ЭМ - основы токсикологии (Куценко)

331

Бикукуллин - алкалоид, выделяемый из растения Dicentra cucullaria. Его структура представлена на рисунке 8.

Рисунок 8. Структура молекулы бикукуллина В настоящее время вещество широко используется в практике экспериментальных исследований.

Судорожный синдром развивается при подкожном введении крысам в дозе 5 мг/кг. Токсикокинетика соединения не изучена.

Проявления судорожного синдрома похожи на судороги вызываемые пикротоксином. По существующим представлениям бикукуллин является селективным антагонистом ГАМК в структурах спинного мозга, ствола мозга и мозжечке и не вмешивается в проведение нервного импульса в глицинергических синапсах. Чувствительность различных ГАМК-рецепторов корковых нейронов к токсиканту неодинакова (на этом признаке построена их классификация на ГАМКА- и ГАМКБ-рецепторы). Полагают, что судороги, развивающиеся при отравлении бикукуллином, имеют субкортикальное происхождение и обусловлены гиперактивацией клеток Пуркинье мозжечка, а также нейронов клиновидного ядра, ствола мозга, спинальных нейронов, гиппокампа, латеральных коленчатых тел, гипоталамуса, ретикулярной формации. Бикукуллин препятствует связыванию ГАМК синаптосомами, содержащими ГМАК-рецепторы, что указывает на его способность действовать на сайт для ГАМК. В судорожных дозах вещество не влияет на активность ГАМК-трансаминазы и ДГК, а также на уровень ГАМК в структурах мозга. Этосуксимид и вальпроевая кислота практически не препятствуют развитию судорог, вызываемых бикукуллином.

Судорожные барбитураты Судорожные барбитураты представляют большой интерес, поскольку являются антагонистами свих

аналогов - барбитуратов, усиливающих тормозные процессы в ЦНС (гексенал, барбитал и др.). Структура таких соединений представлена на рисунке 9. ЦГБК синтезирована и впервые изучена Vellus et al. в 1951 году, ДМБК - Swanson и Chen в тридцатые годы.

Рисунок 9. Структура молекул судорожных барбитуратов Токсикокинетические характеристики веществ такие же, как и у других производных барбитуровой

кислоты.

Клонико-тонические судороги у мышей ЦГБК при внутривенном введении вызывает в дозах 3 - 9 мг/кг, ДМБК - около 3 мг/кг. Судорожное действие веществ подавляется пентабарбиталом. Такие противосудорожные средства как фенитоин, триметадоин, мефенезин не предотвращают развитие эффекта. Механизм действия веществ не изучен. По всей видимости, они действуют на сайт связывания барбитуратов, выступая в качестве антагонистов ГАМК. При этом каким-то образом изменяется проницаемость возбудимой мембраны для ионов кальция, поскольку токсиканты не оказывают действия на реактивные структуры (препарат аорты кролика) в инкубационной среде, не содержащей Са2+.

Пикротоксин

Пикротоксин выделяют из Anamerta cocculus - кустарника, произрастающего в Восточной Индии. Исходный экстракт содержит два дилактона: пикротин, практически инертное вещество, и пикротоксинин активный конвульсант, структура которого представлена на рисунке 10.

332

Рисунок 10. Структура молекулы пикротоксинина Токсикокинетика вещества изучена недостаточно. Оно быстро абсорбируется при всех способах

аппликации, однако судороги развиваются по прошествии определенного скрытого периода. Возможно, в этот период происходит биотрансформация вещества, его взаимодействие с ДГК или другие явления. Однако не исключено, что скрытый период - следствие медленного преодоления веществом гематоэнцэфалического барьера. Особенности распределения вещества и пути его биотрансформации неизвестны. Судя по кратковременности действия, процесс элиминации происходит с большой скоростью.

Пикротоксин вызывает клонические судороги. При увеличении дозы преобладает тонический компонент, причем тоническое сокращение сгибателей предшествует сокращению разгибателей. На фоне двигательных нарушений появляются вегетативные реакции: саливация, иногда рвота, повышение артериального давления. Предсудорожные дозы вещества стимулируют дыхание. Пикротоксин возбуждает все отделы ЦНС, однако у спинальных животных судорожный синдром вызывается более высокими дозами яда.

В опытах на животных установлено, что пикротоксин блокирует как пресинаптическое, так и резистентное к стрихнину постсинаптическое торможение в ЦНС. Известно, что стрихнин не влияет на тормозные процессы, реализуемые через ГАМК. Ни стрихнин, ни пикротоксин, применённые в отдельности не вызывают полной активации мотонейронов спинного мозга. Совместное действие стрихнина и пикротоксина приводит к полному блоку механизма торможения мотонейронов и их перевозбуждению. Таким образом, по крайней мере, половина тормозных синапсов мотонейронов ГАМК-эргичны.

ГАМК-эргические механизмы пресинаптического торможения представлены в структурах, ответственных за обработку сенсорной информации: дорзальных рогах спинного мозга, клиновидном и нежном ядрах продолглватого мозга, латеральных коленчптых телах, хвостатом ядре, талямусе. Блокадой мехенизмов торможения в сенсорных структурах можно объяснить своеобразный эффект, наблюдаемый у отравленных - появление генерализованных судорог при стимуляции сенсорных систем.

Поскольку ни ГАМК, ни её агонист мусцимол не влияют на связывание пикротоксина с ГАМКрецептором, вероятно, токсикант не взаимодействует с сайтом, связывающим ГАМК.

Существуют данные о прямом действии пикротоксина на возбудимые нейрональные мембран. При этом вещество угнетает прохождение ионов хлора через ионный канал.

Пикротоксин практически не влияет на энзимы синтеза и разрушения ГАМК, хотя в некоторых исследования зарегистрировано подавление синтеза нейромедиатора в мозге отравленных лабораторных животных.

Тетраметилендисульфотетрамин (дисульфотетразаадаматнтан, ДСТА).

ДСТА - смолоподобное вещество, которое первоначально, до обнаружения его высокой токсичности, использовали в мебельной промышленности для обработки древесины. Структура соединения представлена на рисунке 11.

Рисунок 11. Структура молекулы дисульфотетразаадамантана Средняя смертельная доза токсиканта для грызунов составляет 0,2 - 0,4 мг/кг.

ДСТА является неконкурентным и обратимым антагонистом ГАМК. При системном введении экспериментальным животным ДСТА чувствительность части нейронов ствола головного мозга и клиновидного ядра к ГАМК и глицину существенно снижается. Поскольку вещество не влияет на характер связывания с рецептором ГАМК, бикукуллина и пикротоксин, полагают, что ДСТА действует через собственный сайт, вероятно ионофорный канал.

Бициклические фосфорорганические соединения (БЦФ)

В 1973 году Bellet и Casida исследовали группу бициклических фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразной активностью, но вызывающих приступ судорог и гибель экспериментальных животных при введении в малых дозах. Структура БЦФ представлена на рисунке 12. Биологически активные вещества такого строения относятся к бициклофосфатам, бициклофосфоротионатам и бициклофосфитам.

333

Рисунок 12. Структура молекул бициклических фосфорорганических соединений Все они твердые вещества, плохо растворимые в воде. Могут оказывать токсическое действие при

подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля).

Токсичность веществ существенно зависит от строения радикала R и может быть очень высокой для отдельных соединений. Так, ЛД50 третбутилбициклофосфата для грызунов составляет около 50 мкг/кг массы. Проявления судорожного синдрома одинаковы при действии всех токсикантов и характеризуются быстрым развитием приступов клонических судорог, постепенно перерастающих в клонико-тонические.

Токсикокинетика веществ не изучена.

Считается, что БЦФ - неконкурентные антагонисты ГАМК. Их токсичность обусловлена блокадой хлорионных ГАМК-рецепторов.

Близкие по структуре соединения бициклоортокарбоксилаты и бициклоортобензоаты (рисунок 13) также способны связываться с хлор-ионофорным сайтом ГАМК-рецептора и вызывать судороги.

Рисунок 13. Структура молекул триоксибициклокарбоксилатов

Токсичность веществ зависит от строения радикалов R1 и R2 и для некоторых представителей, при внутрибрюшинном способе введения, ЛД50 составляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного (4-третбутил-1(3,4-дихлофенил)-бициклоортобензоат).

Норборнан 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) - один из самых токсичных

синтетических конвульсантов. Вещество синтезировано в начале 80-х годов Мидлтоном (США). Структура вещества представлена на рисунке 14.

Рисунок 14. Структура молекулы 2,2-ди-(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнана Кристаллическое вещество, растворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения.

Видовая чувствительность к норборнану выражена слабо и составляет в среднем 0,07 - 0,2 мг/кг. Токсикокинетика вещества не изучена.

Интоксикация характеризуется растянутой во времени клиникой поражения, что отличает её от клиники поражения лабораторных животных другими ГАМК-литиками. Так, при подкожном введении крысам смертельной дозы норборнана, скрытый период составляет около 1,5 часов, судорожный - до 4 часов, продолжительность жизни отравленных животных - более 6 часов (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 часа; 0,5 часа и 1 час). Судорожный период характеризуется волнообразным течением. Приступы клонико-тонических судорог сменяются периодами ремиссии. Сенсорная стимуляция провоцирует формирование ризуса.

По существующим представлениям норборнан - избирательный блокатор хлор-ионофоров ГАМКА- рецепторов. Фенобарбитал препятствует развитию судорог, вызываемых норборнаном. Производные бензодиазепина - малоэффективны.

4.1.1.2.1.2. Ингибиторы синтеза ГАМК К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат, прежде всего, ингибиторы декарбоксилазы

глутаминовой кислоты (ДГК), в частности: аллилглицин, 3-меркаптопропионовая кислота, кислород под повышенным давлением, соединения - антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). Антагонисты

334

пиридоксальфосфата, в силу широкого использования их в практике, представляют особый интерес. Структура некоторых из них представлена на рисунке 15. По большей части это производные гидразина.

Рисунок 15. Структура некоторых веществ - антагонистов пиридоксальфосфата При введении в дозах, близких к смертельным, вещества вызывают клонико-тонические судороги,

приступы которых чередуются с периодами ремиссии. Судорогам предшествует скрытый период, продолжительностью около полутора часов. Наиболее токсичным, из представленных на рисунке, веществом является тиокарбогидразид, наименее токсичным - изониазид. ЛД50 несимметричного диметилгидразина для крыс при внутрибрюшинном введении составляет около 100 мг/кг.

Фенобарбитал, триметадион, а также пиридоксин подавляют судороги, вызываемые производными гидразина, как у человека, так и у лабораторных животных. Фенитоин практически не эффективен.

В основе токсического действия рассматриваемых веществ лежит способность взаимодействовать с пиридоксалем с образованием пиридоксальгидразонов, которые, являются ингибиторами энзима пиридоксалькиназы как in vitro, так и in vivo. Это, в сою очередь, приводит к нарушению синтеза в цитоплазме нейронов пиридоксальфосфата - коэнзима многих ферментов, среди которых ДГК и трансаминаза ГАМК (ГАМК-Т). Таким образом, гидразин и его производные угнетают не только синтез, но и разрушение ГАМК, однако действие на синтетический процесс выражено сильнее и потому содержание ГАМК в ткани мозга снижается. Обычно судороги развиваются при снижении активности ДГК на 40 и более процентов. Тем не менее, в условиях эксперимента не удается проследить четкую зависимость между выраженностью проявлений интоксикации и степенью снижения уровня ГАМК в мозге. Отчасти это связано с тем, что подавление синтеза нейромедиатора в пресинаптических структурах маскируется его накоплением в глиальных клетках вследствие угнетения инактивации ГАМК-Т.

4.1.1.2.1.3. Вещества, блокирующие высвобождения ГАМК из нервных окончаний С действием на пресинаптические ГАМК-эргические структуры связывают судорожную активность

тетанотоксина.

Тетанотоксин продуцируется анаэробными бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100000 и 50000 дальтон. Неустойчив при нагревании.

Летальная доза для грызунов - около 2* 10-6 мг/кг массы животного. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет 0,2 - 0,3 мг.

После действия токсина скрытый период может продолжаться в течение нескольких суток. Вслед за общими проявлениями недомогания развивается тризм жевательной мускулатуры, а затем и других групп мышц. Смерть наступает от остановки дыхания в результате тонического сокращения дыхательной мускулатуры. У млекопитающих токсин также вызывает приступы тонических судорог. Установлено, что при этом блокируется выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина пресинаптическими структурами.

При внутримышечном введении лабораторным животным, вещество с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов проникает в ЦНС. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции. ГЭБ для тетанотоксина не проницаем.

Механизм действия вещества изучен недостаточно. В ряде исследований показано наличие в нервных окончаниях специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, - важнейший компонент этих сайтов. Тетанотксин не связывается с ненейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Структурно рецептор тетанотоксина вероятно напоминает рецептор тиреотропина. Токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток.

4.1.1.2.2. Конвульсанты, действующие на глицинергические синапсы Глицин является тормозным медиатором интернейронов спинного мозга и ствола головного мозга,

регулирующих функциональную активность мотонейронов, локализующихся в этих анатомических образованиях. В других структурах ЦНС глицинергические синапсы не обнаружены, хотя свободная аминокислота определяется не только во всех отделах мозга, но и в цереброспинальной жидкости. При ионтофоретической аппликации глицин вызывает гиперполяризацию мембраны мотонейрона, формирует

335

ингибиторный постсинаптический потенциал (ИПСП). В основе феномена лежит увеличение проницаемости возбудимой мембраны для ионов хлора.

Прерывание нервного импульса в глицинергических синапсах осуществляется путем высокоафинного обратного захвата медиатора пресинаптическими нервными окончаниями и клетками глии. Обмен глицина в нейронах изучен недостаточно.

Антагонисты глицина в действии на глицинергический синапс обладают свойствами конвульсантов. Наиболее известным представителем группы является стрихнин.

Стрихнин Стрихнин - бесцветное кристаллическое вещество, горькое на вкус. Растворяется в воде и органических

растворителях. Это основной алкалоид, содержащийся в плодах растения, произрастающего в индии - Strychnos nux vomica (рвотные орехи). Препараты из рвотных орехов с 16 века и до нашего времени используют в Европе для борьбы с грызунами. Поэтому бытовые отравления стрихнином, особенно детей, встречаются здесь по сей день.

Структура стрихнина представлена на рисунке 16.

Рисунок 16. Структура молекулы стрихнина Рвотные орехи содержат и другой алкалоид близкого стрихнину строения - бруцин (2,3-диметокси

производное стрихнина). Вещество обладает значительно меньшей токсичностью (в 8 - 40 раз). В настоящее время известны и другие аналоги стрихнина, выделенные из растительного сырья и полусинтетического происхождения, но все они менее токсичны.

Стрихнин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и распределяется в организме. Содержание его в мозге при этом не выше содержания в других органах и тканях. Алкалоид метаболизирует при участии микросомальных энзимов печени. Основным матаболитом является 2- гидроксистрихнин. До 20% вещества выводится из организма с мочой в неизменённом состоянии.

Смертельной дозой для человека является 15 - 100 мг.

В малых дозах вещество обладает стимулирующим действием на ЦНС. При этом резко понижается порог сенсорного восприятия: слуха, обоняния, тактильного чувства и т.д. В более высоких дозах развивается возбуждение, появляется чувство страха, повышается тонус мускулатуры, особенно затылочной группы мышц (голову тянет назад). Любой раздражитель (звук, прикосновение) может спровоцировать развитие тонических судорог. Сознание пострадавший не утрачивает, поэтому судорожные приступы болезненны и субъективно тяжело переносятся отравленным.

При подкожном введении смертельной дозы алкалоида лабораторным животным (крысам) скрытый период составляет около 20 минут, судорожный - около 5 минут; на высоте судорожного приступа животное погибает.

Проявления и механизмы отравления стрихнином исследованы достаточно хорошо. Первые опыты были выполнены Шерингтоном еще в начале ХХ века. Установлено, что в спинном мозге, ретикулярной формации, ядре подъязычного нерва, вентромедиальном и латеральном отделах таламуса, клиновидном ядре и ядре Дейтерса, стрихнин является высоко селективным, конкурентным антагонистом глицина в действии последнего на рецептор. Показано также, что этот алкалоид является конкурентным антагонистом

и других тормозных аминокислот: -аланина и таурина. В отношении ГАМК-ергических структур активность стрихнина незначительна.

Судороги, вызываемые веществом, хорошо снимаются бензодиазепинами. 4.1.1.3. Вещества, нарушающие процессы биоэнергетики в мозге

Острое нарушение энергетического обмена в организме может сопровождаться судорожным синдромом. При тяжелом отравлении цианидами, сульфидами, молниеносной форме интоксикации СО судороги - характерное проявление токсического процесса. Механизмы явления до конца не выяснены. Возможно, судороги являются следствием патологической импульсации в ЦНС, развивающейся в результате перевозбуждения рецепторов glomus caroticum и аортального тела, под влиянием вызванного токсикантами быстрого снижения содержания макроэргов в этих специализированных регуляторных структурах. Возможно, конвульсии - это результат повреждения энергетических процессов непосредственно в нервных клетках и, как следствие, нарушения механизмов регуляции проницаемости возбудимых мембран для ионов, т.е. нервной возбудимости.

Важной, с практической и теоретической точек зрения, группой веществ, вызывающих судороги, путем нарушения энергетики мозга, являются фторорганические соединения.

Фторорганические соединения Синтез фторорганических соединений стал в середине ХХ века необходимым элементом

крупномасштабного производства пластмасс, хладоагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т.д. С позиций общей токсикологии особый интерес представляют фторпроизводные карбоновых кислот, их эфиры (метиловый эфир фторуксусной кислоты и др.) и фторированные спирты (фторэтанол и др).

336

Высокая токсичность некоторых фторорганических соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Эти соединения значительно различаются по токсичности. По данным C. Saunders (1957) решающим фактором, определяющим токсичность веществ, является их способность метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбоновых кислот (F(CH2)nCOOR) ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле (n - нечетное).

Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории -окисления в организме жирных кислот, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исходной молекулы радикалы ацетата. Если n - четное число, то в результате такого превращения последним метаболитом оказывается относительно малотоксичная 3-фторпропионовая кислота (ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном способе введения - 60 мг/кг), если n - нечетное - фторуксусная. Понятно, что наиболее токсичным представителем фторкарбоновых кислот является фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота синтезирована Свартом в 1900 году. Позже она была выделена из листьев Южноафриканского растения Dichapetalum cymosum. Несколько листьев этого растения достаточно для приготовления снадобья, способного умертвить животное.

Фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Токсичность её неодинакова для разных видов. Летальная доза для мышей составляет около 0,6 мг/кг, для овец - 0,7 мг/кг, для лошадей - 1,0 мг/кг, собак - 0,1 мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2 - 5 мг/кг массы.

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие. У грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколько минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту - полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступал, нормализацию состояния отмечают уже через 20 минут после прекращения судорог.

У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5 - 6 часов. Появляются тошнота, боли в животе, развивается оглушенность, а затем и кома. На высоте интоксикации появляются приступы клонико-тонических судорог. Даже после прекращения приступов пострадавший может оставаться в тяжелом бессознательном состоянии в течение 6 дней. Смерть наступает от остановки дыхания.

В основе механизма токсического действия фторацетата лежит его способность в форме FАцКоА проникать в митохондрии, и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Установлено, что продукт превращения фторацетата в цикле - фторцитрат, ковалентно связывается с ферментом (транслоказой) внутренней мембраны митохондрий, участвующим в переносе цитрата через митохондриальную мембрану, нарушая этот процесс. Ко-фактором транслоказы является глютатион, который также связывается с фторцитратом. Известно, что синтез АцКоА идет только при условии трансмембранного тока цитрата. Кроме того, на этапе превращения цитрата в цис-аконитат развивается блок цикла трикарбоновых кислот в результате конкурентного обратимого ингибирования токсикантом фермента аконитатгидратазы. Поскольку цитрат не облегчает течения интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальных процессов не считают основным. В результате такого комплексного действия повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания - нарушается синтез макроэргов.

К числу средств, облегчающих течение острого отравления, относятся этанол, сульфат магния, бензодиазепины, вещества, содержащие SH-группы.

4.1.2. Седативно-гипнотическй эффект. Наркотики Седативно-гипнотический эффект развивается при действии на организм огромного числа химических

веществ с различным строением и механизмами токсического действия. Острое отравление этими веществами чрезвычайно распространенное явление в наше время. Условно можно выделить две основные группы:

-агонисты тормозных нейромедиаторных систем мозга (в основном ГАМК-ергической);

-вещества с неспецифическим, так называемым "неэлектролитным" (по определению Н.В. Лазарева), действием на ЦНС.

К первой группе относятся седативные, снотворные средства, препараты для внутривенной анестезии, широко используемые в клинической практике. Основными представителями являются производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, пентабарбитал, секобарбитал и др.), бензодиазепины (диазепам, нитразепам, феназепам и др.), некоторые стероидные препараты (алфаксолон) и др. По существующим представлениям эти вещества избирательно взаимодействуют с бензодиазепиновым, барбитуратным и

стероидным сайтами ГАМКА рецепторов ЦНС, повышая их чувствительность к тормозному нейрмедиатору. При передозировке веществ (преднамеренной или случайной) развивается интоксикация, в основе которой лежат хорошо изученные эффекты:

-седативный - подавление реакции организма на внешние раздражители, снижение уровня двигательной активности и мышления;

-снотворный - сон при интоксикациях может быть чрезвычайно глубоким и перерастать в кому;

-миорелакисрующий - полное расслабление скелетной мускулатуры отмечается лишь при тяжелых отравлениях;

-угнетение дыхания и сердечной деятельности - основная причина смерти при отравлении веществами; развивается в результате угнетения дыхательного и сосудо-двигательного центров.

337

Биологическая активность веществ, механизмы их действия широко освещены в фармакологической литературе.

4.1.2.1. Неэлектролиты Представители группы "неэлектролитов" - многочисленные соединения разного химического

строения, но с близкими физико-химическими свойствами. Это неполярные, хорошо растворимые в липидах вещества, инертные в химическом отношении, не диссоциирующие в воде с образованием ионов (отсюда и их название), при нормальных условиях представляющие собой летучие жидкости или газы. Основное свойство этих веществ - способность вызывать наркоз. Любой "неэлектролит" в той или иной степени обладает наркотической активностью. Некоторые представители группы широко используются в клинической практике, как общие ингаляционные анестетики (галотан, энфлуран, метоксифлуран и др). Подавляющее же большинство "неэлектролитов" применяются в промышленности (многочисленные органические растворители и т.д.), сельском хозяйстве и для них наркотическая активность лишь один из механизмов токсического действия при случайных или преднамеренных интоксикациях. Один из известнейших неэлектролитов - этиловый спирт, в течение многих столетий используется человеком с целью вызвать транзиторную токсическую реакцию - опьянение.

Группы веществ, обладающих наркотической активностью и их отдельные представители, приведены в таблице 13.

Таблица 13. Химическая классификация веществ, обладающих наркотической активностью

1.Инертные газы: - ксенон

- азот, криптон, аргон, неон - под повышенным давлением

2.Неорганические оксиды:

- закись азота

3.Алифатические углеводороды: - метан, н-гексан - этилен, амилен

- ацетилен, кротонилен

4.Циклические углеводороды:

-циклопропан, циклобутан, бензол

-ксилол

5. Эфиры:

-диэтиловый, дивиниловый, этилвиниловий 6. Спирты:

-метанол, этанол, пропанол

-этиленгликоль

7. Галогенированные углеводороды:

-четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлороформ, этилхлорид

-галотан (CF3CHBrCl), норфлюран (CF3CH2F)

8. Галогенированные эфиры:

-метоксифлюран, энфлюран, флюроксен 9. Другие:

-сероуглерод

Отравление "неэлектролитами" любого строения сопровождается быстрым развитием практически одинаковых эффектов. Это состояние, напоминающее опьянение, анальгезия, потеря сознания, подавление сенсорных и автономных рефлексов, кома, миорелаксация, угнетение дыхания и сердечной деятельности. Если интоксикация не приводит к гибели пострадавшего, практически все эффекты исчезают через непродолжительное время (часы) после прекращения действия токсикантов (особенно это справедливо при ингаляционном воздействии высоко летучих веществ). По выходе из тяжелого состояния наблюдается амнезия.

Очень часто в патологический процесс вовлекается не только ЦНС, но и другие органы и системы и не только в результате нарушения механизмов нейрорегуляции, но и вследствие "специфического" действия веществ или их метаболитов на печень, почки, сердечную мышцу, систему крови, легкие и т.д. Поэтому многие "неэлектролиты" в руководствах по токсикологии фигурируют как гепато-, нефро-, пульмонотоксиканты (см. соответствующие разделы). Наконец, на нервную систему, помимо седативногипнотического, некоторые "неэлектролиты" оказывают и иное действие, связанное с нарушением пластических и биоэнергетических процессов в нервной ткани, что приводит к развитию порой тяжелых энцефало- и нейропатий. Эти эффекты развиваются вслед за периодом неэлектролитного действия и составляют вторую, отсроченную, порой длительно текущую, фазу интоксикации.

За более чем полуторовековую историю изучения состояний наркоза, опьянения и т.д. для объяснения угнетающего действия на ЦНС (и вообще возбудимые ткани) веществ с совершенно различным строением, но обладающих общностью физико-химических свойств, были предложены самые разнообразные физиологические, биохимические и физико-химические механизмы. Некоторые гипотезы механизма действия веществ суммированы в таблице 14.

Таблица 14. Основные гипотезы механизма действия "неэлектролитов" (наркотиков)

338

Установлено, что все рассматриваемые токсиканты действуют на клетки, изменяя свойства возбудимых мембран и электрон-транспортных мембран митохондрий. Наиболее чувствительными оказываются нейроны ЦНС.

В классических исследованиях H. Meyera (1899), Overtona (1896), K. Meyera (1937), Н.В. Лазарева (1938) было установлено, что наркотическая активность веществ прямо пропорциональна величине их коэффициента распределения в среде масло/вода (степень гидрофобности молекулы) (смотри, в частности, данные, представленные на таблице 15). Это дало основание сформулировать правило Овертона-Мейера: "Наркоз развивается, когда любое химически инертное вещество накапливается в липидной клеточной мембране в определенной молярной концентрации". В качестве подтверждения справедливости этого правила к настоящему время приведено огромное количество фактов.

Таблица 15. Характеристика наркотической активности некоторых химических веществ (в опытах на мышах)*

* По данным Meyer, Gotlier, 1926

Вместе с тем до настоящего времени не получены исчерпывающие ответы на вопросы, без которых не возможно говорить о раскрытии механизмов действия неэлектролитов:

1.Какова степень избирательности действия наркотиков на различные отделы нервной системы; какие структуры наиболее чувствительны к веществам?

2.Какова степень избирательности действия наркотиков на различные части нейрона?

3.Какие механизмы синаптической передачи нервного импульса прежде всего нарушаются?

4.Каковы молекулярные механизмы действия неэлектролдитов?

Общая характеристика феномена содержится в современной версии теории "распределения" Овертона-Мейера, согласно которой биологический эффект (угнетение ЦНС) развивается, когда концентрация вещества в липидной мембране нейрона достигает 40 - 60 мМ (мМ/кг сухого веса мембраны). При этом постулируется, что молекулярные сайты действия любого анестетика представляют собой либо с липиды, формирующие клеточные мембраны, либо гидрофобные участки белковых молекул, являющихся компонентами этих биомембран. Такие представления позволяют объяснить, почему наркотическая активность веществ возрастает при понижении температуры тела человека или экспериментального животного (примерно на 8% на градус). Снижение температуры увеличивает растворимость веществ в гидрофобной фазе и, вследствие этого, требуется меньшее количество токсиканта, для того, чтобы создать в критической области необходимую его концентрацию.

Однако интимные механизмы взаимодействия неэлектролитов с мембранами остаются не известными. Так, как уже сказано, гидрофобными сайтами мембраны, которые взаимодействуют с неэлектролитами, могут быть как липиды, так и участки белковых молекул. Белки непосредственно контролируют функции возбудимых мембран (ионные токи, высвобождение нейромедиаторов, свойства рецепторов), в то время как физико-химические свойства окружающих липидов, влияют на активность белков. Существует большое количество исследований, в которых доказывается значение действия "неэлектролитов" именно на липиды. Липиды находятся в постоянном тепловом движении (флюидность мембраны). Показано, что растворение в биомембране неэлектролита приводит к увеличение её текучести, что, по мнению авторов, должно

сказываться на функциональных свойствах мембраны в целом.

Альтернативные представления связаны с объяснением действия веществ путем их взаимодействия с определенными белковыми молекулами. В качестве таких молекул предлагаются белки особого строения (pocket-proteins; модельный белок - люцифераза,) с неизученными пока функциями, белки-регуляторы состояния натриевых каналов, холинорецепторные протеины и рецепторы ГАМК.

Ни одно из представлений не является в настоящее время окончательно доказанным. Исследователи приходят к выводу, что, по-видимому, оба механизма (действие на липиды и действие на белки) играют свою роль, а относительная значимость обратимого взаимодействия анестетика с каждым из компонентов биологической мембраны вероятно неодинакова для токсикантов с различным строением и для различных биологических мембран.

Согласно гипотезе, "критического объема" - наркоз наступает тогда, когда объем возбудимых мембран нервных клеток увеличивается примерно на 0,4% вследствие накопления в них химически инертных молекул. Доказательством справедливости этой гипотезы являются данные, полученные при прямом измерении концентрации молекул токсиканта (например, летучего анестетика) в мембранах эритроцитов при воздействии эффективных доз. Эта гипотеза подтверждается и данными Миллера и Вильсона (1978), согласно которым при действии на экспериментальное животное, находящееся в состоянии наркоза, высокого барометрического давления (более 10 атмосфер) можно восстановить его сознание.

339

Барометрическое давление "уплотняет" мембраны, возвращая их к исходному объему. В развитии этого представления сформулирована гипотеза, согласно которой неэлектролит избирательно накапливается в ограниченном количестве сайтов мембран определенного строения и именно здесь реализует свое действие, при этом изменяется объем мембраны, свойства липидов и активность вполне конкретных белков.

В настоящее время хорошо известно, что общие анестетики (наркотики, "неэлектролиты") в действующих дозах угнетают передачу нервного импульса в синапсах, при этом проводимость по нервным волокнам не изменяется. Однако не ясно, какой из процессов, высвобождения нейромедиатора или его взаимодействие с рецептором постсинаптической мембраны, страдает в большей степени. Не ясно и какие синапсы, возбуждающие или тормозные более чувствительны к действию токсикантов. В некоторых исследованиях показана способность этанола устранять судороги, вызываемые пикротоксином и бикукуллином. Авторы (Hunt, 1983 и др.) утверждают, что эти и другие данные являются доказательством избирательности действия этилового спирта на ГАМК-рецепторы.

Электрофизиологические исследования головного мозга животных, подвергшихся действию неэлектролитов, позволили выявить структуры, наиболее чувствительные к токсикантам. Ими оказались образования вентробазального таламуса и нейроны V слоя коры головного мозга. Эти данные позволили предположить, что нейрофизиологическим механизмом седативно-гипнотического действия токсикантов является угнетение гипотетической кортико-таламической и ретикулярно-таламической нейронной петли, функция которой состоит в контроле реактивности вентробазальных клеток таламуса - основного релейного образования мозга, ответственного за восприятие сенсорных сигналов (Angel, 1984).

Таким образом, не смотря на многочисленные исследования, большое количество полученных данных, широкое использование феномена в медицинской практике, представления об интимных процессах, лежащих в основе седативно-гипнотического эффекта все еще требуют уточнения.

Бензол Острое поражение бензолом приводит к нарушению функций ЦНС, проявляющемуся возбуждением,

сменяющимся угнетением сознания, комой, смертью от остановки дыхания, сердечной деятельности и сосудистого коллапса. Бензол в полной мере проявляет свойства "неэлектролита". При действии вещества в концентрации 20000 ррм смерть развивается в течение нескольких минут. Кратковременное воздействие меньших доз (3000 - 10000 ррм) сопровождается эйфорией, головокружением, головной болью, тошнотой, рвотой, потерей сознания. Отмечается выраженная индивидуальная чувствительность к токсиканту. Важным фактором, определяющим тяжесть поражения, является продолжительность действия. Ингаляция паров бензола в концентрации 7500 ррм в течение 30 мин. представляют угрозу для жизни; - 1500 ррм в течение 60 мин. приводит к тяжелой интоксикации; - 50 - 150 ррм в течение 5 часов сопровождается головной болью и слабостью; - 25 ррм в течение 8 часов не вызывает отчётливых симптомов интоксикации.

При несмертельных формах поражения нормализация состояния проходит быстро и как правило является полной. Эффекты, развивающиеся в результате специфического действия бензола, проявляются позже (см. соответствующие разделы).

Для военных формирований, участвующих в ликвидации последствий аварий с заражением территории бензолом, рекомендуемые предельные уровни воздействия составляют: 1000 ррм - в течение 10 минут, 500 ррм - в течение 30 минут, 300 ррм - в течение часа.

Этиловый спирт Этиловый спирт (этанол - СН3СН2ОН) - бесцветная прозрачная жидкость со специфическим запахом.

Хорошо растворяется в воде и органических растворителях. Температура кипения +78,40. В основном используется, как сырье для производства ликеро-водочных изделий и в качестве органического растворителя. Основная причина острых отравлений - прием вещества внутрь с целью вызвать опьянение. Тяжесть интоксикации определяется концентрацией этилового спирта в крови отравленного (таблица 16).

Таблица 16. Концентрация этанола в крови человека и соответствующие проявления интоксикации

Этиловый спирт полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта в течение 30 - 120 минут после приема. Абсорбция осуществляется путем простой диффузии. После распределения вещество накапливается преимущественно в водной фазе организма. Однократный прием 15 г этилового спирта мужчиной массой 70 кг приводит к появлению в его крови этанола в концентрации 0,3 г/л. Этиловый спирт легко преодолевает гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический и плацентарный.

Метаболизм этанола в основном осуществляется в печени. Под влиянием алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, каталазы и цитохром-Р-450-зависимых оксидаз вещество превращается сначала в уксусный альдегид, а затем уксусную кислоту, утилизирующуюся клетками организма. Элиминация спирта осуществляется с постоянной скоростью 0,1 - 0,2 г/л крови в час, т.е. подчиняется кинетике нулевого порядка (нелинейная кинетика).

340

В малых дозах вещество вызывает появление транзиторной токсической реакции, известной как состояние опьянения. Даже легчайшие формы опьянения сопровождаются снижением скорости мышления, нарушением реакции на внешние раздражители, быстрым утомленим.

При действии в более высоких дозах развивается классический "неэлектролитный" эффект (см. выше). При крайне тяжелых формах отравления может наступить смерть от остановки дыхания и сердечной деятельности

Медицинские мероприятия при оказании помощи направлены на прекращение всасывания алкоголя из желудочно-кишечного тракта, ускорение его элиминации, нормализацию функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, коррекцию метаболических нарушений. Антидотов этанола, как и других "неэлектролитов", не существует.

4.1.3. Психодислептический синдром. Психодислептики Научное изучение психоактивных веществ началось лишь во второй половине ХХ века. Однако уже

сейчас многие соединения широко используются в клинической практике, а некоторые - испытывались на предмет возможности их применения с военными целями, как боевых отравляющих веществ или диверсионных агентов.

Используемые в качестве медикаментов средства обычно подразделяют на следующие группы:

-нейролептики;

-антидепрессанты;

-психостимуляторы;

-транквилизаторы;

-ноотропные препараты.

В рекомендованных врачем дозах, эти вещества угнетают или активируют, в зависимости от свойств, восприятие, эмоции, память, обучение, мышление (ассоциативные процессы), сохраняя в целом адекватное отношение личности к окружающей действительности. В больших дозах в той или иной степени эти вещества могут провоцировать нарушение процессов восприятия, эмоций, памяти и т.д., то есть вызывать психодислептический эффект, характеризующийся неадекватной реакцией личности на внешние раздражители. Такой же способностью обладают наркотические аналгетики, некоторые средства для наркоза, алкоголь, а среди промышленных токсикантов, вещества, обладающие свойствами неэлектролитов (см. выше). Способность вызывать психодислептический эффект у разных веществ выражена неодинаково. В ряде случаев, при интоксикациях, формируются лишь минимальные проявления, развивающиеся при действии веществ в дозах, близких, к вызывающим угнетение сознания или тяжелые соматические нарушения. Известны и соединения, для которых психодислептический эффект является основным в профиле их токсической активности, и развивается при действии в дозах, практически не вызывающих других токсических реакций. Изучение таких веществ имеет особое значение для понимания механизмов формирования нарушения психики при острых интоксикациях. Условно их иногда называют

психодислептиками, психотомиметиками, психогениками, психоделиками, подчеркивая особую способность извращать функции высшей нервной деятельности.

Итак, психодислептики - это вещества, способные в минимальных дозах, в сотни - тысячи раз меньше тех, в которых они вызывают угнетение сознания или соматические расстройства, извращать психические процессы восприятия, эмоций, памяти, обучения, мышления, делать поведение неадекватным реальной ситуации. На таблице 17 представлена классификация таких веществ.

Таблица 17. Химическая классификация психоделиков

1. Производные триптамина - диметилтриптамин - буфотенин - псилоцин - псилоцибин

- диэтиламид длизергиновой кислоты (ДЛК) - гармин 2. Фенилалкиламины - мескалин

- 2,5-диметокси-4метиламфетамин - 2,5-диметокси-4этиламфетамин - триметоксифенизопропиламин 3. Пиперидилгликоляты - атропин - скополамин

- хинуклединилбензилат - ВZ

4. Разные - фенциклидин (сернил)

- -тетрагидроканнабинол

Строение некоторых веществ, относящихся к этой группе, представлено на рисунке 17.