1.2. Cахарный диабет 1 типа.

СД представляет собой гетерогенное эндокринно - метаболическое заболевание, сопровождающееся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме под действием различных эндогенных (иммунных, эндокринных, генетических) и экзогенных (стресс, неудовлетворительное питание, умственное и физическое перенапряжение) факторов [4, 27, 34, 47, 49, 95, 186]. Согласно новой классификации СД, предложенной Американской диабетической ассоциацией в 1998 году, по генетическим и патогенетическим особенностям СД 1 типа делят на два подтипа: IA (аутоиммунный) [66, 70, 99] и IB (идиопатический) [98, 99, 119]. СД 1 типа в большинстве случаев является аутоиммунным заболеванием, сопровождаясь частичной или полной селективной деструкцией инсулинпродуцирующих β-клеток ПЖ [66, 70, 123, 168], что приводит к инсулиновой недостаточности. Известно, что при разрушении 80-90% β-клеток островков Лангерганса наступает стойкая гипергликемия, которая может привести к развитию кетоза [34, 47].

На сегодня пока ещё не существует единственного причинного фактора, лежащего в основе развития СД 1 типа, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что диабет возникает в результате действия на ПЖ гетерогенных факторов различной этиологии [4, 47]. Недавно было обнаружено, что генетическая предрасположенность к СД 1 типа связана с фенотипическими маркерами главного комплекса гистосовместимости B8 и B15, а также Dw3, DRw3, Dw4, DRw4 HLA I-го класса и DR4, DR3, DQB1-DQA1-DRB1C HLA II-го класса [189, 263, 275]. Присутствие одного из вышеперечисленных бетагенных HLA гаплотипов в организме в 2-6 раза повышает относительный риск развития ювенильного диабета. Кроме генов HLA гаплотипов, идентифицировано около 20 областей в геноме человека, которые могут иметь локусы повышенной чувствительности к развитию СД 1 типа [186].

В индукции и прогрессировании процесса деструкции β-клеток участвуют множество генетических локусов, в которых разные гены отвечают за определенные стадии развития заболевания: генерацию аутоиммунного процесса, начало развития тканевого повреждения и конечную деструкцию β-клеток [275]. Причиной развития СД 1 типа может быть врожденная потеря толерантности к аутоантигенам. По данным литературы СД 1 типа может развиться у одного из пары однояйцевых близнецов и не всегда у другого, а также не развиться у детей, родители которых болеют СД 1 типа, это свидетельствует о том, что образ жизни и факторы окружающей среды на фоне генетической предрасположенности участвуют в развитие диабета [115].

В развитие СД 1 типа также принимают участие вирусы (вирус Коксаки В3 и В4, ретровирус типа 3, цитомегаловирус, вирус паротита, краснухи, энцефаломиокардита, энтеровирус инфекционного мононуклеоза, вирус гепатита С), которые способны избирательно повреждать островки Лангерганса, в основном β-клетки, способствуя изменению их антигенных свойств. В ответ на вирусное повреждение развивается аутоиммунная реакция против поврежденных клеток, увеличивая деструкцию инсулинпродуцирующего аппарата ПЖ [105, 140, 193, 233]. В аутоиммунной деструкции островковых клеток также принимают участие антиостровковые антитела [15, 282] и цитотоксические Т-клетки, которые распознают чужеродный антиген, ассоциированный с главным комплексом гистосовместимости и вызывают многоступенчатую реакцию, направленную на повреждение и элиминацию деструктурированных панкреатических островков [222].

Известно, что некоторые химические вещества (аллоксан, стрептозотоцин) являются токсичными для ОПЖ, способствуя активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), что вызывает накопление свободных радикалов в инсулинпродуцирующих клетках и деструкции их клеточных мембран, в результате чего развивается СД 1 типа [76, 325, 331].

Следует отметить, что развитие аутоиммунной агрессии против островковой ткани ПЖ сопровождается многими локальными и периферическими иммунологическими феноменами. К доказательствам аутоиммунной природы также относят присоединение к СД других аутоиммунных эндокринных заболеваний (аутоиммунная полиэндокринопатия, болезнь Аддисона, синдром Шмидта, болезнь Грейвса) [11, 274] и неэндокринных аутоиммунных заболеваний (злокачественная миопатия, перницилозная анемия) [34], а также наличие высокого титра антител к островкам Лангерганса; активирование иммунокомпетентных клеток; увеличение биосинтеза провоспалительных цитокинов: интерлейкина 1 (ИЛ), фактора некроза опухоли (ФНОα), γ-интерферона (ИНФγ), простагландинов, циклоксигеназы, оксида азота; нарушение функции лимфоцитов; снижение количества Т-супрессоров и Т-хелперов, увеличение - Т-киллеров и коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры [98, 332]. В ответ на действие цитокинов при аутоиммунном диабете начинается апоптоз, который опосредуется β-клеточной деструкцией, включая увеличение межклеточной концентрации оксида азота и экспрессии NO-синтетазы, что приводит к активации цитокинов ИЛ 1β, ФНОα, ингибирует действие ИФР и секрецию инсулина, приводя к снижению синтеза ДНК островков и накоплению свободных радикалов, вызывая гибель островков [202, 253, 265, 325].

В развитии СД 1 типа выделяют пять стадий, для каждой из которых характерны свои фенотипические и функциональные изменения β-клеточной массы. Для первой стадии характерно глюкозо - стимулированное компенсаторное увеличение секреции инсулина, которое, с одной стороны, позволяет поддерживать нормогликемию, а с другой, приводит к развитию инсулинорезистентности и уменьшению количества β-клеток. На второй стадии начинает увеличиваться уровень глюкозы в крови до 6 ммоль/л и нарушается β-клеточная дифференцировка. Третья стадия характеризуется развитием нестабильной декомпенсации, при этом уровень глюкозы нарастает, а инсулина снижается, для четвёртой стадии характерна стабильная постоянная декомпенсация и начало развития вторичных диабетических осложнений. Последняя пятая стадия приводит к полной потере β-клеток панкреатических островков и развитию кетоацидоза. Однако, для СД 1 типа характерно развитие ремиссии заболевания и возможны переходы состояния β-клеточной массы из четвертой стадии во вторую, из-за частичного восстановления инсулинпродуцирующих клеток или в результате лечения СД 1 типа [320].

К сожалению причины и механизм развития СД IB подтипа до настоящего времени полностью не выяснены. Из литературных данных известно, что этот подтип диабета характеризуется внезапным началом без проявления инсулита, при этом часто встречается инфильтрация Т-лимфоцитами экзокринной ткани [98]. Недавно был описан случай развития СД IB подтипа после инфицирования человека эховирусом 9 [317].

Известно, что СД может развиваться вследствие длительного применения глюкокортикоидов, тиазидных диуретиков и некоторых других фармакологических препаратов [157, 161, 162, 235, 243], а также на фоне эндокринных заболеваний, сопровождающихся гиперпродукцией контринсулярных гормонов (диффузный токсический зоб, акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга, гиперкортицизм, феохромоцитома), при этом контринсулярные гормоны вызывают появление инсулиновой недостаточности, ускоряют декомпенсацию диабета и приводят к увеличению метаболических нарушений [27].

При СД основные нарушения происходят в углеводном обмене, что приводит к стойкой гипергликемии, обусловленой резким снижением транспорта глюкозы из крови в периферические ткани - мишени и увеличением глюконеогенеза в печени [4, 34, 90, 204]. В мышечной ткани здоровых людей утилизируется и запасается в виде гликогена 75% глюкозы, при СД в результате инсулинорезистентности, этот процесс тормозится. Мутации в генах, кодирующие белки – транспортеры ГЛЮТ, способствуют тому, что глюкоза свободно циркулирует в крови [47, 111]. Стойкая гипергликемия приводит к конденсации глюкозы или её метаболитов с белками, вызывая микро - и макроваскулярные осложнения [14, 34, 143, 240].

Дефицит инсулина и «глюкозная интоксикация» способствуют свободному поступлению глюкозы в эритроциты и гепатоциты, приводя к неферментативному гликозилированию их белков [142, 182, 216], вследствие этого в первую очередь поражаются кровеносные сосуды и нервная система [38, 58, 240, 290]. Повышение внутриклеточной глюкозы и адекватное снабжение НАДФН является причиной накопления фруктозы и сорбитола в клетках, что приводит к оксидативному стрессу и повреждению клеточных мембран, при этом нарушается функционирование не только эндокринной, но и экзокринной части ПЖ [34, 90, 332]. Гипергликемия способствует снижению связывания инсулина с рецептором, что обусловлено изменением количества инсулиновых рецепторов на клетках, а не их сродства к инсулину [4, 47, 143].

СД является энергодефицитным состоянием, так как обмен основных поставщиков энергии (углеводов и жиров) нарушен из-за дефицита инсулина, в результате чего нарушается внутриклеточный метаболизм глюкозы, повышается распад гликогена в печени, нарушаются механизмы энергообеспечения, при этом в метаболизм начинают активно включаються ненасыщенные жирные кислоты [4, 47, 73, 90]. Недоокисленные ненасыщенные жирные кислоты могут быть источником малондиальдегида и нижать концентрацию глутатиона и церулоплазмина в крови, вызывая активацию ПОЛ, вследствие чего в тканях и в крови накапливается тиобарбитуровая кислота и свободные радикалы [325, 331, 334].

По данным литературы при СД 1 типа появляется дислипопротеинемия, повышается содержание жирных кислот, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, холестерина и снижается уровень липопротеинов высокой плотности в крови, что связано с их выходом из жирового депо. Усиление липолиза происходит в результате выпадания нормального тормозного влияния инсулина на гормоночувствительную липазу в адипозной ткани [34, 47, 73, 90]. Кроме того, снижение утилизации глюкозы приводит к снижению содержания глицерин - 3 - фосфата, необходимого для реэтерификации жирных кислот в адипоцитах. В печени при СД резко увеличивается кетогенез за счет усиленного поступления свободных жирных кислот, которые этерифицируются до ацетил-СоА, способствуя образованию и накоплению холестерина и кетоновых тел, что приводит к появлению гиперкетонемии, гиперлипидемии, ацетонурии и кетоацидоза [4, 111].

Дефицит инсулина в организме способствует увеличению катаболических процессов, усиленному распаду тканевых белков, повышению поступления аминокислот в кровь и увеличению общего азота. Одновременно с этим нарушается минеральный обмен и водно - электролитный баланс. Изменение кислотно - щелочного равновесия в сторону ацидоза при гипергликемии сопровождается развитием диабетической комы [47, 111].

Одной из первых, при СД 1 типа, поражается сердечно-сосудистая система, способствуя развитию диабетических макро - и микроангиопатий [14, 38, 85, 240, 244]. Длительная гипергликемия и увеличение содержания ЛПОНП, триглицеридов, холестерина в крови приводят к развитию атеросклероза и деструкции сосудов практически всех органов, способствуя снижению трофики, уменьшению кислородного обеспечения метаболических процессов в тканях [47, 166, 315, 327]. Накопление в нервной ткани глюкозы, фруктозы, сорбитола и неферментативное гликозилирование белков мозга при СД 1 типа способствуют нарушению аксонального транспорта, снижению содержания внутриклеточного миоинозитола и фосфоинозидов в мембране нейронов, удержанию Na⁺ и гидратации нервных волокон [182, 290]. СД 1 типа приводит к развитию сегментарной демиелинизации нервных волокон, снижению проводимости нервных импульсов, изменению микроциркулярного русла, что приводит к развитию нейропатических язвенно-некротических процессов (гангрена стопы) [17, 89, 290, 332].

При диабете наблюдается нарушение функции всех типов почечных канальцев [4, 47], отложение внутри клубочковых петель ацидофильных и ШИК-положительных сферических гиалиновых масс [111], что способствует снижению реабсорбции глюкозы, развитию гломерулосклероза и появлению глюкозурии, протеинурии и почечной недостаточности [34, 152]. Стойкая гипергликемия и дефицит инсулина отрицательно влияют на функцию печени, а накопление триглециридов, ЛПОНП, усиление липолиза приводят к перенапряжению процессов β-окисления в митохондриях гепатоцитов и накоплению в них жирных кислот, ЛПОНП и вызывают жировую инфильтрацию печени [47, 57, 111].

Слепота, развивающаяся при СД 1 типа, связана с уменьшением артериоло-венулярного коэффициента, образованием ишемических зон в сетчатке глаза и её отслойкой, рубцеванием сосудов, появлением фиброзно-сосудистой ткани, сростающейся со стекловидным телом [29, 34, 326].

Основной целью лечения СД 1 типа является достижение стойкой компенсации заболевания, которое компенсирует нарушенный обмен веществ, улучшает самочувствие больных, предупреждает развитие острых диабетических осложнений, кетоацидоза, коматозных состояний.

В настоящее время, основным способом лечения СД является инсулинотерапия [55, 208], диетотерапия, а также применение оральных гипогликемических препаратов (производных сульфамидов, бигуанидов, тиазидов), препаратов, снижающих абсорбцию глюкозы в кишечнике и потенцирующих действие инсулина [10, 28]. Несмотря на широкий спектр гипогликемических препаратов, на сегодня нет такого препарата, который бы полностью контролировал метаболизм глюкозы и предупреждал развитие тяжелых вторичных осложнений, особенно при лабильном течении СД 1 типа [10, 55].

Следовательно, в нашей работе мы считали целесообразным изучить возможность использования трансплантации ОПЖ неонатальных животных как альтернативного и более физиологического способа лечения СД.