ЭМ - основы токсикологии (Куценко)

321

- каиновая кислота и её аналоги: рецепторы глютамата

3.Токсиканты, действующие на пресинаптические структуры: - ботулотоксин, кротоксин: Н-холинергические синапсы - резерпин: катехоламинергические синапсы

4.Токсиканты, действующие на натриевые каналы:

А. Блокаторы проницаемости:

-тетродотоксин

-сакситоксин

Б. Активаторы проницаемости:

-аконитин

-вератридин

-батрахотоксин

-токсины скорпионов

5.Токсины, действующие на калиевые каналы: А. Блокаторы проницаемости:

- аминопиридин - новокаин и его аналоги

Б. Активаторы проницаемости: - тетраэтиламмоний - пентилентетразол

6.Токсиканты, нарушающие биоэнергетику мозга: - цианиды, сульфиды - фторуксусная кислота - динитрофенол

7.Токсиканты, угнетающие аксональный транспорт: - колхицин - цитохалазин

8.Токсиканты, блокирующие митозы

- метилазоксиметанол-гликозид (циказин)

Как видно из таблицы, в основе токсичности большинства известных нейротоксикантов лежит способность действовать на возбудимые мембраны и механизмы передачи нервного импульса в синапсах. Однако, последствия нарушений энергетического и пластического обмена для нервной системы также весьма пагубны.

Дефицит энергообеспечения может быть следствием первичного поражения клеток нервной системы (интоксикация цианидами, производными фторкарбоновых кислот и др.) и действия токсикантов на гемодинамику, кислородтранспортные функции крови, внешнее дыхание. В наибольшей степени нарушение энергетического обмена сказывается на состоянии нейронов, в которых высок уровень процессов потребления кислорода и синтеза макроэргов. В целом клетки малого размера с большим количеством дендритов более чувствительны к гипоксии (ишемии), чем большие нейроны с длинными аксонами и малым количеством дендритов (мотонейроны). Глиальные и эндотелиальные клетки менее чувствительны к гипоксии (ишемии) и по этому показателю распределяются следующим образом: олигодендроглия > астроциты > микроглия > эндотелий капилляров > белое вещество мозга. Среди структур, образуемых серым веществом, наиболее чувствительными к гипоксии являются: кора головного мозга (малые гранулярные клетки - 4 слой), кора мозжечка (клетки Пуркинье), гиппокамп (клетки полей Н1 и Н2).

В настоящее время интимные механизмы нейротоксичности большинства токсикантов неизвестны. 4. Проявления нейротоксических процессов

Нейротоксический процесс проявляется в форме нарушений моторных, сенсорных функций, эмоционального статуса, интегративных функций мозга, таких как память, обучение. Часто нарушается зрение, слух, тактильная и болевая чувствительность и т.д. Сенсомоторные нарушения приводят к появлению мышечной слабости, парезов и параличей. Повреждение механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем (дыхательной, сердечно-сосудистой) порой заканчивается гибелью отравленных. В ряде случаев, основными проявлениями токсического процесса могут стать изменение поведения пострадавших или экспериментальных животных.

Последствия действия химических веществ на нервную систему представлены в таблице 7. Таблица 7. Некоторые проявления нейротоксического действия ксенобиотиков

Далеко не всегда нейротоксическое действие веществ легко выявить. Судороги, галлюцинации, потеря памяти и др. диагностируются просто. Однако большинство проявлений токсического процесса могут быть выявлены только специалистами невропатологами или психиатрами. Такие явления, как сонливость, умеренные головные боли, легкая бессонница, могут длительное время не предъявляться отравленным в качестве жалоб.

4.1. Острые нейротоксические процессы 4.1.1. Судорожный синдром. Конвульсанты

Известно огромное количество веществ, как синтетических, так и естественного происхождения, способных провоцировать развитие судорожного синдрома у человека и экспериментальных животных. Многие из этих веществ не относятся к избирательным нейротоксикантам и вызывают судороги, действуя в относительно высоких дозах. Действие других, напротив, чрезвычайно селективно и проявляется при попадании в организм в ничтожных количествах. Такие вещества называют конвульсантами или судорожными агентами. Их изучение представляет особый интерес, поскольку позволяет вскрывать механизмы, лежащие в основе данной формы нейротоксического процесса, разрабатывать эффективные противосудорожные препараты.

Механизмы, посредством которых токсиканты вызывают судороги, могут быть классифицированы на несколько логических категорий, исходя из представлений, согласно которым нормальное функциональное состояние ЦНС является следствием баланса между процессами возбуждения и торможения нейрональных систем. Судороги возникают либо в результате гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетения процессов торможения (таблица 10).

Таблица 10. Возможные общие механизмы генерации судорожного синдрома

325

усиливающие проведение нервных импульсов в холинергических и глутаматергических синапсах (см. таблицу). Структура некоторых таких токсикантов показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Структура некоторых конвульсантов Пентилентетразол (ПТЗ) является представителем группы тетразолиевых конвудьсантов,

непосредственно действующих на возбудимые мембраны нейронов ЦНС. Зарин, представитель огромного класса фосфорорганических соединений (ФОС), и физостигмин из группы карбаматов, являются ингибиторами холинэстеразы, возбуждающими холинэргические структуры мозга. Наконец, каиновая кислота - агент, действующий на центральные рецепторы возбуждающих аминокислот (глутамата).

4.1.1.1.1. Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта

Пентилентетразол (метразол)

В серии производных тетразола от триметилентетразола до гептаметилентетразола, судорожная активность возрастает с увеличением числа метиленовых групп в молекуле (таблица 12). Высказывается предположение, что их активность определяется способностью растворяться в липидах: чем выше коэффициент распределения масло/вода, тем активнее агент. Пентилентетразол (ПТЗ) широко используется в экспериментальной медицине для моделирования судорожного синдрома, при скрининге новых антиконвульсантов.

Таблица 12. Дозы производных тетразола, вызывающие судорожный синдром у мышей при внутрибрюшинном способе введения

Вещество легко абсорбируется из мест введения и быстро распределяется в организме, преимущественно в водной фазе. С протеинами плазмы крови связывается менее 9% введенного соединения. ПТЗ подвергается метаболическим превращениям под влиянием микросомальных энзимов. Менее 5% введенного соединения выводится в неизменной форме. Основной путь выведения - через почки. Период полуэлиминации из плазмы крови крысы составляет от 2,5 до 6 часов.

Действуя в предсудорожных дозах, вещество вызывает усиление двигательной активности. Сенсорная стимуляция (свет, звук, прикосновение), на этом фоне, не приводит к развитию приступа судорог, как это имеет место при отравлении стрихнином. Более высокие дозы вещества вызывают генерализованные клонико-тонические судороги.

Механизм действия ПТЗ до конца не выяснен. Установлено, что токсикант обладает прямым действием на возбудимые мембраны. Эти данные получены в опытах с изолированными нейронами, в условиях, при которых синаптические влияния исключены. ПТЗ в концентрациях от 10 до 70 мМ вызывает медленноволновую осциляцию мембранного потенциала и разряды импульсов. Полагают, что в основе эффекта лежит способность увеличивать проницаемость возбудимых мембран для ионов хлора и калия и вызывать тем самым их деполяризацию. Имеются противоречивые данные о способности вещества угнетать активность Na+-K+-АТФазы.

Другим важным механизмом действия ПТЗ является его способность избирательно блокировать постсинаптическое торможение нейронов ЦНС млекопитающих, опосредованное ГАМК.

Оуабаин Классическими представителями этой группы веществ являются гликозиды дигиталиса и, в частности,

оуабаин (G-строфантин). Молекулы всех гликозидов этой группы представляют собой комплекс агликона (генина) с одной или несколькими молекулами сахаров (гликоны). Фармакологическую и токсикологическую активность веществ определяет структура агликона. Однако токсикокинетические характеристики веществ, в частности способность проникать через биологические барьеры, зависит от гликона.

Оуабаин содержит в молекуле один остаток рамнозы, присоединенный к С-3 углеродному атому полициклической структуры, стероидной природы (рисунок 2). Вещество выделяют из семян растения Strophanus gratus.

326

Рисунок 2. Структура молекулы оуабаина Оуабаин всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его действие начинается спустя 5 - 10 минут

после приема. Максимальная активность проявляется через 30 минут и продолжается в течение полутора часов. Период полувыведения у человека составляет 21 час. Выделение в основном осуществляется через почки. У взрослых вещество очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Отчетливое центральное действие препарата выявляется только при внутрижелудочковом способе введения. Максимальная концентрация при этом определяется в гиппокампе и гипоталамусе. Полагают, что проникновение гликозида внутрь нервной клетки осуществляется с помощью натрий-калий АТФ-азы по механизму аналогичному для транспорта калия. in vitro увеличение содержания калия в инкубационной среде блокирует поступление оуабаина внутрь клетки.

Из-за плохой проницаемости ГЭБ для оуабаина его действие на ЦНС при системном введении выражено слабо. В эксперименте у взрослых крыс судорожный эффект не развивается даже при действии в дозах близких к ЛД50 (70 мг/кг). Судороги вызывают путем введения вещества в ткань или внутрь желудочков мозга. У крысят в возрасте 3 - 9 дней, когда ГЭБ не сформирован, среднеэффективная судорожная доза составляет около 2 мг/кг.

В основе судорожного действия вещества (как и других гликозидов группы дигиталиса) лежит способность нарушать активность Na+-K+-АТФазы, что приводит к снижению содержания калия и увеличению натрия внутри нейронов, деполяризации их мембран, гиперактивации нервных клеток и судорогам.

Таким образом, гликозиды нельзя отнести в полной мере к группе конвульсантов, но на их основе, при модификации молекулы, обеспечивающей проникновение веществ в мозг через ГЭБ, могут появиться вещества с высокой судорожной активностью.

Средства специфической терапии отсутствуют. Фторэтил (гексафтордиэтиловый эфир)

Фторэтил - летучее вещество, родственное современным фторсодержащим общим анестетикам, вызывающее у лабораторных животных приступы тяжелых клонико-тонических судорог, как при вдыхании, так и при системном введении в организм (Krantz et.al, 1957). Вещество быстро выделяется из организма через легкие и поэтому действие его кратковременно.

Будучи чрезвычайно близким, по строению и свойствам, фторсодержащим ингаляционным анестетикам (см. ниже), фторэтил обладает совершенно иной физиологической активностью. Его изомер - гексафторизопропил - (CF3)2CHOCH3, практически не обладает свойствами конвульсанта. Полагают, что в основе действия токсиканта лежит способность активировать инфлюкс натрия через возбудимые мембраны, вызывая тем самым активацию нейронов. Не исключено, что в процессе метаболизма фторэтила образуется трифторацетат - вещество близкое по строению фторацетату. Как известно (см. ниже), целый ряд фторкарбоновых кислот, эфиров фторкарбоновых кислот, фторированных спиртов, способных метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты, проявляют свойства конвульсантов.

Фенобарбитал, диазепам, этосуксимид - устраняют судорожный синдром, вызываемый фторэтилом. 4.1.1.1.2. Вещества, активирующие холинэргические структуры мозга Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин, обнаружены как в

центральной нервной системе, так и на периферии (автономный и соматический отделы). Общепринято, что нейромедитор и в ЦНС и ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов: мускариновыми и никотиновыми, отличающимися между собой способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М- холинорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холинорецепторы - никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку). Н- холинорецептор является прямым регулятором состояния ионных каналов постсинаптической мембраны для Na+, K+, Ca2+. М-холинорецепторы (в настоящее время выделяют несколько подтипов) представляют собой рецепторы связанные с G-протеинами (см. раздел "Механизмы токсического действия"). Установлено, что в некоторых мускарин-чувствительных холинергических синапсах Н-холинорецепторы обнаруживаются на пресинаптической мембране, т.е. выполняют роль регуляторов их активности.

Процесс передачи сигнала в холинэргических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

-синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима холин-ацетил трансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинаптических везикулах;

-выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);

-взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической (и, по некоторым данным, пресинаптической) мембраны и инициация стимула в иннервируемой клетке;

-разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиатора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение процесса передачи сигнала;

327

- захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина.

Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являются этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия с холинорецепторами и разрушения АХЭ (рисунок 3).

Рисунок 3. Схема функционирования холинэргического синапса. 1 - 3 - механизмы действия токсикантов:

1 - ботулотоксин

2 - ингибиторы АХЭ

3 - холинэргические и антихолинэргические средства В ЦНС плотность М-холинорецепторв существенно выше, чем Н-холинорецепторов. Наивысшая

плотность холинэргических нервных окончаний определяется в хвостатом, прилежащем, чичевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре головного мозга, мозжечке.

Перевозбуждение центральных холинэргических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы).

Фосфорорганические соединения Все соединения фосфорной и фосфоновой кислот, обозначаемые как фосфорорганические соединения

(ФОС), имеют структуру:

R1 и R2 - алкил-, алкокси-, диалкиламидные и др. группы; Х - кислотный остаток, в качестве которого могут выступать фтор-, циан-, ацильный- и другие радикалы.

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.) и лекарственные препараты (фосфакол, армин и т.д.). Наиболее токсичные представители группы были приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, Vx).

ФОС хорошо растворяются в липидах и, вследствие этого, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное действие на холинэргические синапсы мозга. ФОС являются ингибиторами АХЭ, практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром (фосфорилирование энзима). В результате их действия угнетается процесс разрушения АХ в синапсах. Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает гиперактивацию постсинаптических холинэргических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие). Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении АХЭ более, чем на 50%, средней степени тяжести - более 70%, тяжелой - около 90%. Кроме того, будучи в известной степени структурными аналогами ацетилхолина, вещества оказывают прямое возбуждающее действие на холинорецепторы. Гиперактивация холинорецепторов приводит к перевозбуждению холинэргических механизмов мозга, что, при достаточной степени поражения, приводит к развитию судорожного синдрома.

Восстановление нормального проведения нервного импульса осуществляется за счет медленно протекающих процессов дэфосфорилирования АХЭ (спонтанная реактивация энзима), синтеза АХЭ de novo, десенситизации холинорецепторов.

Элиминация ядов из организма проходит с разной скоростью. Некоторые вещества способны к относительно продолжительному персистированию (карбофос - сутки и более). Наиболее токсичные представители очень быстро разрушаются при участии гидролаз и оксидаз смешанной функции и уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови определяются в

328

следовых количествах. Значительная часть ФОС связывается эстеразами плазмы крови и не оказывает действия на холинэргические синапсы ЦНС и ПНС.

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении развиваются практически немедленно, при поступлении через рот или кожу - через десятки минут. При действии в несудорожных дозах вещества вызывают возбуждение, бессонницу, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатию, депрессию, тремор. Интоксикация всегда сопровождается нарушениями со стороны жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта (активация парасимпатического отдела вегетативной нервной системы). При тяжелых поражениях судорожный синдром протекает на фоне полной утраты сознания и если не заканчивается летальным исходом (от остановки дыхания) приводит к коме. Продолжительность острой фазы интоксикации от нескольких часов до суток.

Специфическими противоядиями ФОС являются реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, пралидоксим, токсогонин и др.) и холинолитики (М- и Н- , центральные и периферические). Наиболее часто используемый в клинической практике препарат - атропин, вводимый в дозах, существенно превосходящих максимальную суточную, рекомендуемую фармакопеей (десятки миллиграмм в сутки). В качестве средств борьбы с судорогами рекомендуют назначение производных бензодиазепина (диазепам).

Карбаматы Производные карбаминовой кислоты - карбаматы (рисунок 4) давно известны, как активные ингибиторы

холинэстеразы (ХЭ).

Рисунок 4. Структурная формула карбаматов Некоторые представители группы, прежде всего растительного происхождения (физостигмин,

галантамин), обладают высокой токсичностью, но в силу избирательности действия широко используются в качестве лекарственных препаратов. Многие синтетические аналоги, обладающие меньшей токсичностью для млекопитающих, но высокотоксичные для насекомых, применяются в качестве инсектицидов. Среди них: пропоксур (ЛД50 - 90 - 124 мг/кг), изопрокарб (ЛД50 - 400 - 485 мг/кг), диоксакарб (ЛД50 - 60 - 80 мг/кг), бендиокарб (ЛД50 - 60 мг/кг). В настоящее время известны и весьма токсичные для человека синтетические производные карбаминовой кислоты. Нпример, аминостигмин, альдикарб (ЛД50 - 1 мг/кг), бис- (диметилкарбамокси-бензил)-алкан-диметил-галид (ЛД50 - 0,005 мг/кг). Токсичность соединений определяется строением радикала (R1) при кислородном атоме карбоксильной группы кислоты (рисунок 5).

Рисунок 5. Структура некоторых производных карбаминовой кислоты (карбаматов)

Липофильные незаряженные молекулы легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное действие на холинэргические синапсы. Соединения, содержащие в молекуле четвертичный (заряженный) атом азота, действуют в основном на ПНС (вегетативный и двигательный отделы). Поражение карбаматами (по механизму действия, патогенезу токсического процесса и проявлениям) чрезвычайно напоминает поражение ФОС. Основным проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром. Особенностью действия карбаматов, в сравнении с ФОС, является обратимый характер ингибирования АХЭ (карбамилирование энзима). В этой связи процесс восстановления нормального проведения нервного импульса в холинергических синапсах осуществляется, в основном, за счет быстрого, в течение нескольких часов, декарбамилирования АХЭ (спонтанной реактивации).

Холинолитики, как и в случае ФОС, являются специфическими противоядиями карбаматов.

Интересно отметить, что профилактическое введение веществ этой группы обеспечивает существенную защиту экспериментальных животных от высокотоксичных ФОС. Наибольшей активностью обладают третичные (проникающие через ГЭБ) карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др). Защитный механизм объясняют экранированием АХЭ и ХР от действия ФОС как самим карбаматом, так и АХ, накапливающимся в синаптической щели вследствие угнетения некоторой части холинэстеразы, а

329

также развивающейся десенситизацией ХР. Добавление к профилактически вводимому обратимому ингибитору АХЭ холинолитических препаратов еще более усиливает степень защищенности экспериментальных животных.

4.1.1.1.3. Вещества, активирующие глютаматэргические структуры мозга Глютамат представляет собой аминокислоту, в высокой концентрации содержащуюся в структурах

центральной нервной системы. Она образуется путем аминирования -кетоглютаровой кислоты. Декарбоксилирование глютаминовой кислоты под влиянием фермента декарбоксилазы (ДГК) приводит к образованию ГАМК. Действуя в малых количествах, глютамат возбуждает нейроны спинного мозга, коры головного мозга, мозжечка и других структур ЦНС млекопитающих. Установлено, что вещество является нейромедиатором, выделяющимся в специальных синаптических структурах и взаимодействующим с глютамат-чувствительными рецепторами постсинаптических мембран.

Основными глютаматергическими нейрональными трактами ЦНС являются: кортико-стриатный, энторинал-гипокампальный; первичные слуховые волокна кохлеарного ядра, боковой обонятельный, ретино-тектальный, зрительный кортико-тектальный, зрительный кортико-геникулярный, кортикоталамический и др. (McGeer, McGeer, 1980).

Деполяризация постсинаптической мембраны, развивающаяся после действия глютамата на рецепторы, связана с увеличением её проницаемости для ионов натрия. Глютаматергические рецепторы активируются также такими веществами как аспарагиновая кислота, N-метил-D-аспарагиновая кислота

(NMDA), -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоаозолпропионовая кислота (АМПК) и др. Эти возбуждающие аминокислоты не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, но вызывают судорожный синдром при их внутрицеребральном введении экспериментальным животным. По способности вызывать судороги аналоги глютамата могут быть ранжированы следующим образом: NMDA (0,5 мМ/кг) > иботеновая кислота (1,0 мМ/кг), D,L-гомоцистеиновая кислота > N-метил-L-аспартат (> 1 мМ/кг) > L-глютамат (20 мМ/кг) > D-глютамат > L-аспартат. Неодинаковая чувствительность глютаматергических рецепторов разных структур мозга к агонистам, позволила выделить несколько подтипов этих рецепторов: NMDAчувствительный, каинатный, квисквалатный, метаботрофный рецепторы.

Токсические проявления системного действия глютамата в больших дозах у млекопитающих - это судороги (крысы, кошки) и рвота (собаки, обезьяны). У людей картину отравления глютаматом называют "синдром китайского ресторана" (поскольку в этих заведениях подают пищу богатую глютаматом), она характеризуется болями и ощущением жжения в верхней половине тела, возбуждением.

Веществом, широко использующимся в эксперименте в качестве судорожного агента, является каиновая кислота.

Каиновая кислота - одна из целой серии аминокислот, выделенных из растений, грибов, водорослей японским химиком Takemoto (1978). Многие из этих аминокислот структурно напоминают глютамат и обладают возбуждающими свойствами. Каиновая кислота является наиболее активным агентом. Судорожный синдром в эксперименте вызывают внутрицеребральным введением каината, поскольку вещество плохо проникает через ГЭБ. Богатым природным источником каиновой кислоты являются морские водоросли Digenea simplex.

Интересной особенностью действия агонистов возбуждающих аминокислот является их способность вызывать гибель нейронов мозга, активирующихся глютаматом, через механизм гиперактивации глютаматергических рецепторов. Это свойство получило название эксайтотоксическое действие (exceitotoxic action). В основе эффекта, как полагают, лежит нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция в перевозбужденных нейронах.

В настоящее время синтезировано большое количество антагонистов глютамата, как неконкурентных (кетамин, фенциклидин, МК-801 - дозицилпин и др.), так и конкурентных (кинуренат, 2-амино-5- фосфоновалериановая кислота, 2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота и др.), обладающих противосудорожной активностью.

4.1.1.2. Конвульсанты, блокирующие тормозные процессы в ЦНС Многие конвульсанты, блокируют проведение нервного импульса в синапсах, участвующих в

осуществлении механизмов пресинаптического и постсинаптического торможения в ЦНС. К числу таковых, прежде всего, относятся ГАМК-ергические и глицинергические синапсы. В этой связи и токсиканты разделяются на две группы:

-нарушающие проведение импульса в ГАМК-ергических синапсах;

-нарушающие проведение нервного импульса в глицинергичесих синапсах. ГАМК-ергические синапсы вовлечены в механизмы как пре-, так и постсинаптического торможения, глицинергические - только постсинаптического.

4.1.1.2.1. Конвульсанты, действующие на ГАМК-ергический синапс.

Существуют многочисленные данные, подтверждающие участие ГАМК в механизмах пресинаптического и, резистентного к глицину, постсинаптического торможения. ГАМК - нейромедиатор в тормозных синапсах, как позвоночных, так и беспозвоночных животных. ГАМК вызывает гиперполяризацию возбудимой мембраны, что сопровождается формированием ингибиторного пстсинаптического потенциала (ИПСП). Установлено, что в основе этого действия лежит усиление проницаемости возбудимых мембран для ионов хлора.

ГАМК обнаружена во всех структурах ЦНС. Концентрация аминокислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г ткани. Наивысшее её содержание - в чёрной субстанции. Высокая плотность ГАМК-ергических синапсов, выявлена в клиновидном ядре, ядре Дейтерса, на телах спинальных интернейронов, в обонятельных бугорках, коре головного мозга, коре мозжечка, гиппокампе, продолговатом мозге (нейронах ретикулярной формации), латеральных коленчатых телах, гипоталамусе, ядрах дорзальных рогов спинного мозга. Нейроны этих образований высоко чувствительны к ГАМК.