Цефалоспорины

Группа	Генерическое название	Наиболее распространенное торговое название
Первое поколение	Цефазолин	Анцеф
Второе поколение	Цефамандол Цефокситин Цефуроксим Цефотиам	Мандол Мефоксин Зинацеф Спицеф
Третье поколение	Цефотаксим Цефтриаксон Цефадизим	Клафоран Роцефин Оптицеф
Четвертое поколение	Цефтазидим Цефепим Цефпиром	Фортаз Максипим Цефром

Как и пенициллины, цефалоспорины относятся к β-лактамным антибиотикам и угнетают синтез клеточной стенки бактерий (синтез пептидогликанов).

Однако по механизму действия они отличны от пенициллинов. Цефалоспорины отличаются степенью сродства к бактериальным связывающим протеинам, могут проникать сквозь клеточную мембрану бактерий и устойчивы к действию β-лактамаз.

Модификация боковых цепей позволила значительно расширить спектр активности цефалоспоринов, особенно в отношении грамотрицательных бактерий, что, однако, привело к некоторому снижению активности против грамположительных бактерий и стафилококков.

Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости цефалоспорины имеют большое значение в гинекологии. Они могут назначаться во время беременности.

Недостатком применения этих препаратов в гинекологической практике является их неэффективность при лечении хламидиоза.

Первое поколение: группа цефалотина

Эти антибиотики высокоэффективны в отношении грамположительных микроорганизмов, таких как стрептококки, стафилококки и гонококки; их эффективность в отношении грамотрицательных бактерий варьирует.

Второе поколение: группа цефуроксима

Эти препараты по большей части устойчивы против р-лактамаз. Они высокоэффективны против грамположительных бактерий (например, ста­филококков), кроме того, обладают повышенной активностью в отноше­нии многих грамотрицательных пало­чек. Они эффективны против гоно­кокков, в частности против тех из них, которые продуцируют β-лактамазы. Klebsiella pneumoniae также высокочув­ствительна к действию этих препара­тов. В противоположность этому, псевдомонады, энтерококки, микоплазмы и хламидии резистентны к цефалоспоринам второго поколения.

В настоящее время чаще всего ис­пользуются такие препараты этой группы, как цефуроксим и цефотиам.

Цефомандол, цефоперазон, цефотетан и моксалактам теперь практически не используются из-за неблагоприят­ного влияния на свертываемость крови и других проблем, связанных с их на­значением. Цефокситин высокоэффек­тивен против отдельных штаммов Васteroides fragilis, однако менее эффекти­вен против Е. coli и Klebsiella. Препарат уже длительное время используется в гинекологии.

Третье поколение: группа цефотаксима

Спектр антибактериального действия препаратов этой группы еще шире, осо­бенно в отношении грамотрицательных бактерий. Некоторые препараты доста­точно эффективны против условно-па­тогенных псевдомонад. Период полу­выведения этих препаратов варьирует от 1 ч для цефотаксима до 8 ч для цефтриаксона и зависит, помимо всего про­чего, от способности связываться с бел­ками.

Четвертое поколение

Препараты этой группы имеют самый широкий спектр активности. Цефтазидим и цефепим также эффективны против псевдомонад. Препараты ме­нее эффективны против грамположительных и анаэробных бактерий.

Пероральные формы цефалоспоринов

Основным показанием для их приема являются инфекции кожи и мягких тканей, когда предполагаемыми возбу­дителями являются стрептококки и стафилококки. Эти препараты отно­сятся к самым часто назначаемым пероральным антибиотикам (табл. 4.3).

К примеру, цефуроксим аксетил высокоэффективен против стрепто­кокков групп А и В, гонококков, Staphylococcus aurem и многих других гра­мотрицательных бактерий. Приема двух доз этого препарата достаточно для излечения гонококковой инфек­ции; для лечения других инфекций препарат принимается 2 раза в день в течение 5 или более дней.

Карбапенемы

Среди всех β-лактамных антибиотиков карбапенемы обладают самым широким спектром антибактериальной активнос­ти, действуя даже против условно-пато­генных и анаэробных бактерий. К их действию устойчивы лишь микобактерии, Enterococcus faecium и штаммы MRSA. Карбапенемы хорошо подходят для монотерапии тяжелой инфекции не­ясного генеза. Препараты обладают хо­рошей переносимостью, однако следует помнить, что длительный прием карбапенемов способствует селекции мультирезистентных бактерий и грибков.

К карбапенемам относятся:

- имипенем + циластатин, фиксиро­ванная комбинация антибиотика и ингибитора;

- меропенем;

- эртапенем.

Монобактамы

Используются в комбинации с други­ми препаратами или при аллергии на пенициллин. Особенно эффектив­ны против бактерий семейства Enterobacteriaceae (за исключением Citrobaсter и Entembacter).

Тетрациклины

Бактериостатический эффект этих препаратов основан на подавлении синтеза белков, их активность зависит от характера среды и ее рН. Препараты обладают длительным периодом полу­выведения (примерно 12 ч), вследст­вие чего назначаются однократно; бо­лее того, они эффективны при пероральном введении. Путем пассивной диффузии препараты проникают через плазматическую мембрану; обратная диффузия невозможна. Возникающая в результате высокая внутриклеточная концентрация препарата является пре­имуществом в случае внутриклеточной инфекции, например, хламидийной.

В связи с тем, что тетрациклины внедряются в ткань зубов и ногтей, их не следует назначать в период бере­менности и кормления грудью. Они также взаимодействуют с оральными контрацептивами, эффективность ко­торых снижается вследствие бактериального гидролиза конъюгированных эстрогенов в кишечнике. Противосудорожные препараты также снижают активность тетрациклинов.

Тетрациклины обладают относи­тельно широким спектром антибакте­риальной активности, однако вследст­вие их широкого использования учас­тились случаи резистентности к пре­паратам этой группы, особенно грамотрицательных бактерий. Поэтому тетрациклины не подходят для моно­терапии тяжелых инфекций. Однако эти препараты эффективны против многих микроорганизмов, имеющих большое клиническое значение в ги­некологии, в частности, против гоно­кокков (хотя и не всех из них), блед­ной трепонемы, листерий, микоплазм и хламидий.

К препаратам этой группы относятся:

- тетрациклин;

- окситетрациклин;

- доксициклин;

- миноциклин.

Доксициклин является предпочти­тельным препаратом, так как он может быть назначен перорально, хорошо всасывается независимо от приема пи­щи и хорошо переносится благодаря низкому метаболизму.

Аминогликозиды

Эти препараты также ингибируют син­тез белков и оказывают бактерицидное действие, особенно против широкого спектра грамотрицательных бактерий.

Бактерицидный эффект обуслов­лен продукцией нефункциональных белков, которые встраиваются в стен­ку бактерий и изменяют ее проницае­мость. С недавних пор аминогликозиды стали использоваться реже, что связано с ограничением сферы их при­менения и появлением новых, менее токсичных соединений, обладающих сравнимым спектром антибактериаль­ного действия.

Аминогликозиды высокоэффек­тивны против стафилококков, Klebsiela pneumoniae, Escherichia coli, Proteus vulgaris и других кишечных бактерий. Они менее эффективны против стреп­тококков и анаэробов. В комбинации с другими антибиотиками аминогли-козиды играют важнейшую роль при лечении тяжелых инфекций. Их следу­ет назначать парентерально. В связи с нефротоксичностью препаратов этой группы у пациентов с почечной недо­статочностью подбор дозы должен производиться индивидуально.

Принимая во внимание возмож­ность нефро- и ототоксического воздей­ствия аминогликозидов, их назначения следует избегать во время беременности.

В настоящее время рекомендуется однократный прием препарата, тогда как ранее рекомендовалось вводить суточную дозу за 3 раза, в условиях мо­ниторинга терапевтического эффекта препарата. Однократная доза снижает риск нефроототоксичности, а послеантибиотический эффект (ПАЭ) более высоких начальных доз препарата по­вышает его эффективность.

Наиболее важными представителя­ми группы аминогликозидов являются (только для парентерального введения):

- гентамицин;

- тобрамицин;

- нетилмицин;

- амикацин.

К этой группе также относят:

- неомицин, местный антибиотик, ис­пользуемый для терапии кожных инфекций или для подавления ки­шечной флоры в случае печеночной комы;

- спектиномицин, аминоциклитоловый антибиотик, имеющий широ­кий спектр действия, но относитель­но малую активность; используется только для монотерапии гонореи (внутримышечные инъекции).

Макролиды

Антибиотики из группы макролидов (табл.8) подавляют синтез белков.

Таблица № 8

Макролиды

Генерическое название	Наиболее распространенное торговое название
Эритромицин	Эритроцин
Джозамицин	Вильпрофен
Спирамицин	Ровамицин
Рокситромицин	Ксоксин
Кларитромицин	Биаксин
Азитромицин	Зитромакс

Эритромицин известен в течение уже очень длительного времени. Препарат оказывает бактериостатический эффект при применении его в терапев­тических дозах и бактерицидный эф­фект – в высоких дозах. Он высокоэф­фективен против стрептококков, го­нококков, листерий, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae (но не Mycoplasma hominis) и Ureaplasma urealyticum.

Эритромицин эффективен, хотя и в различной степени, против стафило­кокков. Во время беременности, когда другие антибиотики противопоказа­ны, он является препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему патогенами (например, хламидийной инфекции). В связи с возникновением побочных эффектов со стороны желудочно-ки­шечного тракта у 10-20% пациентов, более предпочтительными являются макролиды последнего поколения.

К макролидам относят также джозамицин и такие современные препара­ты, как рокситромицин и кларитромицин. Благодаря повышенной эффек­тивности двух последних препаратов они могут назначаться в меньших дозах, что способствует лучшей их переносимости. Азитромицин являетется макролидом с очень длительным периодом полувыведения, он назначаете! 1 раз в неделю либо однократно.

В настоящее время основными показаниями для назначения макрелидов являются инфекции, вызванны хламидиями, микоплазмами.

Спирамицин, еще один макролид, в современной практике используете редко. Однако он до сих пор является препаратом выбора для лечения токсоплазмоза в I тримес­тре беременности, так как практичес­ки не проникает через плаценту.

Линкозамиды

Представителями антибиотиков этой группы являются линкомицин и имею­щий большое значение в гинекологии клиндамицин (производное линкомицина). Оба препарата подавляют син­тез белков. Они эффективны против стафилококков и анаэробов. Гонокок­ки, а также все аэробные грамотрицательные палочки (Enterobacteriaceae) и микоплазмы устойчивы к действию этих препаратов.

Линкозамиды могут назначаться как внутрь, так и парентерально. У 5-20% пациентов прием этих препа­ратов может приводить к изменению микрофлоры кишечника, что будет проявляться изменением консистен­ции стула (жидкий) и/или псевдомембранозным колитом, что следует иметь в виду при использовании этих анти­биотиков.

Клиндамицин также применяется в виде местной формы (влагалищного геля) для лечения различных форм дисбиоза влагалища, включая бакте­риальный вагиноз. Влагалищные фор­мы являются предпочтительными для терапии гнойного кольпита.

Гликопептиды и липопептиды

Эти антибиотики являются раствори­мыми, комплексными соединениями, имеющими высокую молекулярную массу и обладающими прекрасной эф­фективностью в отношении грамположительных бактерий, которые, одна­ко, лишены активности против грамотрицательных бактерий. Два предста­вителя этой группы в настоящее время одобрены для применения: ванкомицин и тейкопланин. При парентераль­ном назначении препараты оказывают системное действие. Показания к пероральному приему ванкомицина воз­никают лишь в случае необходимости проведения вторичной терапии тяже­лого, антибиотик-ассоциированного колита. Препарат выделяется через почки.

Ванкомицин является гликопептидом с высокой молекулярной массой, бактерицидный эффект которого осо­бенно выражен в отношении синтеза клеточных мембран бактерий. Препа­рат отличается особой эффективнос­тью против стафилококков, стрепто­кокков и Clostridium difficile. Ванкоми­цин имеет большое клиническое зна­чение в качестве препарата резерва для лечения стафилококковых инфекций, а также препаратом выбора для лече­ния инфекций, вызванных метициллин-устойчивыми штаммами Staphylococcus aureus (MRSA).

Оксазолидиноны

Препараты этой группы представляют собой совершенно новый класс пол­ностью синтетических антимикроб­ных препаратов.

Линезолид характеризуется высокой эффективностью против стафилокок­ков, включая MRSA-штаммы, а также против бензилпенициллинрезистентных пневмококков (Streptococcus рпеиmoniae), энтерококков (Enterococcus faecalis и E.faecium) и других грамположительных бактерий. Период полувы­ведения этих антибиотиков составляет от 5 до 7 ч.

Фторхинолоны

Свойства. Фторхинолоны представля­ют собой синтетические антимикроб­ные соединения, являющиеся произ­водными налидиксовой кислоты и об­ладающие особенно широким спект­ром действия. По химической структу­ре это фторированные 4-хинолоны, которые нарушают синтез ДНК путем угнетения ДНК-топоизомеразы (ДНК-гиразы).

Постоянное совершенствование фторхинолонов со времени внедрения в клиническую практику в 1962 г. сде­лало их наиболее активным и разно­сторонним классом противоинфекционных препаратов. В связи с хорошим всасыванием этих препаратов при пероральном пути введения стала возмож­ной пероральная терапия инфекций, вызываемых мультирезистентными условно-патогенными микроорганиз­мами. Благодаря тому, что основным путем выведения фторхинолонов яв­ляются почки, большинство этих пре­паратов хорошо подходят для терапии инфекций мочевыводящих путей. Об этом пути выведения следует пом­нить в случае почечной недостаточ­ности; еще одним путем экскреции фторхинолонов является печень. Эти соединения обладают значительно бо­лее длительным периодом полувыве­дения, чем пенициллины, в связи с чем современные фторхинолоны мож­но принимать один раз в день.

Фторхинолоны высокоактивны про­тив бактерий семейства Enterobacteriaсеае. Однако при инфекциях, вызываемых грамположительными бактериями (стрептокок­ки и стафилококки), они не являются препаратами первого ряда. В то же вре­мя более современные представители этой группы (моксифлоксацин и гатифлоксацин) эффективнее остальных препаратов в отношении хламидийных и даже анаэробных инфекций. Фторхи­нолоны не действуют на лактобациллы, что является их преимуществом.

Показания. Фторхинолоны показаны в случае осложненных инфекций мо­чевых путей, вызываемых условно-па­тогенными микроорганизмами, при инфекциях мягких тканей, вызывае­мых условно-патогенными и некото­рыми патогенными микроорганизма­ми с различной чувствительностью, а также при хламидийной инфекции. Они эффективны, хотя и с некоторыми ограничениями, в отношении условно-патогенных микрооганизмов, обладающих высокой природной резистентностью (например, псевдомонад). Однако даже в этом случае фторхинолоны способствуют развитию резистентности, правда, она появляется не так быстро, как при использовании других препаратов В связи с повсеместным использованием фторхинолонов развитие лекарственной устойчивости ускорилось почти у всех видов бактерий, против которых эти антибиотики применялись.

Фторхинолоны подразд четыре группы (от первого до четвертого поколения) (табл. 9).

Таблица № 9

Фторхинолоны

Группа	Препарат и активность	Наиболее распространенное торговое название
Первое поколение	Норфлоксацин Пефлоксацин	Нороксин Пефлацин
Второе поколение	Ципрофлоксацин, в/в и перорально Офлоксацин, в/в и перорально Энофлоксацин Флерофлоксацин	Флоксин
Третье поколение	Левофлоксацин, в/в и перорально Спарфлоксацин	Левакин Загам
Четвертое поколение	Моксифлоксацин Клинафлоксацин Гемифлоксацин Гатифлоксацин	Авелокс Текин

Нитроимидазолы

Эти химиотерапевтические препараты являются предпочтительными для лечения инфекций, вызванных анаэробными бактериями и простейшими. В группе нитроимидазов выделяют четыре различных препарата, хотя в настоящее время используют лишь два из них (метронидазол и тинидазол):

• метронидазол;

• орнидазол;

• тинидазол;

• ниморазол.

У простейших и облигатных анаэробных бактерий нитроимидазолы входят в активную форму путем восстановления азотной группы. Восстановленный метаболит ингибирует синтез нуклеиновой кислоты, связываясь с ДНК.

Нитроимидазолы могут применять перорально, внутривенно, ректально и интавагинально, однако не для каждого из этих путей введения имеются соответствующие лекарст­венные формы. Благодаря высокой степени проникновения этих препара­тов в ткани они могут накапливаться в них в высоких концентрациях.

Нитроимидазолы являются препа­ратами выбора для лечения трихомониаза, бактериального вагиноза, кро­ме того, в комплексе с другими препа­ратами они используются для лечения тяжелых инфекций, протекающих с участием анаэробных микроорганиз­мов. Благодаря длительному периоду полувыведения (от 8 до 12 ч; исключе­ние составляет ниморазол, для которо­го период полувыведения составляет 3 ч) препараты назначаются один или, чаще всего, два раза в день.

Резервные антибиотики

Кинупристин/Далфопристин

Зарегистрированный под торговым названием Синерцид, этот препарат содержит кинупристин и далфопристин в соотношении 30:70. Эти стрептограмины вырабатываются различ­ными штаммами Streptomyces и имеют некоторое сродство с линкозамидами и макролидами. Вместе эти три типа ингибиторов синтеза белков имену­ются макролид-линкозамид-стрептограминовой (MLS) группой антибио­тиков. Они связываются с различны­ми участками рибосом бактерий, на­рушая, таким образом, синтез белков. Данный антибиотик назначается внутривенно и является резервом для лечения тяжелых, потенциально угро­жающих жизни инфекций, вызванных мультирезистентными условно-пато­генными микроорганизмами. Помимо прочего, он активен против грамполо-жительных кокков, например, метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицинрезистентных штаммов Entemcoccus faecium. Препарат не эф­фективен в отношении Enterococcus faecalis.

Таблица № 10