Обри ди Грей - Отменить старение

его лекарство наверняка окажется безопасным для жизненно важных соединений нашего организма.

Как уже говорилось, антиглюкозепановое средство должно быть первым в серии разрушающих КПГ агентов, которые потребуются для освобождения от молекулярных оков белков нашего тела. Это лекарство позволит впервые наблюдать на человеке результаты, годы назад уже полученные при испытании алагебриума на собаках и мартышках. Постаревшие сердца вернут себе молодую податливость и станут легко заполняться живительной кровью. Жесткие артерии размякнут и будут снова свободно пропускать ее приливные волны. Все затвердевшие от возраста ткани сделаются по–юношески гибкими и упругими. Абсурдные и унизительные молекулярные кандалы, сковывающие наше тело, наконец–то развалятся, и мы сможем всю жизнь заниматься самой головоломной гимнастикой, какую только потребует от нас суровый спортзал житейских джунглей.

10

Отправить зомби на покой



С возрастом в наших тканях накапливается все больше не желающих умирать, но бездействующих клеток. Это часть нашей биохимической программы по профилактике рака: подавления активности потенциально злокачественных клеток еще до того, как они начнут причинять неприятности. К сожалению, они не остаются просто безобидными и незаметными, а умудряются причинять вряд окружающим тканям искаженными химическими сигналами. К счастью, воспользовавшись достижениями новейшей “прицельной” противораковой терапии, можно разработать безопасные и эффективные методы избавления от этих стареющих клеток.

 До сих пор обсуждались главным образом специфические формы возрастного повреждения наших клеток и их компонентов на молекулярном уровне – вместе с возможностями восстановления клеточных и тканевых функций путем устранения или обезвреживания таких дефектов. Однако в некоторых случаях стареющее тело накапливает клетки, которые поражены таким образом, что не просто перестают делать свой вклад в жизнеобеспечение организма, но фактически начинают отравлять его, рубя, так сказать, сук, поддерживающий их собственное существование.

В главе 5 я уже рассматривал один такой случай – клетки, захваченные мутантными митохондриями. Когда эти органеллы в результате мутации своей собственной ДНК теряют способность “сжигать” топливо, главная причина неприятностей для организма (по моему мнению) не в дефиците энергии. Нам вредит контрадаптивный способ изменения метаболизма клеток–хозяев, пытающихся выжить в условиях митохондриальной недостаточности. Эта перестройка позволяет им влачить существование, повышая окислительные стресс за своими пределами, а в результате – даже в самых отдаленных от них уголках организма.

На первый взгляд, оптимальный для него выход – просто убивать такие клетки, избавляясь в результате от их токсичного воздействия. Однако сама природа некоторых из них делает такой выход рискованным. Вероятно, самый наглядный пример – волокна скелетной мускулатуры. Строение мышцы таково, что разрушение даже одной составляющей ее клетки отрицательно сказывается на нашей силе и подвижности. Отмирание этих клеток из–за старения (а не “отключения”) уже является одной из важных причин возрастного дряхления тела. Мы просто не можем позволить себе усугублять проблему, убивая в целях самообороны мышечные волокна.

Следовательно, в данном конкретном случае, как уже говорилось в гл.6, лучше не уничтожать колонизированные мутантными митохондриями клетки, а искать способ сохранения и восстановления их нормальной метаболической активности, несмотря на неустранимые дефекты.

Однако известно и множество других случаев, когда риск ликвидации токсичной клетки пренебрежимо низок, а польза от этого очевидна. Хотя бы одна из подобных ситуаций известна каждому – рак. Никто не спорит, что уничтожение злокачественных клеток безусловно полезно для организма. Однако в этой главе я не буду обсуждать собственно рак (если не считать применимости для решения новых задач некоторых способов противораковой терапии)

– с ним связаны такие уникальные проблемы, что они заслуживают отдельного рассмотрения (гл.12). Я сосредоточусь на трех типах клеток, которые, отнюдь не представляя такой опасности, как злокачественные опухоли, в совокупности существенно способствуют нашей возрастной деградации, ведущей к болезням, дряхлению и смерти. На мой взгляд, реанимировать эти клетки нет никакого смысла: лучше просто уничтожать их, как и раковые. Они будут обсуждаться здесь вместе, поскольку представляют для нас примерно одинаковую угрозу, которую можно устранить сходными способами.

Атака клонов

Один из самых губительных возрастных эффектов – ослабление иммунной системы. Инфекции, которые доставляют лишь мелким неудобства

(Рисунок 1.) Возрастная уязвимость для гриппа и пневмонии. Вверху – уровень госпитализации женщин в Коннектикуте в 1993–19971. Внизу – смертность (по данным Центров лечения и профилактики болезней США [2]).

молодым людям, могут убить биологически старого человека. Например, грипп ежегодно укладывает в стационары 114 000 американцев, унося вместе со своими осложнениями около 51 000 их жизней. Однако поражает эта напасть в основном тех, кто уже пострадал от возрастных патологий (см. рис.1). Грипп и вызываемая им пневмония почти никогда не убивают взрослых людей младше семидесяти, после чего смертность возрастает экспоненциально. В США более 90% погибших от этих двух болезней – люди старше 65.

Конечно, эту смертность можно несколько уменьшить с помощью вакцинации. Однако ненамного: от 30 до 75% стариков не реагируют на прививки от гриппа, тогда как среди молодых взрослых людей эта доля равна всего лишь 10%. Добавьте к этому, что иногда нас вакцинируют не от того штамма вируса, а это ограничивает пользу даже успешной иммунизации. У воз-

растного ослабления иммунной системы несколько причин. Некоторые из них в конечном итоге вытекают из возрастных патологий в разных частях тела (например, общее усиление свободнорадикального стресса, обусловленное мутантными митохондриями). Однако одним из самых глубинных – и неожиданных – факторов, заставляющим стариков поддаваться инфекциям, от которых без труда избавляются молодые люди, является, как ни трудно в это поверить, своего рода иммунологическое перенасыщение.

Отчет о боеготовности

У нашей иммунной системы два главных части. Одна из них врожденная. Ее задачи настолько общие, что ей не надо “учиться” распознавать специфических противников. Эту часть иммунной системы можно сравнить с солдатами, патрулирующими пограничную зону: они стараются поддерживать порядок, но не знают врага в лицо – просто хватают всех встреченных по пути подозрительных субъектов. С годами эта врожденная система безопасности, по–видимому, почти не меняется, а если с ней что–то и происходит, то, скорее всего, из–за конкретных возрастных патологий (некоторые из них будут рассмотрены ниже) или распространенных в старости факторов (например, витаминно–минеральных недостаточностей), а не в результате собственно биологического старения 3.

Вторая часть иммунной системы – адаптивная. Она напоминает множество отлично обученных спецподразделений, каждое из которых подготовлено к ведению боевых действий против того или иного вполне конкретного противника. Благодаря этой своей части наша иммунная система учится распознавать врагов, что объясняет эффективность вакцинаций.

Вней различаются два типа клеток – В– и Т–лимфоциты. Первые защищают нас в основном от таких патогенов, как типа бактерии и простейшие, т.е., от посторонних для организма агентов, на которые можно нацелиться непосредственно. В–лимфоциты распознают специфические “чужие” метки (антигены) на поверхности пришельцев и синтезируют соответствующе им антитела. О действии последних уже говорилось в гл.8, когда обсуждалась антиамилоидная вакцинация. Антитела, связываясь с антигенами подлежащего уничтожению чужака, действуют как маяки, направляющие на него атаку других компонентов иммунной системы, или просто блокируют рецепторы и прочие белки, необходимые для выживания патогена.

Впротивоположность этому цитотоксические Т–лимфоциты (известные также как Т–киллеры, или CD8–киллеры по их характерному рецептору) отвечают за искоренение внутренних врагов, т.е. клеток, порожденных самим организмом, но с некоторого момента действующих ему в

ущерб, например раковых или зараженных вирусами. (Существуют и другие типы Т–лимфоцитов, но о них ниже.) Эти лимфоциты тоже нацеливаются на антигены, но только если те сочетаются с определенными белками “родных” клеток–изменниц. Для приобретения специфической цитотоксичности (созревания) им не обязательно контактировать с антигеном, оказавшимся на поверхности непосредственно клетки–хозяина. В случае вирусов, например, такой антиген чаще предъявляется им другими компонентами иммунной системы, играющими роль разведчиков и добывающими опознавательные знаки врага среди остатков разрушенных им клеток. В любом случае зрелый Т–киллер без участия антител уничтожает клетки своего же организма, ставшие по разным причинам предателями.

Потенциальная проблема связана с необходимостью поддержания тонкого баланса между конкурирующими потребностями в условиях далеко не бесконечных ресурсов. С одной стороны, иммунная система должна уметь распознавать и уничтожать врагов, с которыми никогда раньше не встречалась. Для этого ей необходим запас так называемых наивных CD8–клеток, готовых “учиться” реагировать на новые угрозы, созревая в присутствии незнакомых антигенов и лишь после этого бросаясь в атаку. С другой стороны, такая “учеба” требует времени, что дает врагу возможность закрепиться в организме, создавая угрожающую жизни ситуацию. Поэтому у нас всегда есть контингент CD8–клеток памяти – ветеранов иммунологических битв, помнящих в лицо уже побежденных врагов и сразу же начинающих их уничтожение.

Сбалансированный бюджет

В идеале нам стоило бы располагать неограниченными резервами Т–лим- фоцитов – сколько угодно наивных плюс крупные подразделения клеток памяти для каждого из многочисленных патогенов, с которыми наш организм встречался за долгие годы блужданий по бандитским переулкам жизни. Однако создание и содержание такой огромной армии требует крупных инвестиций, а бюджет иммунной системы (как и любой другой) ограничен. Чтобы “военные расходы” не подрывали общей экономики организма, тот проводит строгую политику согласования своих затрат, ужимая по мере возможности так называемое “иммунологическое пространство” всей популяции Т–лимфоцитов. Иными словами, совокупное количество их наивных форм и клеток памяти не превышает определенного предела, хотя конкретный состав этой группы непрерывно меняется в зависимости от того, на какие угрозы в каждый данный момент нам приходится реагировать.

Когда эта система работает нормально (что типично для молодого человека), перед нами эталон гибкой, недорогой, высокомобильной, отлично подготовленной армии – розовой мечты подавляющего большинства полководцев и мировых лидеров. При попадании в организм любого патогена происходит стремительное развертывание таких сил быстрого реагирования, которые без особого труда ликвидируют возникающую угрозу. Идет ли речь о клетках памяти, мобилизуемых на борьбу с известным противником, или о наивных лимфоцитах, на ходу обучающихся поражать принципиально нового агрессора, количество необходимых нам в данный момент специализированных Т–киллеров резко возрастает. Это происходит в результате быстрого клеточного деления, называемого клональной экспансией, которое увеличивает субпопуляцию лимфоцитов, опознающих определенные антигенные метки. (Термин “клон” в биологии имеет несколько значений; не стоит их путать с популярным, ненаучным смыслом, вкладываемым в данное слово. В следующей главе я рассмотрю этот вопрос подробнее.)

Когда очередной враг разбит, сохранение большого количества специализированных на его уничтожении Т–киллеров превращается в пустую трату ограниченных ресурсов. Железная бюджетная дисциплина нашего организма позволить этого не может. В результате он начинает быструю демобилизацию, приказывая основной массе выполнивших свою миссию ветеранов приступить к тщательно организованной программе самоуничтожения (апоптоза), ведущей к восстановлению менее специализированной обороноспособности. При этом, как уже говорилось, небольшая часть только что воевавших бойцов сохраняется в виде клеток памяти, продолжающих следить, не появится ли на горизонте хорошо знакомый им противник. Их немного, существенных расходов на подержание такого ограниченного патрульного контингента не требуется, и “бюджет” иммунной системы в результате не страдает. По крайней мере, так запланировано природой.

Старые солдаты не умирают…

К сожалению, такой идеал военной и фискальной дисциплины сохраняется, только когда организм полностью освобождается от инфекции. Если же организм воюет с врагом, пока тот не затаиться, но не уничтожает его полностью, система начинает разлаживаться. Одна из групп таких не до конца истребляемых врагов –вирусы герпеса. Они вызывают не только патологию, известную как собственно герпес (herpes simplex), вызывающий язвочки на губах и гениталиях, но и инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна – Барр), ветрянку и опоясывающий лишай (вирус varicella zoster) и цитомегаловирусную инфекцию, о которой кроме специалистов мало кто слышал. Все эти вирусы на-

шим организмом успешно глушатся и в конечном итоге, инактивируясь, прекращают вызывать симптомы болезни. Однако они не уничтожаются полностью: небольшое количество их копий затаивается в потаенных уголках тела и “дремлет” там незаметно для иммунной системы, дожидаясь момента, когда она ослабнет настолько, что можно будет снова атаковать здоровые ткани. Фактически само слово “герпес” происходит от греческого “герпейн”, т.е. “ползать”: речь идет о способности патогена “по–пластунски” ускользать от лимфоцитов, сохраняя способность к реактивации в благоприятных условиях.

Возможно, вы впервые слышите о цитомегаловирусе (ЦМВ), хотя, не исключено, сами являетесь его носителем – как и 85% людей, доживших до пятого десятка. Дело в том, что ЦМВ редко вызывает даже недолгое заметное недомогание. Примерно в половине случаев первичной инфекции или реактивации этого патогена симптомов нет вообще, а в остальных возникают лишь трудные для диагностики неспецифические жалобы типа общего недомогания, повышенной температуры, потливости.

Однако новые исследования показывают, что ЦМВ (и, вероятно, другие вирусы) могут наносить и серьезный долговременный вред людям, не обращающим особого внимания на слабые и скоротечные признаки его исходной активности и реактивации. Поскольку организм от таких патогенов никогда до конца не избавляется, нацеленные на них Т–клетки памяти мобилизуются слишком часто. Постоянные тревоги постепенно ослабляют способность таких лимфоцитов реагировать на апоптозные приказы, т.е. “кончать с собой” после окончания вражеской атаки. По поводу причин этого существует несколько теорий, но, на мой взгляд, тут перед нами одно из проявлений сложной адаптации организма, призванной защитить его от бесконтрольного (злокачественного) клеточного размножения4. В любом случае невозможность демобилизовать чересчур живучих ветеранов постепенно снижает способность иммунной системы противостоять другим, как известным, так и новым инфекциям. Железная ограниченность “иммунологического пространства” (“военного бюджета”) нашего организма ведет к логичному результату: если сохраняется чересчур много ненужных Т–лимфоцитов, выработанных против ЦМВ и других “ползучих” инфекций, приходится экономить на остальных иммунных солдатах. Соответственно, число наивных Т–клеток, готовых учиться борьбе с новыми врагами, и лимфоцитов, помнящих другие известные патогены, падает до рискованно низкого уровня5.

… Они просто уходят в тень

Итак, уже сам отказ борцов с ЦМВ и аналогичными вирусами вовремя “кончать самоубийством” вредит нашему организму, не давая ему вербовать до-

статочное количество новых рекрутов. Однако фактически ситуация еще печальнее. Прошлые клональные экспансии не только заполняют место, необходимое для других бойцов: безработные Т–клетки памяти – подобно старым, израненным ветеранам – становятся слишком слабыми (иммунологи говорят “анергическими”, т.е. “лишенными энергии”) для выполнения собственных обязанностей 6.

Одним из важнейших процессов, ведущих к такой их анергичности, по– видимому, является утрата одного из ключевых поверхностных клеточных рецепторов, CD28, что наблюдалось и у человека 7, и у других животных 8. Т–лимфоциты оповещаются о присутствии врага антиген–презентирующи- ми клетками (АПК), своего рода разведчиками иммунной системы, которые идентифицируют антигены противника, непосредственно встречаясь с ним или поглощая материал, остающийся на местах сражений (т.е. гибели зараженных вирусами клеток). Если Т–лимфоциты утрачивают CD28, АПК перестают распознавать и предупреждать их о нависшей над организмом угрозе: разведдонесения никем не читаются. Особенно быстро теряют свои CD28–рецепторы ЦМВ–специфичные Т–киллеры.

Еще одна порождаемая анергичностью Т–лимфоцитов проблема заключается в том, что, занимая чужое место и снижая объем прочих Т–клеточ- ных субпопуляций, они лишаются способности к размножению. В норме Т–клетки памяти экспрессируют рецептор KLRG1, который удерживает их от пролиферации после подавления инфекции. При этом наличие KLRG1 сохраняет способность этих лимфоцитов к размножению в присутствии соответствующего противника. В принципе, на поверхности анергических клеток KLRG1 сохраняется9, но появляется и дополнительная, отсутствующая в норме метка – CD57 10. А наличие сразу двух таких структур подавляет способность к размножению. В результате резерв этих ветеранов, даже оповещенный о появлении известного им противника, уже не может превратиться в полноценную армию.

Этому клеточному “бесплодию” способствует любопытный факт: у анергических Т–клеток памяти необычно короткие теломеры – бессмысленные (не кодирующие белки) участки ДНК на концах наших хромосом. Причина в том, что у них, в отличие от большинства иммунных клеток, утрачивается активность необходимого для восстановления теломер фермента теломеразы. Не экспрессируемый и у многих других клеток организма, он необходим функциональным CD8–лимфоцитам, поскольку от них требуется частое и быстрое размножение в ответ на инфекции. Очевидно, инактивация их теломеразы ослабляет иммунную систему в целом. Дополнительная информация об этом ферменте приводится в приводимой ниже врезке, а также в гл.12.

ТЕЛОМЕРЫ И ТЕЛОМЕРАЗА



Каждое деление клетки требует копирования ее ДНК. За это отвечает фермент ДНК–полимераза. Он несколько напоминает поезд: движется по рельсам в виде двойной спирали ДНК и “буква за буквой” воспроизводит ее нуклеотидную последовательность, изготовляя идентичную молекулу, которая остается рядом с оригиналом.

Однако у ДНК–полимеразы есть существенный недостаток. По причинам, углубляться в которые нет необходимости, вся молекула ДНК этим ферментом никогда не копируется. Иными словами, при каждом клеточном делении небольшой ее участок теряется, и скопированная цепочка оказывается короче исходной. Конец хромосомы постепенно “обгрызается”.

Вторая возникающая с хромосомами проблема – их тенденция часто рваться из–за действия радиации и других неблагоприятных факторов. Клетке приходится сшивать возникающие обрывки. При этом, разумеется, она ни в коем случае не должна путать их с концами интактных хромосом, и, следовательно, ей надо каким–то образом различать эти два типа участков ДНК.

Частично такая проблема решается природой с помощью теломер. Эти концевые участки хромосом не содержат генетической информации, представляя собой монотонные повторы короткой последовательности нуклеотидов. Их укорочение при многократных копированиях ДНК и клеточных деления никакого вреда организму не приносит – пока теломеры остаются достаточно длинными. Однако ее полного исчезновения бояться не стоит, поскольку существует фермент теломераза, который удлиняет эту бессмысленную концевую последовательность ДНК. Точнее говоря, он решает сразу две проблемы. С одной стороны, экспрессирующие теломеразу клетки восстанавливают свои укорачивающиеся при каждом делении теломеры и могут делиться неограниченно долго. С другой стороны, сохранение теломер не позволяет механизму, устраняющему разрывы ДНК, сшивать разные хромосомы: бессмысленные концевые повторы распознаются соответствующими ферментами и оставляются в покое.

Люди и некоторые другие виды остроумно используют эту теломерно– теломеразную систему для защиты от рака. Злокачественные клетки убивают организм только после многократного деления. Без теломеразы это невозможно: если теломеры не будут восстанавливаться, они постепенно исчезнут, концы хромосом, перестав отличаться от внутрихромосомных разрывов, в конце концов, соединятся, а в результате раковые клетки как