1. Понятие об иммунном статусе

Состояние функциональной активности иммунной системы человека в целом имеет жизненно важное для организма и обозначается понятием «иммунный статус».

Иммунный статус – это количественная и качественная характеристика состояния функциональной активности органов иммунной системы и некоторых неспецифических механизмов противомикробной защиты.

Нарушения иммунного статуса и способности к нормальному иммунному ответу на разные антигены называют иммунодефицитными состояниями (иммунодефицитами), которые делятся на:

• первичные (врожденные, наследственные),

• вторичные (приобретенные).

2. Первичные иммунодефицитные состояния

Первичный иммунодефицит человека – генетически обусловленная неспособность организма реализовать то или иное звено иммунитета. Проявляются вскоре после рождения, наследуются, как правило, по рецессивному типу. Первичные иммунодефицитные состояния могут выражаться в поражениях В– и Т-системы иммунитета и вспомогательных клеток (антителообразование и клеточные формы) иммунного ответа, а могут быть и комбинированными, но все они называются специфическими, в отличие от наследственно обусловленных дефектов неспецифических факторов защиты – фагоцитоза, системы комплемента и других.

Наиболее характерным клиническим проявлением первичных иммунодефицитных состояний являются рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта, пиодермии, артриты, остеомиелиты. При недостаточности гуморального иммунитета преобладают бактериальные инфекции. А при недостаточности клеточного – вирусные и грибковые.

3. Вторичные иммунодефицитные состояния

Вторичные иммунодефицитные состояния возникают как следствие нарушений иммунорегуляции и других патологических процессов, сопровождаются лимфопенией и гипогаммаглобулинемией. Вторичные иммунодефициты связаны с:

• перенесенными инфекционными (корь, грипп, проказа, кандидоз),

• соматическими (с нефротическим синдромом),

• онкологическими (опухоли лимфоретикулярной природы) заболеваниями,

• ожогами,

• тяжелыми травмами,

• обширными хирургическими вмешательствами,

• некоторыми лечебными воздействиями (рентгеновское облучение, лучевая терапия опухолей, терапия кортикостероидами, цитостатиками и иммунодепресантами при трансплантации тканей и органов, тимэктомия, спленэктомия и другие).

При хроническом лимфолейкозе, миеломе, макроглобулинемии и заболеваниях, сопровождающихся потерей белка, преимущественно страдает В-система иммунитета.

При лимфогранулематозе, болезни Ходжкина, проказе, вирусных инфекциях – Т-система. Старость представляет собой выраженный Т-иммунодефицит.

Тема:Методы оценки иммунного статуса

Для выявления иммунодефицитных состояний возникает необходимость оценки показателей функциональной активности иммунной системы, т. е. иммунного статуса.

Оценка иммунного статуса слагается из нескольких этапов:

• Клинико-лабораторный этап, который включает в себя:

– сбор и оценку иммунологического анамнеза (частота инфекционных заболеваний, характер их течения, выраженность температурной реакции, наличие очагов хронической инфекции, реакции на вакцинации или введение лекарственных средств);

– оценку результатов общего клинического анализа крови (содержание гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов);

– выявление с помощью бактериологических, вирусологических и/или серологических исследований бактерионосительства и вирусоносительства.

• Лабораторно-иммунологический этап.

На этом этапе в иммунологической лаборатории проводятся исследования, целью которых, собственно, и является качественная и количественная оценка функциональной активности иммунной системы (иммуннокомпетентных клеток). Для этого разработан ряд (набор) тестов, которые делят на тесты 1-го (ориентировочного) и 2-го (аналитического) уровней.

Тесты 1-го уровня являются ориентировочными и позволяют выявить грубые нарушения деятельности иммунной системы. Они включают в себя определение:

– общего и относительного числа лимфоцитов,

– основных субпопуляций (Т– и В– клетки),

– фагоцитарной активности лейкоцитов,

– концентрации иммуноглобулинов разных классов в сыворотке крови.

Общее (абсолютное) и относительное число лимфоцитов определяют по данным клинического анализа крови. Содержание Т– и В-лимфоцитов подсчитывают в реакции иммунофлюоресценции, используя меченые моноклональные флюоресцирующие сыворотки к специфическим поверхностным антигенным маркерам, обозначаемым символами CD (claster differentiation). Таких антигенных маркеров известно несколько десятков, но отдельные из них характерны для того или иного типа клеток:

• рецептор CD3 – это рецептор всех Т-лимфоцитов,

• рецепторы CD19, 20, 21, 72 – В-лимфоцитов,

• рецепторы CD4 – Т-хелперы,

• рецепторы CD8 – Т-супрессоры,

• рецепторы CD16 – NK– клетки (натуральные киллеры).

Более доступным и простым, но менее точным и устаревшим является метод розеткообразования. Он основан на том, что В-лимфоциты могут адсорбировать на своей поверхности эритроциты мышей, а Т-лимфоциты – эритроциты барана (их также могут образовывать NK-клетки). Лимфоцит с прилипшими к нему эритроцитами – это и есть розетка, их подсчитывают в окрашенных по Романовскому-Гимзе мазках из смеси лимфоцитов и соответствующих эритроцитов.

Для оценки фагоцитарной активности нейтрофилов крови определяют процент фагоцитирующих клеток и фагоцитарный показатель (среднее количество микробных клеток, поглощенных одним лейкоцитом).

Концентрацию (уровень) иммуноглобулинов разных классов G, М, А и Е в сыворотке крови определяют в реакции преципитации в геле (радиальная иммунодиффузия по Манчини) с антиглобулиновыми сыворотками к Ig G, Ig M, IgA, Ig E, но этот метод имеет достаточно большую ошибку при определении ± 15 %.

Тесты 2-го уровня позволяют провести более глубокий анализ состояния иммунной системы и уточнить характер дефектов, выявленных с помощью тестов 1-го уровня. К ним относятся, например, определение отдельных субклассов иммуноглобулинов (особенно Ig G, секреторного Ig A) и В-лимфоцитов, регуляторных и эффекторных клеток.

Кроме того, с помощью иммуноферментных и радиоиммунных методов можно определить концентрации отдельных цитокинов – главных регуляторных молекул, определяющих тип иммунного ответа. Например, интерлейкин-2 является обязательным компонентом иммунного ответа на любые антигены, в том числе и микробные, так как обеспечивает пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов.

Тема: Коррекция иммунитета

1. Понятие иммунокорригирующей терапии

Иммунодефицитные состояния (особенно вторичные иммунодефициты) в настоящее время встречаются достаточно часто, что послужило толчком для развития нового направления медицины – иммунокорригирующей терапии,основанной на последних достижениях теоретической иммунологии.

Такая терапия направлена на нормализацию нарушений функциональной активности иммунной системы (коррекцию нарушений иммунного статуса человека), поэтому она должна назначаться и проводиться под строгим контролем работы иммунной системы – с учетом как клинических, так и лабораторных показателей ее активности путем периодического определения клинического и иммунного статуса.

Больным имеющим клинические проявления нарушения функции иммунной системы и изменения иммунологических показателей, иммуномодуляторы безусловно показаны.

Для больных, имеющих клинические проявления нарушения функции иммунной системы, но при отсутствии изменений иммунологических показателей, выявляемых лабораторными тестами, терапия данными препаратами только рекомендуется.

Для лиц, имеющих только изменения иммунологических показателей без клинических проявлений недостаточности функции иммунной системы, препараты-иммуномодуляторы не показаны, так как выявленные изменения иммунограммы для данного индивидуума могут быть нормой.

2. Характеристика иммунокорректоров

По эффекту действия на иммунную систему иммунотропные препараты делятся на:

• иммунодепресанты (иммуносупрессоры),

• иммуностимуляторы (препараты, стимулирующие иммунную систему),

• иммуномодуляторы, которые оказывают разнонаправленный эффект в зависимости от исходного состояния иммунной системы.

По происхождению иммунокорректоры делятся на 3 группы:

• препараты экзогенного (микробного)происхождения, к этой группе относятся вещества в основном бактериального и грибкового происхождения. Это пирогенал, продигиозан, рибомунил, а также нуклеинат натрия. Показанием к применению этих иммуностимуляторов являются:

• хронические инфекции бактериальной, грибковой или вирусной природы,

• длительно не заживающие раны,

• лейкопении,

• псориаз.

В последние годы делается акцент на использование иммуномодуляторов именно микробного происхождения, обладающих одновременно свойствами и иммуностимулятора, и вакцины.

• Препараты эндогенногопроисхождения, к этой группе относятся иммунорегуляторные пептиды, образующиеся в центральных органах иммунной системы (вилочковой железе, костном мозге) и получаемые из них экстрактов. Среди них выделяют препараты тимусного происхождения:

– тималин,

– Т-активин,

– тимоптин,

– тимактид (полипептиды из вилочковой железы крупного рогатого скота),

– тимостимулин,

– вилозен (экстракты вилочковой железы крупного рогатого скота).

Они показаны больным с поражением Т-системы иммунитета или с аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей (вилозен). Вторую группу препаратов эндогенного происхождения составляют препараты костномозгового происхождения которые в нашей стране представлены таким средством как миелопид (пептиды, синтезируемые клетками костного мозга), которое достаточно широко применяется при заболеваниях с поражением В-системы иммунитета.

К препаратам эндогенного происхождения относятся также и цитокины – биологически активные белки, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами (интерлейкины, монокины и интерфероны).

Среди препаратов этой группы в медицинской практике при лечении лейкопении довольно широко используются колониестимулирующий фактор – молграмостин(лейкомакс), а для терапии вирусных инфекций и опухолей – генно-инженерный рекомбинантный препарат альфа-интерферона – реаферон;

• синтетические и химически чистые препараты,к препаратам этой группы относятся синтетические аналоги препаратов эндогенного или экзогенного происхождения, такие как ликопид, тимоген. Показанием к их применению являются заболевания, сопровождающиеся поражением клеточного иммунитета, острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, хронические легких, кожи, псориаз. К этой же группе относят и ранее известные лечебные препараты, обладающие иммуностимулирующими (иммуномодулирующими) свойствами – левамизол, диуцифов. Их применяют при лечении первичных и вторичных иммунодефицитов, аутоиммунных процессов. Некоторых опухолей и заболеваний с поражением Т-системы иммунитета, а также для подавления трансплантационного при пересадке органов.

В результате направленного синтеза получен ряд новых активных иммунокорректоров (собственно синтетические препараты): полудан, применяющийся для лечения вирусных заболеваний глаз; леакалин – использующийся при терапии лейкопений, тромбоцитопений; кемантан – при терапии многих вторичных иммунодефицитов и синдрома хронической усталости. В качестве иммуномодуляторов можно применять также антилимфоцитарную сыворотку и иммуноглобулины (пентаглобин, интраглобин).

3. Иммунопрофилактика

Иммунопрофилактика – это использование иммунологических закономерностей для создания искусственного приобретенного иммунитета (активного или пассивного).

Для иммунопрофилактики используют:

• антигенные препараты(вакцины, анатоксины), при введении которых человеку у него формируется искусственный активный иммунитет;

• антительные препараты(иммунные сыворотки, иммуноглобулины, плазма), с помощью которых создается искусственный пассивный иммунитет.

Вакцинами называются препараты, которые используются для создания искусственного активного приобретенного иммунитета. Вакцины готовят из специально отобранных штаммов, обладающих полноценными иммуногенными свойствами, т. е. обеспечивающих развитие выраженного иммунного ответа. Такие штаммы называются вакцинными. Большинство из них получено путем селекции спонтанных или индуцированных мутантов с максимально выраженными иммуногенными свойствами, из обычных популяций бактерий, вирусов или риккетсий. Вакцины должны обладать:

• высокой иммуногенностью (обеспечивать надежную противоинфекционную защиту),

• ареактивностью (не давать выраженных побочных реакций),

• безвредностью для макроорганизма,

• минимальным сенсибилизирующим действием.

Тема: Характеристика вакцин

1. Классификация вакцин

По назначению вакцины делятся на профилактические и лечебные.

По характеру микроорганизмов, из которых они созданы, вакцины бывают:

• бактериальные,

• вирусные,

• риккетсиозные.

Существует моно– и поливакцина – приготовленные соответственно из одного или нескольких возбудителей.

По способу приготовления различают вакцины:

• живые вакцины;

• убитые вакцины;

• комбинированные.

Для повышения иммуногенности к вакцинам иногда добавляют различного рода адъюванты (алюмокалиевые квасцы, гидроксид или фосфат алюминия, масляную эмульсию), создающие депо антигенов или стимулирующие фагоцитоз и таким образом повышающие чужеродность антигена для реципиента.

2. Живые вакцины

Живые вакцины содержат живые аттенуированные штаммы возбудителей с резко сниженной вирулентностью или штаммы непатогенных для человека микроорганизмов, близкородственных возбудителю в антигенном отношении (дивергентные штаммы). К ним относят и рекомбинантные(генно-инженерные) вакцины, содержащие векторные штаммы непатогенных бактерий/вирусов (в них методами генной инженерии введены гены, ответственные за синтез протективных антигенов тех или иных возбудителей).

Примерами генно-инженерных вакцин могут служить вакцины против гепатит В – Энджерикс В и вакцина против коревой краснухи – Рекомбивакс НВ.

Поскольку живые вакцины содержат штаммы микроорганизмов-возбудителей с резко сниженной вирулентностью, то, по существу, они воспроизводят в организме человека легко протекающую инфекцию, но не инфекционную болезнь, в ходе которой формируются и активируются те же механизмы защиты, что и при развитии постинфекционного иммунитета. В связи с этим, живые вакцины, как правило, создают достаточно напряженный и длительный иммунитет. С другой стороны, по этой же причине применение живых вакцин на фоне иммунодефицитных состояний (особенно у детей) может вызвать тяжелые инфекционные осложнения, например, заболевание, определяемое клиницистами как БЦЖит после введения вакцины БЦЖ,

Живые вакцины применяют для профилактики:

• туберкулеза,

• особо опасных инфекций (чумы, сибирской язвы, туляремии, бруцеллеза),

• гриппа, кори, бешенства (антирабическая),

• паротита, оспы, полиомиелита (вакцина Сейбина-Смородинцева-Чумакова),

• желтой лихорадки, коревой краснухи,

• Ку-лихорадки.

Между введениями живых вакцин рекомендован интервал не менее 1 месяца, в противном случае возможны тяжелые побочные реакции, иммунный ответ может быть пониженным.

3. Убитые вакцины

Убитые вакцины содержат убитые культуры возбудителей (цельноклеточные, цельновирионные). Их готовят из микроорганизмов, инактивированных прогреванием (гретые), УФ-лучами, химическими веществами (формалином – формоловые, фенолом – карболовые, спиртом – спиртовые и другие) в условиях, исключающих денатурацию антигенов.

Иммунногенность убитых вакцин ниже, чем у живых. Поэтому вызываемый ими иммунитет кратковременный и сравнительно менее напряженный. Убитые вакцины применяют для профилактики:

• коклюша, лептоспироза,

• брюшного тифа, паратифа А и В,

• холеры, клещевого энцефалита,

• полиомиелита (вакцина Солка), гепатита А.

К убитым вакцинам относят и химические вакцины, содержащие определенные химические компоненты возбудителей, обладающие иммуногенностью (субклеточные, субвирионные). Поскольку они содержат только отдельные компоненты бактериальных клеток или вирионов, непосредственно обладающих иммуногенностью, то химические вакцины менее реактогенны и могут использоваться даже у детей дошкольного возраста. Известны еще и антиидиотипические вакцины, которые также относят к убитым вакцинам. Это антитела к тому или иному идиотипу антител человека (анти-антитела). Их активный центр аналогичен детерминантной группе антигена, вызвавшего образование соответствующего идиотипа.

4. Комбинированные вакцины

К комбинированным вакцинам относят искусственные вакцины. Они представляют собой препараты, состоящие из микробного антигенного компонента (обычно выделенного и очищенного или искусственно синтезированного антигена возбудителя) и синтетических полиионов (полиакриловая кислота и другие) – мощных стимуляторов иммунного ответа. Содержанием этих веществ они и отличаются от химических убитых вакцин.

Первая такая отечественная вакцина – гриппозная полимер-субъединичная («Гриппол»), разработанная в Институте иммунологии МЗ РФ, уже внедрена в практику российского здравоохранения.

Для специфической профилактики инфекционных заболеваний, возбудители которых продуцируют экзотоксин, применяют анатоксины. Анатоксин – это экзотоксин, лишенный токсических свойств, но сохранивший антигенные свойства. В отличии от вакцин, при использовании которых у человека формируется антимикробный иммунитет, при введении анатоксинов формируется антитоксический иммунитет, так как они индуцируют синтез антитоксических антител – антитоксинов. В настоящее время применяются:

• дифтерийный,

• столбнячный,

• ботулинический,

• стафилококковый анатоксины,

• холероген-анатоксин.

Вакцины, содержащие антигены бактерий и анатоксины, называются ассоциированными. Примерами ассоциированных вакцин являются:

• вакцина АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина), в которой коклюшный компонент представлен убитой коклюшной вакциной, а дифтерийный и столбнячный – соответствующими анатоксинами,

• вакцина ТАВТе, содержащая О-антигены брюшнотифозных, паратифозных А и В бактерий, и столбнячный анатоксин,

• брюшнотифозная химическая вакцина с секстаанатоксином (смесь анатоксинов клостридий ботулизма типов А, В, Е, клостридий столбняка, клостридий перфрингенс типа А и эдематиенс – два последних микроорганизма – наиболее частые возбудители газовой гангрены), и другие.

В то же время АДС (дифтерийно-столбнячный анатоксин), часто используемый вместо АКДС при вакцинации детей, является просто комбинированным препаратом, а не ассоциированной вакциной, так как содержит только анатоксины.

Вакцины используются для проведения плановой(обязательной) иммунизации и для иммунизации по эпидемическим показаниям(при возникновении опасности заражения среди отдельных ограниченных групп населения):

• в определенных районах (вакцина против клещевого энцефалита, туляремии, холерная вакцина);

• при профессиональном контакте с возбудителем, например, военные иммунизируются вакциной ТАВТе, брюшнотифозной вакциной с секстанатоксином, медперсонал – дифтерийным анатоксином, вакциной против гепатита В.

Для обязательной плановой вакцинации детского населения в России используется:

• туберкулезная вакцина БЦЖ,

• вакцина АКДС,

• живая полиомиелитная вакцина,

• коревая вакцина, паротитная вакцина,

• с 1997 года – вакцина против коревой краснухи и против гепатита В.

Проведение иммунопрофилактики осуществляется в строгом соответствии с разработанным прививочным календарем России, т. е. определенными конкретными сроками (возрастными группами) обязательных профилактических прививок в детском возрасте и у взрослых, который регламентируется приказами Минздрава России. Профилактические прививки должны проводиться строго в сроки, установленные календарем профилактических прививок, совмещая указанные для каждого возраста вакцины. При его нарушении допускается одновременное проведение и других прививок отдельными шприцами в разные участки тела. Для проведения последующих прививок минимальный интервал составляет четыре недели. Во избежание контаминации недопустимо совмещение в один день прививки против туберкулеза с другими парентеральными манипуляциями.

2. Календарь профилактических прививок

Календарь профилактических прививок против гепатита В

Для создания более выраженного иммунного ответа (более напряженного иммунитета) для некоторых вакцин, входящих в прививочный календарь, предусматривается ревакцинация через определенные интервалы 30–45 дней. Более того, в связи с тем, что искусственный иммунитет после вакцинации сохраняется сравнительно недолго, прививки против одного и того же заболевания проводят неоднократно в течение жизни человека.

3. Экстренная иммунопрофилактика

В отличие от плановой иммунопрофилактики антигенными препаратами (вакцинами и анатоксинами) при экстренной иммунопрофилактике некоторых инфекционных болезней у контактных лиц (бывших в контакте больных) необходимо быстро создать пассивный искусственный иммунитет. Для этих целей могут быть использованы соответствующие антительные препараты:

• антимикробные и антитоксические иммунные сыворотки, используемые для иммунотерапии (будут рассмотрены позднее),

• концентрированные и при этом высокоочищенные от балластных белков препараты – иммуноглобулины (гамма-глобулины).

В российской медицинской практике для введения контактным лицам используются иммуноглобулины:

• противостафилококковый,

• противосибиреязвенный,

• противочумный,

• противококлюшный,

• противокоревой,

• противогриппозный,

• противостолбнячный и антирабический (против бешенства) гамма-глобулины вводятся при получении человеком соответствующих травм (укуса) для экстренной профилактики этих заболеваний по показаниям.

Продолжительность защитного действия используемых сывороток и иммуноглобулинов находится в пределах 8—20 дней, а напряженность создаваемого пассивного иммунитета не высока.

Кроме указанных препаратов, для иммунопрофилактики можно также использовать человеческий нормальный иммуноглобулин. Его получают из донорской, плацентарной или абортивной крови. Он содержит антитела против возбудителей многих инфекционных заболеваний, образовавшихся как результат бытовой иммунизации, перенесенных заболеваний или вакцинаций. Он достаточно широко используется, например, для профилактики кори, коклюша, скарлатины, менингита, полиомиелита.