1.1.3. Физиологические эффекты инсулина в организме.

Интегральным показателем баланса обмена углеводов в организме является концентрация глюкозы в крови. Глюкоза при любых физиологических состояниях - главный источник питания для нейронов мозга. При увеличении секреции инсулина происходит повышение потребления глюкозы нейронами и астроцитами мозга, благодаря, стимуляции в них гликолиза [49, 220]. В мозг глюкоза поступает через гематоэнцефалический барьер или непосредственно в нейроны, а также в периферические ткани с помощью специальных глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), которые осуществляют перенос глюкозы по её градиенту концентрации. За последние годы идентифицировано более 10 изоформ ГЛЮТ, имеющих разную чувствительность к инсулину. Основными переносчиками глюкозы в периферических тканях являются ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4 [154, 224, 302]. ГЛЮТ-2 осуществляет транспорт глюкозы к β-клеткам, и стимулирует синтез инсулина. Известен и другой способ транспорта глюкозы в клетки через Na⁺-глюкозный котранспортер, который представляет собой активный транспорт глюкозы против градиента её концентрации [28].

Инсулин, циркулируя в периферической крови, снижает уровень глюкозы, подавляя её продукцию печенью, при этом ингибирует глюконеогенез и стимулирует потребление глюкозы тканями - мишенями (печень, мышечная и жировая ткани, мозг, эритроциты, хрусталик глаза, мозговое вещество почек) [30, 79, 111]. По последним данным, инсулин после связывания с рецептором посредством IRS способствует активации MAPK и фосфатидил-3-киназному сигнальных путей, что приводит к открытию калиевых АТФ - каналов в аркуатных ядрах гипоталамуса и активации ядер блуждающего нерва, вызывая генерацию импульсов, направленных на гепатоциты, что приводит к подавлению глюконеогенеза в печени [328]. Торможение глюконеогенеза инсулином осуществляется также на уровне снижения синтеза ключевых ферментов: фосфоэнолпируваткарбоксикиназы и фруктозо-1,6-дифосфотазы [62, 79].

Известно, что инсулин является гормоном усвоения и депонирования углеводов стимулирующим гликолиз на уровне активации его ключевых ферментов: гексокиназы, в особенности гексокиназы II, и глюкокиназы. Определённую роль в стимуляции катаболизма глюкозы инсулином играет и активация пентозофосфатного пути на стадии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной реакции. Считается, что в стимуляции захвата глюкозы печенью при пищевой гипергликемии под влиянием инсулина важнейшую роль играет гормональная индукция специфического печеночного фермента глюкокиназы, избирательно фосфорилирующей глюкозу при высоких её концентрациях. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, благодаря чему она проникает внутрь клеток, где подвергается воздействию глюкокиназы. В мышечных клетках инсулин повышает активность фосфофруктокиназы, вероятно, вследствие своей способности увеличивать образование АДФ и АМФ, стимулирующих этот фермент, и снижать уровень АТФ, угнетающего его [79, 93, 111]. Усиление гликолиза под влиянием инсулина в скелетной мускулатуре и миокарде играет существенную роль в накопление АТФ и обеспечение работоспособности мышечных клеток. В печени усиление гликолиза важно не только для увеличения пирувата в системе тканеневого дыхания, но и для накопления ацетил-КоА и малонил-КоА как предшественников образования многоатомных жирных кислот и триглицеридов [79, 111].

Кроме того, в печени и в адипозной ткани увеличивается липогенез из глюкозы, при этом существенную роль выполняет стимуляция гормоном глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназной реакции, приводящей к образованию НАДФН₂ - восстанавливающего кофактора, необходимого для биосинтеза жирных кислот и α-глицерофосфата. Следовательно, физиологический смысл гормональной стимуляции утилизации углеводов сводится в значительной мере к стимуляции депонирования липидов. Одновременно с этим инсулин оказывает непосредственное влияние на синтез гликогена в печени, в мышцах, в почке и в жировой ткани [30, 51, 79]. Инсулин оказывает стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышенная активность гликогенсинтетазы и ингибирование гликогенфосфорилазы тормозит гликогенолиз в клетках. Кроме того, инсулин тормозит активность глюкозо - 6 - фосфатазы, усиливая распад гликогена в печени. Оба эффекта инсулина на ферменты печени опосредуются активацией мембранной протеиназы, накоплением гликопептидов, активацией фосфодиэстеразы цАМФ [62, 111].

Таким образом, поддержание оптимальной концентрации глюкозы в крови - результат действия множества факторов и слаженной работы почти всех систем организма. Однако главная роль в поддержании динамического равновесия между процессами образования и утилизации глюкозы принадлежит гормональной регуляции. При снижении уровня глюкозы ниже нормального физиологического значения, высвобождение инсулина из панкреатических β-клеток замедляется (но в норме никогда не останавливается). Если же уровень глюкозы падает до опасного уровня высвобождаются так называемые контринсулярные гормоны (глюкагон, АКТГ, глюкокортикоиды, адреналин), вызывающие высвобождение глюкозы из клеточных запасов и подавляющие секрецию инсулина [79, 93, 111].

Анаболическое влияние инсулина на белковый обмен заключается в стимуляции транспорта аминокислот через цитоплазматическую мембрану клеток, особенно аминокислот с разветвлённой цепью (лейцина, изолейцина и валина), усилении репликации ДНК и биосинтеза белка, подавлении гидролиза и окисления белка, стимулирует включение аминокислот в белки печени, диафрагмы, сердечной мышцы и жировой ткани [30, 62, 79, 93]. Инсулин участвует в регуляции активности многих ферментов и обеспечивает фосфорилирование белков, а также способствует синтезу нуклеиновых кислот и усиливает биосинтез информационных, рибосомальных и транспортаных РНК [111].

Участие инсулина в липидном обмене характеризуется включением жирных кислот в триглицериды жировой ткани, стимуляцией синтеза липидов. Инсулин является единственным гормональным стимулятором липогенеза и ингибитором липолиза. Стимуляция липосинтеза гормоном в адипозной ткани и в печени происходит за счёт усиления поглощения и утилизации глюкозы. Активация инсулином фосфодиэстеразы цАМФ, снижение концентрации циклического нуклеотида и скорости фосфорилирования малоактивной липопротеиновой липазы b, уменьшение концентрации активной формы фермента - липопротеиновой липазы а приводит к торможению липолиза [51, 79, 111]. Кроме этого ингибирование гормоночувствительной липазы в адипозной ткани под действием инсулина осуществляется вследствие торможения гидролиза триглицеридов продуктами усиленного гормоном гликолиза. Инсулин обладает антикетогенным действием, которое тесно связано, во-первых, с регулирующим влиянием карнитина в печени и, во-вторых, его стимулирующим влиянием на синтез жирных кислот. Окисление жирных кислот в печени усиливается при повышении карнитина, необходимого для переноса жирных кислот через митохондриальную мембрану, с помощью ацилкарнитинтрансферазы, к месту локализации ферментов β-окисления. Инсулин приводит к снижению уровня в печени карнитина с одновременным увеличением уровня малонил-СоА, который угнетает активность карнитинтрансферазы и препятствует окислению жирных кислот, что способствует уменьшению кетогенной способности печени. Эффекты инсулина на мобилизацию и окисление жира сопровождаются его влиянием на утилизацию кетоновых тел (ацетонацетат, ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты, β-оксибутират), которые в больших количествах вытесняют бикарбонаты из межклеточной жидкости, что ведёт к изменению щелочного резерва. Несмотря на усиление дыхания, углекислота накапливается в крови и способствует развитию ацидоза, резко уменьшающему поступление глюкозы и кислорода в клетки головного мозга.

Установлено, что инсулин принимает участие в регуляции минерального обмена и способствует транспорту в клетки ионов K⁺, Mg²⁺ и фосфатов. В частности, инсулин снижает содержание K⁺ в сыворотке крови, при этом K⁺ поглощается мышечной и печеночной тканями независимо от синтеза глюкозы. Физиологическое повышение инсулина способствует снижению экскреции Na⁺ с мочой в отсутствие изменений скорости клубочковой фильтрации и экскреции альдостерона. Антинатрийуретический эффект инсулина лежит в основе отеков, которые появляются у больных СД [111].

Следует отметить, что негативное влияние эндогенных и экзогенных факторов среды на ПЖ приводят к развитию нарушений тонких молекулярных механизмов регуляции метаболизма, что способствует редукции β-клеточной массы, дефициту инсулина и развитию тяжелого метаболического заболевания - СД [4, 14, 27, 90, 157, 335]. В результате этого, необходимо остановиться на подробном рассмотрении причин возникновения СД и возможных способах лечения абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности.