишечника (А. А. Шептулин, М. А. Визе-Хрипу-

нова, 2010).

Наиболее широко применяемыми прокинетиками являются:

•метоклопрамид (церукал, реглан) – I поколение;

•домперидон (мотилиум, мотилак) – II поколение;

•цизаприд (координакс) – III поколение;

•мосаприд (мозакс) – IV поколение.

Учитывая, что метоклопрамид обладает рядом побочных эффектов, лучше назначать домперидон в дозе по 10 мг 3–4 раза в сутки.

Мосаприд (мозакс) относится к IV поколению прокинетиков. Он является высокоселективным агонистом 5-НТ4-серотониновых рецепторов желудочно- кишечного тракта. Повышает физиологическое высвобождение ацетилхолина на уровне мезентерального нервного сплетения. В отличие от цизаприда препарат лишен кардиотоксического эффекта.

При приеме мосаприда могут наблюдаться такие побочные эффекты, как сухость во рту, диарея, боли в животе, головная боль, кожные аллергические реакции, нарушение функции печени. Противопоказанием к приему мосаприда является индивидуальная непереносимость.

Мосаприд (мозакс) выпускается в таблетках по 5 мг. Принимается по ½ –1 таблетке 3 раза в день до или после еды. Холинолитики являются антагонистами мосаприда, поэтому эти препараты не стоит принимать одновременно с мосапридом.

Для лечения ГЭРБ применяются также препараты различных лекарственных групп, способных регулировать перистальтику желудочно-кишечного тракта.

Тегасерод – новый прокинетик для лечении ГЭРБ. Тегасерод применяется главным образом для нормализации моторики толстой кишки. Он является высокоселективным агонистом 5НТ4-серотониновых рецепторов.

Тегасерод отличается хорошей переносимостью, однако он противопоказан при нарушении функции печени и почек, при кишечной непроходимости, стенозе привратника, а также при желудочно-кишечных кровотечениях.

Назначается по 6 мг 2 раза в день в течение 2–3 недель.

В последнее время обсуждается возможность применения в качестве прокинетиков леупролида, ботокса, локсиглумида.

Локсиглумид является селективным антагонистом ССКа-холецистокини- новых рецепторов. Он усиливает моторику пищевода, ускоряет эвакуаторную функцию желудка и толстой кишки.

Препараты этой группы влияют не только на верхние, но и на нижние отделы пищеварительного тракта.

Итоприд (ганатон) – является антагонистом допаминовых рецепторов

иблокатором ацетилхолинэстеразы, активирует освобождение ацетилхолина

ипрепятствует его распаду.

Итоприд – препарат с прокинетическим механизмом действия: он усиливает перистальтику желудка и тонкой кишки, ускоряет эвакуацию из желудка и обладает противорвотным эффектом, взаимодействуя с Д2-допаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.

К антибиотикам, обладающим прокинетическим действием, относятся эритромицин, цефазолин. Но они применяются очень редко из-за риска развития дисбиоза.

Иногда их назначают при тошноте, рвоте, для снятия чувства тяжести и переполнения в подложечной области, при раннем насыщении у больных функциональной диспепсией и хроническим гастритом, для лечения анорексии.

Из побочных эффектов возможны появления диареи, боли в животе, головной боли, лейкопении, гиперпролактинемии, в редких случаях отмечают аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда.

Монотерапия препаратами, обладающими прокинетическим действием, уступает терапии ингибиторами протонной помпы, в связи с чем первые применяются лишь как средства «сопровождения» к ИПП.

Лечение антацидными препаратами

Антациды и альгинаты

(или абсорбирования) соляной кислоты. Кроме того, антацидные препараты инактивируют пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолицетин, стимулируют секрецию бикарбонатов, улучшают эзофагеальное очищение и ощелачивание желудка, что способствует повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, а также оказывают цитопротективное действие.

Все антацидные препараты делят на две группы:

•всасывающиеся (растворимые) антациды короткого действия; невсасывающиеся (нерастворимые) препараты продолжительного действия.

Всасывающиеся (растворимые) антациды

К всасывающимся антацидам относится натрия гидрокарбонат. Кроме того, к этой же группе относятся: магния карбонат, карбонат кальция основной (СаСО3), смесь Mg(OH)2, MgC03, H20, окись магния (жженая магнезия),

смесь Бурже (сернокислый Na, фосфорнокислый Na и бикарбонат Na), смесь Ренни (карбонат кальция и карбонат магния).

При приеме внутрь эти антациды оказывают быстрое, но непродолжительное действие. Они нейтрализуют соляную кислоту, купируя изжогу и облегчая боль в эпигастральной области. Однако при нейтрализации соляной кислоты образуется углекислый газ, который раздражает слизистую желудка и вызывает эффект «рикошета», т. е. вторичную активацию желудочной секреции. Это нежелательное действие может провоцировать возникновение гастроэзофагеального рефлюкса, что ограничивает сферу применения таких препаратов. Наконец, всасывание бикарбонатов в кровь может привести к развитию алкалоза.

Несмотря на быстрый симптоматический эффект, растворимые антациды не используют для лечения кислотозависимых заболеваний. На сегодняшний день предпочтение отдается невсасывающимся антацидам, которые хотя и медленно нейтрализуют соляную кислоту, но не вызывают феномен «рикошета» и не приводят к нарушению кислотно-щелочного баланса и развитию алкалоза

Невсасывающиеся (нерастворимые) антациды

В настоящее время они широко используются в клинической практике в качестве вспомогательных лечебных средств при лечении кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Невсасывающиеся антациды нерастворимы в воде, почти не всасываются в желу- дочно-кишечном тракте и не вызывают системных нарушений, свойственных растворимым антацидам.

Антациды эффективны при умеренно выраженных и редких симптомах изжоги.

Наиболее распространенными из них являются антациды, содержащие гидроокись алюминия и магния, карбонат алюминия и магния, фосфаты алюминия, трисиликат магния (Л.Д. Мамедова и соавт., 2010).

Невсасывающиеся антациды выпускают в виде суспензий, геля и таблеток. Считают, что жидкие формы этих препаратов являются наиболее эффективными и оказывают более быстрое нейтрализующее действие. Обычно антациды назначают через 30–60 минут после еды и на ночь. Как правило, чаще применяются комбинированные препараты антацидов, что позволяет уменьшить недостатки и использовать достоинства каждой из составляющих.

Невсасывающиеся (нерастворимые) антациды могут вызывать некоторые побочные эффекты, так, например, препараты алюминия способствуют замедлению моторики кишечника, а магния – ускорению. Поэтому современные антацидные препараты часто включают сбалансированную комбинацию солей магния и алюминия.

Впоследние годы при лечении рефлюкс-эзофагита хорошо себя зарекомендовали группа препаратов на основе альгиновой кислоты или ее соли – альгинаты, получаемые из морских бурых водорослей.

Вклинической практике для лечения ГЭРБ применяются алюминиево-маг- ниевые антациды с добавлением альгиновой кислоты (либо натрия альгинат) – топаал (топалкан), гевискон, гевискон форте. Поступая в желудок, они образуют пенную антацидную взвесь, плавающую на поверхности желудочного содержимого, и, попадая при гастроэзофагеальном рефлюксе в пищевод, быстро купируют изжогу и другие симптомы ГЭРБ.

Клинические возможности альгинатов в гастроэнтерологии неоспоримы, либо они обладают многогранным механизмом действия: оказывают кислотонейтрализующее действие благодаря включению в них антацидов; обладают обволакивающими свойствами, образуют пенный антацидный гель, плавающий на поверхности желудочного содержимого, который, попадая в пищевод, формирует защитную пленку, создающую градиент pH между слизистой оболочкой и просветом пищевода и предохраняющую слизистую от агрессивного действия желудочного сока (Ю.В. Горгун, Ю.Х. Мараховский, 2008). Образование защитной пленки и создание условий для синтеза простагландинов Е2 используется для стимуляции заживления эрозивно-язвен- ных дефектов.

Кроме того, альгинатам присуще свойство сорбировать желчные кислоты и лизолецитин, что уменьшает риск развития и прогрессирования антрального рефлюкс-гастрита и обеспечивает протекцию «щелочного» рефлюкса желудочного содержимого в пищевод.

Топалкан содержит 0,03 г коллоидного гидроксида алюминия, 0,13 г гидратированного кремния в осажденном бесформенном состоянии, 0,04 г углекислого магния и 0,2 г альгиновой кислоты. Применяется внутрь по 2 таблетки 3 раза в день через 40 минут после еды и на ночь. Таблетки необходимо тщательно разжевать, затем проглотить.

Гевискон форте содержит альгинат натрия (1000 мг/10 мл), гидрокарбонат калия 200 мг/10 мл. Выпускается в виде суспензии и применяется по 10 мл после еды 3 раза в день и на ночь в течение 10–14 дней.

Таким образом, альгинаты механически предохраняют слизистую оболочку пищевода от дальнейшего воздействия соляной кислоты и пепсина, что реализуется в значительном ослаблении диспепсических и болевых ощущений (Ю.П. Успенский и соавт., 2009).

Однако монотерапия антацидами/альгинатами, к сожалению, не может обеспечить достижения всех целей терапии ГЭРБ. Она может быть рекомендована больным в режиме «по требованию», а также в качестве компонента комплексной курсовой терапии в сочетании с ИПП и прокинетиками.