Образование и утилизация кетоновых тел

источников. Двумя основными видами ацетоновых тел являются ацетоацетат и -гидроксибутират. -гидроксибутират - это восстановленная форма ацетоацетата. Ацетоацетат образуется в клетках печени из ацетил~КоА. Образование происходит в

митохондриальном матриксе.

Первоначальная стадия этого процесса катализируется ферментом - -кетотиолазой. Затем ацетоацетил-КоА конденсируется со следующей молекулой ацетил-КоА под влиянием фермента ГОМГ-КоА синтетазы. В результате образуется -гидрокси--метилглютарил-КоА. Затем фермент - ГОМГ-КоА лиаза катализирует расщепление ГОМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА. В дальнейшем ацетоуксусная кислота восстанавливается под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы и в результате образуется -оксимасляная кислота. Количество ацетоацетата, которое восстанавливается в -гидроксибутират, зависит от соотношения НАДН/НАД⁺. Восстановление это происходит под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы. Печень служит главным местом образования кетоновых тел благодаря высокому содержанию ГОМГ-КоА синтетазы в митохондриях гепатоцитов.

Ацетон образуется из ацетоуксусной кислоты при декарбоксилировании. Из печени поток кетоновых тел попадает во внепеченочные ткани.

Обратите внимание: эти реакции происходят в митохондриях. В цитозоле имеются изоферменты - -кетотиолазы и ГОМГ~КоА синтетазы, которые также катализируют образование ГОМГ~КоА, но в качестве промежуточного продукта в синтезе холестерола. Цитозольный и митохондриальный фонды ГОМГ~КоА не смешиваются.

Образование кетоновых тел в печени контролируется состоянием питания. Такое контрольное действие усиливается инсулином и глюкагоном. Принятие пищи и инсулин снижают образование кетоновых тел, в то время как при голодании стимулируется кетогенез вследствие увеличения количества жирных кислот в клетках. При голодании усиливается липолиз, растет уровень глюкагона и концентрация цАМФ в печени. Происходит фосфорилирование, тем самым активация ГОМГ-КоА синтетазы. Аллостерическим ингибитором ГОМГ-КоА синтетазы выступает сукцинил-КоА.

В норме кетоновые тела являются источником энергии для мышц; при продолжительном голодании они могут использоваться центральной нервной системой. Следует иметь ввиду, что окисление кетоновых тел не может проходить в печени. В клетках других органов и тканей оно протекает в митохондриях. Такая избирательность обусловлена локализацией ферментов, катализирующих этот процесс.

Сначала -гидроксибутират дегидрогеназа катализирует окисление -гидроксибутирата до ацетоацетата в НАД⁺-зависимой реакции. Затем с помощью фермента, сукцинилКоА:АцетоацетилКоА трансферазы, кофермент А перемещается с сукцинилКоА на ацетоацетат. Образуется ацетоацетилКоА, который является промежуточным продуктом последнего витка -окисления жирных кислот. Этот фермент в печени не образуется. Именно поэтому там не может происходить окисление кетоновых тел. Зато спустя несколько суток после начала голодания в клетках мозга начинается экспрессия гена, кодирующего этот фермент. Тем самым мозг адаптируется к использованию кетоновых тел в качестве альтернативного источника энергии, снижая свою потребность в глюкозе и белке Тиолаза довершает расщепление ацетоацетил-КоА встраивая КоА по месту разрыва связи между  и  углеродными атомами. В результате образуется две молекулы ацетил-КоА.

Интенсивность окисления кетоновых тел во внепеченочных тканях пропорциональна их концентрации в крови. Общая концентрация кетоновых тел в крови обычно ниже 3 мг/100 мл, а средняя ежесуточная экскреция с мочой составляет приблизительно от 1 до 20 мг. В определенных метаболических условиях, когда происходит интенсивное окисление жирных кислот, в печени образуются значительные количества так называемых кетоновых тел.

Состояние организма, при котором концентрация кетоновых тел в крови выше нормальной, называется кетонемией. Повышенное содержание кетоновых тел в моче называется кетонурией. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия и кетонурия, в выдыхаемом воздухе ощущается запах ацетона. Он обусловлен спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в ацетон. Эти три симптома - кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются общим названием - кетоз.

Кетоз возникает в результате недостатка доступных углеводов. Например, при голодании их мало поступает (или не поступает) с пищей, а при сахарном диабете, вследствие недостатка гормона - инсулина, она не может эффективно окисляться в клетках органов и тканей. Это приводит к дисбалансу между этерификацией и липолизом в жировой ткани в сторону интенсификации последнего. В результате большое количество жирных кислот поступает в кровоток, а затем - в клетки. Эти кислоты являются главным субстратом для образования кетоновых тел в печени. Поскольку в результате их -окисления образуется ацетил-КоА, естественно, что при увеличении количества окисляемых жирных кислот возрастает доля синтезируемых кетоновых тел.

Министерство здравоохранения республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра___биохимии______________________________________________

Обсуждено на заседании кафедры _(МК или ЦУНМС)___________________

Протокол № __________200___года

ЛЕКЦИЯ

по ________биохимии_______________________________________

(наименование дисциплины)

для студентов 2_______курса___лечебного___факультета

Тема:__Липиды-4. Патология липидного обмена _________________________________________

Время______90 минут_______________

Учебные цели:

1. сформировать представление о причинах, вызывающих патологию липидного обмена

2.сформулировать понятия- а)Холестериноз;б)Холестеринопатии; в)Липидозы

Литература

1.Биохимия человека:, Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В.Родуэлл.- М.книга ,2004.- т.1.

,с..

2.Основы биохимии:А.Уайт, Ф.Хендлер,Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман.-М. книга,

1981,т. 1-.2,.с.

3.Наглядная биохимия: Кольман., Рем К.-Г-М.книга 2004г.

4.Липиды, липопротеиды и атеросклероз: А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева,,книга,

Питер,1995г

Материальное обеспечение

1.Мультимедийная презентация

РАСЧЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ

№п/п	Перечень учебных вопросов	Количество выделяемого Времени в минутах
1.	Причины патологии липидного обмена
2.	Понятие холестериноза и холестеринопатии
3.	Атеросклероз и причины его вызывающие

Всего 90 минут

Патология липидного обмена возникает по двум причинам:

а) при нарушении переваривания и всасывания липидов;

б) при нарушении метаболизма липидов и липопротеидов.

В основе нарушения переваривания и всасывания липидов лежат три группы патологических процессов:1) в поджелудочной железе, сопровождающиеся дефицитом панкреатической липазы; 2) в печени- при закупорке желчных протоков и фистуле желчного пузыря, приводящие к дефициту желчи; 3) в кишечнике, сопровождающиеся снижением метаболической активности слизистой оболочки, где локализованы ферменты синтеза ТГ. В соответствии с этим различают панкреатическую, гепатогенную и энтерогенные формы стеаторей. Стеаторея- нарушение переваривания жиров.

Панкреатическая стеаторея вызывается дефицитом панкреатической липазы, что наблюдается при хроническом панкреатите, врожденной гипоплазии пакреас и муковисцедозе, когда наряду с другими железами поражена и поджелудочная железа.

Гепатогенная стеаторея наблюдается при врожденной атрезии желчных путей, механических желтухах, гепатитах, циррозе.

Энтерогенная стеаторея отмечается при целиакии, абеталипопротеинемии, интестинальной лимфангиэктазии, интестинальной липодистрофии, амилоидозе и обширной резекции тонкого кишечника.

При переваривании пищевых жиров в пищеварительном тракте высвобождаются моноглицериды и высшие жирные карбоновые кислоты (ВЖК)., которые после всасывания образуют ТГ. Последние являются основными компонентом хиломикронов (ХМ). Липиды, являясь гидрофобными , транспортируются кровью в виде особых надмолекулярных образований- липопротеидов(ЛП), в состав которых входят ХС, ТГ, ФЛ (фосфолипиды) и апобелки.

Диагностическое значение имеет определение в крови содержания ТГ, СЖК, ХС, желчных кислот, ФЛ и ЛП а также состав последних.

При переваривании пищи, в пищеварительном тракте высвобождается большое количество ТГ и ВЖК, которые после всасывания в слизистой кишечника образуют ресинтезированные липиды, Являясь экзогенными по своей природе, эти ресинтезированные ТГ, встраиваются в ХМ и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Это относится к ЖК, содержащим > 10-12 атомов С.Жирные кислоты с короткими цепями непосредственно попадают в портальный кровоток и далее в печень, где они наряду с эндогенными ( синтезированными в печени ТГ) встраиваются в пре-бетаЛП-ЛПОНП.

Холестерин- составная часть клеточных мембран и ЛП, особенно ЛПНП.

Независимо от происхождения, свободный ХС встраивается в липидные мицеллы, включающие СЖК, желчные кислоты и лизолецитин. . Мицеллы отдают свободный ХС клеткам слизистой оболочки кишечника, где экзогенный ХС смешивается с эндогенным и подвергается частичной эстерификации холестеринэстеразой. Далее ХС секретируется в лимфу, где появляется в составе ЛПОНП и ХМ. В крови он переходит из ЛПОНП в ЛПНП. Окисление ХС это его единственный путь его необратимого удаления из организма, т.е. из мембран и ЛП-комплексов., и этот процесс характерен не для всех типов клеток. Оксигеназные системы находятся в клетках печени и органов, синтезирующих стероиды.

Окисление ХС идет двумя путями: за счет биосинтеза желчных кислот и биосинтеза стероидных гормонов. Первый путь окисляет от 60-80% всего ежедневно, образующегося в организме ХС, второй путь- всего2-4 %. Монооксигеназный путь окисления при участии цитохрома Р450. Желчегенез ускоряется при гиперхолестеринемии и снижается у больных атеросклерозом.

Холестерин в патологии. В основу классификации холестериноза (накопления ХС) и холестеринопатий положен принцип содержания ХС в целом организме, крови, в отдельных органах

Содержание ХС в мембранах клеток	Содержание ХС в крови	Содержание ХС в отдельных органах, тканях
Повышенное содержание ХС в мембранах-неосложненное течение-физиологическое старение	Дислипопротеинемия-изменение соотношения классов липопротеидов	Липидозы
Осложненное течение -атеросклероз	Гиперлипопротеинемия (ГЛП), классификация ВОЗ
Пониженное содержаниеХС в мембранах: а)канцерогенез;б)вирусные инфекции	Гипопротеинемия

Тип 1. ( изменение содержания ХС в организме)

1.Холестериноз:- накопление ХС

а) неосложненный ( физическое старение, старость, смерть)- накопление ХС в плазматических мембранах, как результат снижения стероидогенеза ( секс-гормонов);

б) осложненный (атеросклероз ) в форме ИБС ( инфаркт миокарда, кардиосклероз), ишемии мозга ( инсульт, тромбоз), ишемии конечностей ( гангрена), ишемии органов и тканей, дегенерации брадитрофных структур ( катаракта, остеохондроз), связанный с уменьшением желчегенеза.

2. Дефицит ХС:

А) злокачественные новообразования, сопровождаются гипоХС, с низким содержанием ХС в плазматических мембранах клеток.;

Б) вирусные инфекции сопровождаются гипоХС, повышенной проницаемостью плазматических мембран для вирусов

ТИП 2. Дислипопротеинемии-изменение соотношения классов ЛП в крови. – это гипо и гиперхолестеринемии. Это первичные наследственные гипо и приобретенные вторично состояния. ( Классификация по Фредриксону)

ТИП 3. Накопление ХС в отдельных органах и тканях

Атеросклероз. В этиологии атеросклероза ведущая роль принадлежит риск-факторам, в частности артериальной гипертензии, эмоциональной лабильности, курению, гиперТГ-демии. Сферу этих факторов можно ограничить, если выделить три категории больных, в одной из которых влияние этих факторов в развитии атеросклероза действительно велико, а в другой несущественно.

Первая группа- это лица, устойчивые к развитию атеросклеротических изменений.. Содержание ХС у них в крови меньше 5.2 ммоль/л и частота атеросклротических изменений МИНИМАЛЬНА. К этой группе относятся долгожители с наследственной гипобеталипопротеидемией ( отсутствие ЛПНП в крови) или семейным дефицитом ЛПВП. Даже полное отсутствие ЛПВП не приводит к развитиюатеросклеротических изменений сосудов эласто-мышечного типа. Действие факторов риска на эту популяцию не приводит к развитию атеросклероза.

Вторая группа-это люди с содержанием ХС от 5.2-до 9 ммоль/л, т.е. основная часть взрослого населения. Влияние факторов риска в этой группе является решающимпри образовании атеросклеротических изменений и появления атеросклероза любой локализации. Большую роль в диагностике заболеваний играет холестериновый индекс атерогенности, когда высокая концентрация ХС в ЛПНП, на фоне низкого содержания ЛПВП является плохим прогностическим признаком. Отдельные факторы риска влияют на развитие атеросклероза в различной степени.

Третью группу составляют лица с концентрацией ХС в плазме выше, чем 9 ммоль/л. Это больные атеросклерозом и отсутствие атеросклеротических изменений сосудов при такой концентрации ХС в крови встречается крайне редко. Следует отметить, что подавляющее большинство людей принадлежит ко 2 группе. Поэтому ограничение сферы деятельности других факторов за исключением ХС, определнной популяции людей, переводит стероид из категории способствующих, в категорию причинных.

Появление и развитие атеросклеротических изменений рассматривается с позиций инфильтрационной теории, согласно которой основным действующим фактором, вызывающим образование и развитие атеросклеротических изменений в стенке сосуда является ХС ЛПНП.Этот класс ЛП подвергается значительным изменениям в зависимости от питания, условий внешней и внутренней среды. Меняется не только липидный, но и апопротеиновый состав, заряд, жесткость ЛП- частицы. При этом заметно нарастает содержание иммуноглобулина LgG.

Апо-В содержащие ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) образуют растворимые комплексы с ГАГ соединительнотканного матрикса аретрий, приводя к структурным изменениям стенки сосуда.

Строение артериальной стенки Дисфункция эндотелия

Такое изменение структуры и конформации ЛП вызывает активацию перекисного окисления липидов, входящих в состав ЛП. Экзогенные вещества (например жирорастворимые витамины), также как и перекиси липидддов, могут с одной стороны вызывать конформационные изменения апоаротеинов, а сдругой служить гаптенамит. Не исключено появление в составе ЛП фенотипов апопротеинов или их мутантных форм. Антитела к ЛП появляются в 2х случаях: в отвте на модифицированные in vivo ЛП, которые приобретают аутогенные свойства, и , во-вторых в ответ на воздейтсвие патогенных или других факторов, когда клетки иммунокомпетентной системы синтезируют антитела, образующие иммунные комплексы с нативными плазменными ЛП. В обоих случаях образуется иммунный комплекс ЛП-антитело, который рассматривается как модифицированный ЛП , иначе реагирующий с клеткой, чем нативный ЛП.

Физиологический смысл формирования иммунного комплекса необходим для более быстрого удаления антигена из крови. Иммунный комплекс ЛПНП-LgG захватывается макрофагами на 23% активнее, чем нативные ЛП. Избыточный захват иммунных комплексов ЛП- антитело макрофагами приводит к превращению последних в пенистые клетки, играющие важную роль в развитии атеросклеротичесмких поражений артерий ( ксантоматоз, регрессирование и стадии атеросклероза)

Появление пенистых клеток во внутренней оболочке артерий является характерным морфологическим признаком прогрессирующего атеросклеротического процесса. Ускоренному образовании. Пенистых клеток способствует специфический набор рецепторов, у макрофагов интимы артериальной стенки. Это:

1.апо-В рецепторы к ЛПОНП и ЛПНП

2. рецепторы к ЛПОНП и ЛППП

3.рецепторы к комплексу ЛПОНП с ГАГ

4.рецепторы к комплексу белок- эф.ХС

5. рецепторы к иммунным комплексам ЛП-иммуногобулин LgG

6. рецепторы, связывающие модифицированные ЛП- сукцинилированные и ацетоацетилированные.

Гибель пенистых клеток приводит к выходу в межклеточное пространство липидов. Таким образом липидоз интимы происходит одновременно как за счет ЛП, поступающих их плазмы, так и за счет освобождения из пенистых клеток ХС. Накопление последних сопровождатеся очаговым склерозом, образованием пятен и полос, являющихся основой для фиброзных бляшек.

Осложненные поражения сопровождаются развитием воспалительных, дегенеративных и некротических изменений в атеросклеротических бляшках. Дальнейшее разрастание СТ, увеличение размеров бляшки, утолшение интимы, образование изъязвлений с выходом детрита в кровоток, геморрагии в бляшку, возникновение тромбов, кальциноз.

Существенную роль в появлении ишемического синдрома при атеросклерозе имеет поражение клеток крови. Увеличение содержания ХС в мембране эритроцитов приводит к изменению ее физико-химических свойств и нарушению функции мембранно-связанных ферментов. Одновременно с индексом ХС/ФЛ увеличивается микровязкость и скрость агрегации тромбоцитов.. При этом снижается активность Na⁺ K⁺ АТФ-азы, увеличиваются размеры эритроцитов, деформируемость клеток падает. Тромбоциты также накапливают ХС, скорость их агрегации также возрастает, мембрана становится более регидной. Такие же изменения характерны и для лимфоцитов.

Нарушение реологических свойств крови наряду с изменением микрососудов при холестеринозе обуславливает нарушение микроциркуляции и связанную с этим ишемию. Результатом этого является тромбоз, ишемия, склероз и некроз.

ЛИТЕРАТУРА

1.

2.

3.

МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ