Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

endokrinologia

.pdf
Скачиваний:
32
Добавлен:
16.09.2017
Размер:
16.27 Mб
Скачать

700 Глава 16 Репродуктивная эндокринология

Определение концентрации ДГЭА-С. Необходимо для ис-

ключения редких форм врожденной дисфункции коры надпочечников и андрогенпродуцирующей опухоли надпочечника (однако умеренное повышение ДГЭА-С наблюдают у 12% боль-

ных СПКЯ).

Определение концентрации ТТГ. Выполняют для исключения гипотиреоза/тиротоксикоза как причины нарушения мен-

струальной функции.

Определение концентрации пролактина. Исследование необходимо для дифференциальной диагностики СПКЯ и гиперпролактинемического гипогонадизма (однако мягкую ги-

перпролактинемию, не имеющую причинно-следственной связи

с развитием нарушения функции яичников, наблюдают у 15% больных СПКЯ).

Определение базального содержания 17-ОП. Проводят для исключения неклассической формы ВДКН.

Некоторое незначительное повышение концентрации 17-ОП характерно для СПКЯ. При двукратном определении содержания

17-ОП в пределах от 6 до 15 нмоль/л, или от 2 до 8 нг/мл, прово-

дят тест с АКТГ (тетракозактидом) для исключения ВДКН.

Пероральный глюкозотолерантный тест. Проведение необходимо для диагностики нарушений углеводного обмена. Опре-

деляют содержание глюкозы в крови натощак и через 120 мин

после приема глюкозы (пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы). Тест проводят всем больным СПКЯ 1 раз в 2 года, больным СПКЯ с ожирением — ежегодно.

Оценка инсулинорезиcтентности. Не входит в диагности-

ческий алгоритм СПКЯ. Уровень ИРИ натощак, а также расчет-

ные индексы HOMA и Caro имеют ограниченное применение

при эпидемиологических исследованиях. Результаты определе-

ния как собственно ИРИ, так и косвенные расчетные показатели

инсулинорезистентности (HOMA и Caro) не валидизированы в

качестве факторов риска развития патологии. Точный метод, по-

зволяющий получить адекватное представление о чувствительности периферических тканей к инсулину, — количественный метод

эугликемического клэмпа. Однако его широкое использование

проблематично вследствие инвазивности требующихся манипу-

ляций и высокой стоимости.

Инструментальные исследования

При УЗИ органов малого таза диагностическим критерием

СПКЯ являются увеличение объема яичников более 8 мл и обнаружение периферических гипоэхогенных структур (фолликулов) диаметром 6–10 мм. В одном срезе должно быть не менее восьми неразвивающихся фолликулов при отсутствии признаков роста доминантного фолликула.

Для оценки овуляторной функции используют наиболее точный

и информативный метод ультразвуковой диагностики в динамике.

Серия исследований в динамике, начиная с 5-го дня менструаль-

Глава 16 Репродуктивная эндокринология

701

ного цикла, позволяет увидеть рост доминантного фолликула и его

исчезновение после овуляции. Овуляция происходит через 34–36 ч после начала подъема уровня ЛГ и спустя 10–12 ч после пика ЛГ. При наступлении овуляции отмечают исчезновение доминантного

фолликула с образованием на его месте желтого тела с неровными

контурами, которое в течение нескольких дней приобретает округлую форму. Выбор дня для начала динамического наблюдения за

развитием фолликула зависит от продолжительности менструаль-

ного цикла. Продолжительность нормальной лютеиновой фазы составляет не менее 10–14 дней, а таковая фолликулярной фазы может существенно варьировать, поэтому для ориентировочного

установления времени овуляции следует исходить из формулы: дли-

тельность менструального цикла минус 14 дней. Начинать серию исследований необходимо за 4–7 сут до предполагаемой овуляции.

Существует феномен лютеинизации неовулировавшего фолликула. В этом случае происходит лютеинизация неразорвавшегося доминантного фолликула, который под воздействием ЛГ начинает продуцировать прогестерон, при этом стигмы овуляции при УЗИ

отсутствуют. Данный феномен наблюдают у 4–25% фертильных

женщин. Мультифолликулярная структура типична для 87% женщин с СПКЯ. Однако у 25% фертильных женщин без клинических симптомов СПКЯ при наличии овуляции при УЗИ визуализирует-

ся аналогичная картина. Это позволило поставить под сомнение

ценность ультразвуковой диагностики и дало основание считать увеличение объема и изменение структуры яичников только косвенными признаками СПКЯ. Вместе с тем ультразвуковая ви-

зуализация — важнейший метод диагностического поиска при ис-

ключении опухоли яичников.

Несмотря на кажущуюся простоту и доступность, методы, ра-

нее использовавшиеся для оценки овуляторной функции [базаль-

ная температура и тест, основанный на феномене арборизации

(синоним — феномен папоротника) слизи шейки матки] дают

ошибку до 50%. Именно поэтому в современных условиях они

имеют только историческое значение.

Дифференциальная диагностика

У женщин без нарушений менструальной функции и гирсутиз-

ма дальнейшее обследование в целях выявления СПКЯ не имеет

смысла: нормальный менструальный цикл, отсутствие гирсутиз-

ма, акне и бесплодия позволяют исключить СПКЯ.

При изолированных нарушениях менструальной функции без

гирсутизма необходимо продолжить обследование для исключения других эндокринных нарушений (наиболее часто первичного гипотиреоза и гиперпролактинемического гипогонадизма).

При гирсутизме СПКЯ необходимо дифференцировать от других форм гиперандрогении и чаще всего от гиперпродукции андрогенов надпочечникового происхождения и андрогенпроду-

цирующих опухолей яичников и надпочечников (табл. 16-9).

Таблица 16-9. Заболевания, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику синдрома поликистозных яичников

 

Гиперан-

Олигоили

Особенности

Заболевание

дрогене-

аменорея

клинические

гормональные и/или биохимические

 

мия

 

 

 

 

Идиопатический гирсутизм

Нет

Нет

Семейный анамнез гирсутизма

Нет

 

 

 

 

 

Врожденный гипертрихоз

Нет

Нет

Иногда семейный анамнез гипертрихоза,

Нет

 

 

 

общий избыточный рост волос

 

Неклассическая форма ВДКН

Есть

Возможно

Семейный анамнез бесплодия и/или гирсу-

Увеличение базального уровня 17-ОП в крови и

 

 

 

тизма, заболевание распространено среди

по результатам стимуляционного теста

 

 

 

евреев ашкенази

 

Андрогенпродуцирующая опухоль

Есть

Есть

Выраженный гирсутизм и/или андрогенная

При опухоли яичника наблюдают увеличение

яичника или надпочечника

 

 

алопеция, клиторомегалия

уровня тестостерона в крови в несколько раз

 

 

 

 

(диагноз несомненный при уровне тестостерона

 

 

 

 

>12 нмоль/л). При опухоли надпочечника отме-

 

 

 

 

чают увеличение содержания ДГЭА-С

Синдром гиперкортицизма

Есть

Есть

АГ, стрии, характерный внешний вид —

Увеличение содержания свободного кортизола

 

 

 

матронизм

в суточной моче, малая дексаметазоновая про-

 

 

 

 

ба отрицательная

СПНЯ

Нет

Есть

Возможна ассоциация с другими аутоим-

Увеличение уровня ФСГ в крови свыше

 

 

 

мунными эндокринными заболеваниями

40 мЕД/л

Дефицит 5α-редуктазы

Нет

Нет

Быстрая дефеминизация в пубертатном

Кариотип 46 ХУ, резкое снижение уровня

 

 

 

периоде (развитие мужских ВПП и опуска-

дигидротестостерона (ДГТ) при нормальном

 

 

 

ние яичек в мошонку)

содержании тестостерона при проведении про-

 

 

 

 

бы с ХГЧ

Заболевания печени с нарушением

Нет или

Возможно

Типичных признаков нет, в анамнезе могут

Снижение уровня ГСПГ и увеличение свободно-

синтетической функции

слабо вы-

 

быть указания на заболевания печени

го тестостерона

 

раженная

 

с нарушением белково-синтетической

 

 

 

 

функции

 

эндокринология Репродуктивная 16 Глава 702

 

 

 

 

Окончание табл. 16-9

 

 

 

 

 

 

 

Гиперан-

Олигоили

Особенности

Заболевание

дрогене-

 

 

 

аменорея

клинические

гормональные и/или биохимические

 

мия

 

 

 

 

 

Дефицит массы тела

Нет

Часто

ИМТ <18,5 кг/м2

Снижение уровня ГСПГ и увеличение свободно-

 

 

 

 

го тестостерона

 

Ятрогенные состояния (прием

Часто

Возможно

Зависят от длительности и механизма дей-

Зависит от механизма действия препарата

андрогенов, анаболических сте-

 

 

ствия препарата

 

 

роидов, даназола, циклоспорина,

 

 

 

 

 

некоторых гестагенов)

 

 

 

 

эндокринология Репродуктивная 16 Глава

 

 

 

 

 

703

704 Глава 16 Репродуктивная эндокринология

Лечение

Цели

Восстановление фертильности.

Решение косметических проблем.

Снижение массы тела и лечение СД 2-го типа.

Показания к госпитализации

Пациенток госпитализируют для оперативного лечения при отсутствии эффекта от консервативной терапии (вследствие резистентности к кломифена цитрату и невозможности применения гонадотропинов) при восстановлении фертильности.

Немедикаментозное лечение

Немедикаментозные методы лечения используют для снижения массы тела. Рекомендации по коррекции массы тела при

СПКЯ не имеют специфики и не отличаются от прочих программ.

Даже умеренное снижение массы тела (на 5%) приводит к улучшению биохимических показателей (уменьшению базальных концентраций инсулина и свободной фракции андрогенов, увеличению содержания ГСПГ) и позволяет достичь в течение 6 мес восстановления овуляции у 55–80% пациенток. Целевой критерий — ИМТ менее 28 кг/м2. В тех случаях, когда мероприятия по уменьшению энергетической ценности рациона и увеличению физической активности не позволяют достичь желаемых резуль-

татов, назначают медикаментозное лечение. Снижение массы

тела повышает эффективность индукции овуляции. Мероприятия по коррекции массы тела рассматривают как обязательный под-

готовительный этап восстановления фертильности при ановуля-

торном бесплодии у пациенток с ожирением.

Кроме того, немедикаментозные процедуры по удалению не-

желательных волос (например, фото-, электроили лазерная эпиляция) могут быть использованы при лечении гирсутизма.

Медикаментозное лечение

Тактика и очередность применения терапевтических методов,

выбор препаратов или их комбинаций определяются не только

доминирующей симптоматикой, теми или иными сочетаниями

клинических признаков, но и планами самой пациентки.

В подростковом возрасте необходимы коррекция косметиче-

ских проблем (акне и предупреждение гирсутизма) и регуляция

менструального цикла; в репродуктивном возрасте 16% больных необходимо восстановление фертильности (лечение ановуляторного бесплодия), в позднем репродуктивном возрасте функция яичников восстанавливается самостоятельно, однако более половины пациентов уже имеют нарушения углеводного обмена, СД 2-го типа или НТГ, поэтому актуальным становится лечение СД.

Фармакологические методы индукции овуляции. Целью лечения ановуляторного бесплодия считают зачатие, максимально приближенное к естественному: необходимы индукция

Глава 16 Репродуктивная эндокринология

705

развития единственного фолликула, овуляция, наступление и развитие одноплодной беременности. Лечение ановуляторного бесплодия проводят консервативными методами, и оно не явля-

ется показанием к вспомогательным репродуктивным техноло-

гиям (ВРТ). При смешанных формах бесплодия (при сочетании с тяжелыми формами мужского бесплодия) или необходимости предымплантационной диагностики можно прибегнуть к ВРТ (внутриматочной инсеминации и экстракорпоральному оплодотворению — ЭКО). Одной из серьезных проблем лечения бесплодия при СПКЯ считают значительную чувствительность яичников

к препаратам, оказывающим стимулирующее действие на фолли-

кулогенез, с высокой вероятностью развития синдрома гиперстимуляции яичников или многоплодной беременности.

Кломифен — нестероидный антагонист рецепторов эстрогенов,

ЛС первого ряда для стимуляции овуляции при СПКЯ.

Препарат назначают в течение 5 дней начиная с 2–5-го дня менструального цикла, обычно с 5-го по 9-й день. Начальная доза — 50 мг/сут, в каждом последующем цикле дозу увеличивают на 50 мг/сут, максимально до 150 мг/сут. При СПКЯ эффективная доза обычно составляет 100–150 мг/сут, при достижении овуляции дозу препарата не увеличивают. Адекватность стимуляции

овуляции оценивают с помощью ультразвукового метода. Про-

должительность курса лечения кломифеном ограничена: максимальный срок составляет 6 мес, при этом 75% беременностей наблюдают уже в первые 3 мес лечения. Терапия дозами более 150 мг/сут связана с появлением антиэстрогенного эффекта в эндометрии (недостаточной пролиферации или атрофии) и в шейке

матки (увеличения плотности цервикальной слизи), при этом ча-

стота наступления беременностей снижается.

У 20% женщин отмечают резистентность к кломифену. Резуль-

таты стимуляции овуляции кломифеном улучшают предваритель-

ным курсом лечения метформином в средней дозе 1500 мг/сут,

применением КОК в течение 6 мес.

Гонадотропины используют в качестве препаратов второго

ряда при неэффективности кломифена. Назначение аналогов ГнРГ у женщин с СПКЯ оправдано в случае слабого ответа на сти-

муляцию гонадотропинами, хотя применение аналогов Гн-РГ не

только не повышают частоту наступления беременности, но и

приводит к увеличению риска развития синдрома гиперстимуля-

ции яичников. При СПКЯ более эффективно назначение аналогов Гн-РГ в начале фолликулярной фазы цикла стимуляции.

Десенсибилизация гипофиза аналогами Гн-РГ при резистентности к кломифена цитрату неэффективна.

Препараты, повышающие чувствительность к инсулину. Основной целью применения метформина или пиоглитазона является лечение СД 2-го типа. Назначение препаратов, позволяю-

щих повысить чувствительность к инсулину, рассматривается как один из методов консервативного восстановления фертильности.

706 Глава 16 Репродуктивная эндокринология

Препарат применяют при комбинированной терапии (кломифена цитрат + метформин) при резистентности к монотерапии кломифена цитратом. В ряде случаев овуляцию можно восстановить на

фоне монотерапии одним из этих препаратов. Однако эффектив-

ность монотерапии метформином невелика: прием препарата позволяет получить овуляцию в 1 из 5 менструальных циклов.

Метформин назначают 1–2 раза в сутки, максимальная доза должна приходиться на вечерний прием, максимальная суточная — существенно выше, чем при лечении СД 2-го типа — 2550 мг. Повышение дозы должно происходить постепенно, с интервалом

не менее 1 нед, что позволяет предупредить развитие побочных

реакций со стороны ЖКТ (дисфагии и ощущения металлического привкуса во рту). Назначают препарат в целях восстановления фертильности с последующей отменой при наступлении беремен-

ности.

Пиоглитазон принимают 1 раз в сутки, средняя суточная доза составляет 30 мг (максимум 45 мг). Во время лечения пиоглитазоном необходим мониторинг содержания трансаминаз. Уровень ферментов определяют до лечения, через 2 мес от начала курса и в дальнейшем один раз в год. Однако основной целью назначения метформина или пиоглитазона является лечение СД 2-го типа.

Антиандрогенная терапия. Использование КОК считают

одним из наиболее распространенных методов лечения гирсутизма и акне. КОК зарегистрированы FDA как средство для лечения гирсутизма. Большинство КОК содержит этинилэстрадиол в качестве эстрогенного компонента. Эстрогенный компонент подавляет синтез ЛГ, снижает синтез андрогенов в яичниках, увеличивает

уровень ГСПГ. Увеличение содержания ГСПГ, соответственно,

снижает фракцию биодоступного тестостерона и ее связывание с

рецепторами андрогенов. Эстрогены оказывают прямое действие

на сальные железы. Возможна комбинация КОК (не содержащих

ципротерона) с антиандрогенами. Наблюдаемый косметический

эффект зависит от продолжительности курса лечения и практиче-

ски не зависит от состава препаратов.

Флутамид — мощное НПВС исключительно антиандрогенного действия. Основной метаболит флутамида (2-гидроксифлутамид)

блокирует связывание ДГТ с рецепторами андрогенов. В высоких

дозах может также подавлять синтез и ускорять метаболизм андро-

генов. Флутамид высокоэффективен при гирсутизме: 6-месячный

курс терапии позволяет устранить 80% проявлений заболевания (при использовании спиронолактона этот показатель составляет

только 30%).

Финастерид — конкурентный ингибитор типа II 5α-редуктазы. Эффективность финастерида для лечения гирсутизма сравнима с таковой для спиронолактона.

Эфлорнитина гидрохлорид необратимо подавляет активность фермента декарбоксилазы орнитина в коже. Эффект связан

с угнетением клеточного роста и синтеза полиаминов. Средство

Глава 16 Репродуктивная эндокринология

707

наносят на лицо 2 раза в день, результата достигают за счет подавления роста волос, а не эпиляции. Эффект, не зависящий от причины гирсутизма, наблюдают через 6–8 нед применения. Пре-

парат действует локально, в кровь попадает около 1% нанесенно-

го ЛС. Препарат не подвержен метаболическим превращениям и в неизмененном виде выводится почками. После прекращения курса лечения восстановление прежней интенсивности роста волос наблюдают через 8 нед. Возможно комбинированное применение препарата с любыми другими ЛС или методами удаления волос. Ограничением для использования считают беременность,

так как клинические исследования по безопасности данного ЛС у

беременных не проводились.

Хирургическое лечение

Основным методом хирургического лечения СПКЯ является каутеризация яичников лапароскопическим доступом. Оператив-

ное лечение лапаротомическим доступом приводит к развитию

спаечного процесса у 40–90% пациенток, поэтому, несмотря на восстановление овуляции у подавляющего количества оперированных женщин (80–90%), беременность наступает не более чем у 60% больных. Эндоскопические методы вследствие малой травматичности позволяют избежать развития обширного спаечного процесса. Оперативное лечение показано при отсутствии эффекта

от применения консервативных методов стимуляции овуляции.

Дальнейшее ведение

СПКЯ — хроническое заболевание, поэтому консервативное вмешательство может иметь временный эффект. При возврате

клинических симптомов заболевания показаны повторные кур-

сы консервативного лечения. В позднем репродуктивном возрасте проявления акне самостоятельно нивелируются, уменьшается

степень выраженности гирсутизма, восстанавливается регулярный

менструальный цикл. Однако к 40 годам почти 50% больных СПКЯ

имеют нарушения углеводного обмена (НТГ или СД 2-го типа) и

атеросклероз. Пациентки должны оставаться под наблюдением эн-

докринолога, так как косметические и репродуктивные проблемы с

возрастом трансформируются в метаболические нарушения.

СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛТЕРА (ГИПЕРГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ)

Врожденное заболевание, возникающее у мужчин. Оно обусловлено дополнительной Х-хромосомой в кариотипе (47 ХХY). Эта генетическая аномалия ведет к развитию гипогонадизма.

Классическая клиническая картина:

слабое оволосение на лице, туловище и конечностях;

увеличение грудных желез;

бесплодие;

повышение уровня ФСГ, ЛГ;

ожирение.

708 Глава 16 Репродуктивная эндокринология

Коды МКБ-10

Синдром Клайнфелтера относят к врожденным хромосомным

нарушениям. Q98.0. При наличии более двух X-хромосом в кариотипе код — Q98.1.

Скрининг

Синдром Клайнфелтера можно диагностировать еще до рождения ребенка. Женщинам позднего детородного возраста проводят пренатальную генетическую диагностику.

Для исключения вероятности рождения ребенка с синдромом

Клайнфелтера необходимо получить тестикулярные клетки и исследовать их хромосомный набор. Если клетки содержат гаплоидный набор 23 Х или 23 Y, потомство будет здорово; если клетки

содержат диплоидный набор 24 Х, потомство будет здорово; если

клетки будут содержать диплоидный набор 24 ХY, потомство родится с синдромом Клайнфелтера. Фактором риска возникновения синдрома Клайнфелтера считают возраст матери, связь с возрастом отца не установлена.

В нашей стране анализ кариотипа будущего ребенка проводят крайне редко. Диагноз, как правило, устанавливают уже после

рождения, в постпубертатном возрасте, когда начинают прояв-

ляться симптомы гипогонадизма.

Классификация

Генетические варианты заболевания:

врожденное нарушение количества хромосом (47 XXY);

мозаицизм 46 XY/47 XXY;

одна или несколько добавочных Y-хромосом (например,

48 XXYY);

выраженные X-хромосомные анэуплоидии (48 XXXY;

49 XXXXY) или структурно аномальные X-хромосомы.

Этиология и патогенез

Изменение количества хромосом в кариотипе обусловлено их

нерасхождением либо при мейозе на ранней стадии развития за-

родышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на

начальных этапах эмбриогенеза. Преобладает патология мейоза:

при оогенезе нерасхождение отмечают в 2/3, при сперматогенезе — в 1/3 случаев.

В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфел-

тера не связан с повышенным риском спонтанных прерываний беременности и не ведет к летальному исходу.

Клиническая картина

Недостаточность продукции семенниками тестостерона в яич-

ках (первичный или гипергонадотропный гипогонадизм) обусловливает характерные клинические проявления заболевания.

Глава 16 Репродуктивная эндокринология

709

Диагностируют синдром Клайнфелтера относительно поздно, поскольку клинические проявления возникают только после полового созревания. При внимательном подходе можно

заподозрить эту патологию еще на этапах полового созревания,

поскольку такие пациенты имеют ряд характерных внешних признаков.

До начала полового развития отмечаются диспропорции в физическом развитии:

длинные ноги;

высокая талия;

высокий рост.

Пик прибавки роста приходится на период между 5–8 годами. К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: высокий рост (часто оказываются выше сверстни-

ков), непропорциональное телосложение (ноги заметно длиннее

туловища, но, в отличие от типичного евнухоидизма, размах рук у них редко превышает длину тела). Кроме того, некоторые дети с данным синдромом испытывают трудности с выражением своих мыслей, им нелегко дается учеба.

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением молочных желез. Гинекомастия у пациентов с синдро-

мом Клайнфелтера двусторонняя и, как правило, безболезненная.

У пациентов с хромосомной патологией не отмечено увеличения риска развития РМЖ по сравнению со здоровыми мужчинами.

Типичное проявление синдрома Клайнфелтера — маленькие плотные яички. Это патогномоничный признак данного заболевания. Отсутствие этого симптома не позволяет исключить син-

дром Клайнфелтера. При других формах гипогонадизма данный

признак практически не выявляют.

Бесплодие и нарушение половой функции — наиболее частые

причины обращения к врачу пациентов с синдромом Клайнфел-

тера в постпубертатном периоде. У 10% мужчин с азооспермией

обнаруживают синдром Клайнфелтера.

Практически всегда у пациентов с синдромом Клайнфелтера от-

мечают андрогенный дефицит той или иной степени выраженности. Он развивается, как правило, после наступления полового созре-

вания, поэтому у 60% пациентов половой член имеет нормальные

размеры. Степень недостаточности продукции андрогенов резко ва-

рьирует. В большинстве случаев отмечают оволосение лобка по жен-

скому типу и недостаточный рост волос на лице. После 25-летнего возраста примерно 70% больных жалуются на снижение полового

влечения и потенции.

Часто в результате снижения продукции андрогенов развиваются остеопороз, анемия и мышечная слабость. У 1/3 больных можно наблюдать варикозное расширение вен голеней с изъязвлениями. Нередко недостаток продукции андрогенов приводит к ожирению, нарушению толерантности к глюкозе и СД.