Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

endokrinologia

.pdf
Скачиваний:
32
Добавлен:
16.09.2017
Размер:
16.27 Mб
Скачать

170 Глава 4 Фармакотерапия

Перед началом лечения проводят пробу с октреотидом.

Дозу аналогов соматостатина необходимо подбирать индиви-

дуально (рис. 4-3).

В начале лечения ланреотид PR назначают по 30 мг каждые 14 дней. После трех инъекций оценивают уровни СТГ и ИФР-1 и при сохранении повышенных значений интервал между инъекциями сокращают до 7–10 дней.

Опухоли, продуцирующие соматолиберин.

Нейроэндокринные опухоли.

При Випомах (опухолях, продуцирующих вазоинтестинальный пептид) у большинства пациентов отмечают уменьшение тяжелой секреторной диареи, что способствует нормализации

водно-электролитного баланса. У некоторых пациентов наблюда-

ют замедление или остановку прогрессии опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печени.

При глюкагономах в большинстве случаев происходит уменьшение некротизирующей мигрирующей сыпи, течение СД не улучшается.

Рис. 4-3. Алгоритм подбора дозы октреотида LAR.

Глава 4 Фармакотерапия

171

При синдроме ЗоллингераЭллисона(гастриноме) отме-

чают снижение продукции соляной кислоты в желудке, что может

уменьшить диарею.

Применение при инсулиномах способствует восстановлению и поддержанию нормогликемии.

При карциноидных опухолях октреотид также помогает купировать симптомы заболевания (приливы, диарею и др.).

При АКТГ-эктопированном синдроме октреотид, особенно

всочетании с ингибиторами стероидогенеза, успешно устраняет

гиперкортизолемию.

Октреотид можно применять у пациентов с СД для купирования диареи, обусловленной автономной диабетической ней-

ропатией.

Пасиреотид с учетом чувствительности к большинству подтипов соматостатиновых рецепторов потенциально рассматривают

вкачестве высокоэффективного препарата для лечения акромегалии, синдрома Иценко–Кушинга и НЭО ЖКТ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Использование во время беременности и лактации допустимо при соответствующих показаниях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для пло-

да или младенца.

Побочные эффекты

Нарушения со стороны ЖКТ (примерно у трети пациентов): тошнота, рвота, анорексия, спастические боли в животе, ощущения вздутия живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея и стеаторея. Значительно реже: явления, напоминающие острую кишечную непроходи-

мость, в отдельных случаях — развитие острого гепатита

без холестаза, а также гипербилирубинемия в сочетании

с увеличением активности щелочной фосфатазы (ЩФ),

гамма-глутамилтрансферазы и, в меньшей степени, транса-

миназ. Обычно эти нарушения возникают в первые недели

лечения, после чего они могут спонтанно исчезнуть.

Бессимптомные камни желчного пузыря или билиарный сладж. (в течение первых 18 мес лечения примерно у 25% пациентов). До лечения и каждые 6 мес на фоне приема пре-

парата необходимо УЗИ желчного пузыря.

Гипергликемия, обычно после приема пищи; при СД необ-

ходим тщательный контроль уровня глюкозы в плазме крови, при инсулинотерапии — корректировка доз.

Реакции в месте инъекции (боль, зуд или жжение, краснота и припухлость).

Взаимодействия

При одновременном применении октреотида с инсулином, пероральными гипогликемическими средствами, β-адренобло-

172 Глава 4 Фармакотерапия

каторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, средствами, влияющими на водно-электролитный баланс, может возникнуть необходимость в корректировке их доз. В частности,

одновременный прием октреотида с β-адреноблокаторами вызы-

вает существенное уменьшение частоты сердечных сокращений. Кроме того, октреотид уменьшает всасывание циклоспорина и

замедляет всасывание циметидина.

Глюкокортикоиды и минералокортикоиды

Глюкокортикоиды — самые мощные противовоспалительные средства. Но врачи-эндокринологи нередко сталкиваются с этими ЛС в другой ситуации — при лечении НН.

В 1937 г. из экстракта коры надпочечников был выделен кор-

тизол (ЛС названо гидрокортизоном). В 1953 г. был синтезирован 9α-фторкортизол (ЛС — флудрокортизон), который эффективен при приеме внутрь и обладает мощным минералокортикоидным действием, сопоставимым с альдостероном. Флудрокортизон

полностью вытеснил дезоксикортикостерон, больше не приме-

няемый для заместительной терапии при первичной НН. Естественный альдостерон не используют для заместительной

терапии, потому что он полностью метаболизируется при первом прохождении через печень (как и дезоксикортон) и слишком дорог.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Глюкокортикоиды оказывают действие при связывании с внутриклеточными стероидными рецепторами, при этом они осу-

ществляют регуляцию экспрессии генов на транскрипционном и

посттранскрипционном уровнях.

Обеспечивают адаптацию организма к стрессорным воздей-

ствиям внешней среды. Происходит это за счет многостороннего влияния на обмен веществ.

Способствуют развитию гипергликемии. Во-первых, они стимулируют печеночный глюконеогенез, а во-вторых,

усиливают катаболизм белков, тем самым стимулируя вы-

свобождение аминокислот — субстратов глюконеогенеза

из периферических тканей. Глюкокортикоиды помогают

другим гормонам стимулировать ключевые метаболические

процессы, в том числе глюконеогенез, с максимальным эффектом (пермиссивное действие глюкокортикоидов).

Усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление глюкозы жировой тканью. В избыточном количестве глюкокортикоиды стимулируют липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез в других (лицо, туловище) и приводят к повышению уровня свободных жирных кислот в плазме крови.

На обмен белков глюкокортикоиды оказывают анаболиче-

ское действие в печени и катаболическое — в мышцах, жировой и лимфоидной ткани, коже, костях. Они тормозят рост и

Глава 4 Фармакотерапия 173

деление фибробластов, образование коллагена, за счет чего нарушают репаративную фазу воспаления.

Обладают выраженным противовоспалительным и иммуно-

супрессивным действием, на чем и основано их применение

при многих заболеваниях.

В системе «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» действует классический принцип отрицательной обратной связи, в соответствии с которым глюкокортикоиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и АКТГ.

Обладают высокой аффинностью не только к собственным,

но и к альдостероновым рецепторам. Из всех глюкокорти-

коидов только альдостерон и флудрокортизон не подвергаются инактивации в почках, что обусловливает их высокую минералокортикоидную активность. Доказано, что флудро-

кортизон обладает в 200–400 раз большей минералокорти-

коидной активностью, чем кортизол (табл. 4-22).

Таблица 4-22. Сравнительная активность глюкокортикоидов

Лекарственное

Стандартная

 

Активность

 

средство

таблетированная

 

 

 

 

форма,

 

 

 

 

эквивалентная по

глюкокорти-

минерало-

АКТГ-

 

глюкокортикоидной

коидная

кортикоид-

подавля-

 

активности, мг

 

ная

ющая

Гидрокортизон

20

1

1

+

 

 

 

 

 

Кортизон

25

0,8

1

+

Преднизолон

5

4

0,5

+

Метилпредни-

4

5

0,1

+

золон

 

 

 

 

Дексаметазон

0,5

30

0,05

+++

Флудрокортизон

0,1

15

150

Основными функциями минералокортикоидов считают задержку в организме натрия и поддержание физиологической осмолярности внутренней среды. Главный орган-мишень для минералокортикоидов — почка, где они усиливают активную

реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собира-

тельных трубочках. Кроме того, минералокортикоиды способ-

ствуют выделению почками ионов калия, водорода и аммония.

При реабсорбции двух ионов натрия выделяется один ион калия.

Фармакокинетика

Современные глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ. Пища мало влияет на абсорбцию ЛС. Внутривенный, внутримышечный и другие пути введения практически не используют, за исключением терапии острой надпочечниковой недостаточности (ОНН), когда гидрокортизон необходимо вводить паренте-

рально.

Глюкокортикоиды активно связываются с белками плазмы

(глобулином и альбумином). Сродство разных глюкокортикои-

174 Глава 4 Фармакотерапия

дов к транспортным белкам обусловливает относительную ак-

тивность и длительность действия ЛС (например, дексаметазон в

меньшем количестве связан с белками плазмы, что отчасти объясняет его большую биологическую активность, чем у кортизола).

Несмотря на короткие периоды полувыведения, биологиче-

ский эффект глюкокортикоидов сохраняется длительное время (табл. 4-23).

Таблица 4-23. Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикоидов

Лекарственное

Период полувыведения

Период полувыведения

средство

из плазмы, ч

из тканей, ч

Гидрокортизон

0,5–1,5

8–12

Кортизон

0,7–2,0

8–12

 

 

 

Преднизолон

2–4

18–36

 

 

 

Метилпреднизолон

2–4

18–36

Флудрокортизон

3,5

18–36

Дексаметазон

5

36–54

 

 

 

По продолжительности действия выделяют глюкокортикоиды:

короткого действия (гидрокортизон, кортизон);

средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, флудрокортизон);

длительного действия (дексаметазон).

Глюкокортикоиды — гидрофобные соединения; они сначала

фильтруются почками, а затем почти полностью реабсорбируются. Метаболизм глюкокортикоидов происходит в печени. Около

70% конъюгированных стероидов выводится с мочой, 20% — с

калом, а оставшаяся часть — через кожу и с другими биологическими жидкостями.

При беременности необходимая доза флудрокортизона может

возрастать. Это связано с тем, что во время беременности значи-

тельно повышается уровень прогестерона — антагониста минера-

локортикоидных рецепторов.

Иногда дозу флудрокортизона приходится увеличивать в лет-

нее время (особенно в условиях жаркого климата) из-за больших

потерь с потом натрия и воды.

Показания

Заместительная терапия при первичной ХНН включает

комбинированное назначение ЛС с глюкокортикоидной (преимущественно) и минералокортикоидной активностью. Монотерапия глюкокортикоидами в этой ситуации недостаточно эффективна.

В качестве минералокортикоида в настоящее время использу-

ют только флудрокортизон. Его назначают 1 раз в сутки в дозе 0,05–0,10 мг (максимальная доза — 0,2 мг). Глюкокортикоид-

ный эффект 1 мг флудрокортизона эквивалентен 20 мг гидро-

кортизона.

Наиболее часто используют глюкокортикоиды короткого дей-

ствия (двухили трехразовый режим) и ЛС средней продолжи-

Глава 4 Фармакотерапия 175

тельности действия (двухразовый режим), реже назначают ЛС

длительного действия (1 раз в сутки на ночь).

Гидрокортизон по своей структуре полностью идентичен естественному кортизолу. Заместительную дозу гидрокортизона определяют из расчета физиологической секреции в норме 6,8 мг/м2 у детей и 5,7 мг/м2 у взрослых. Таким образом, у взрослых обычная

доза гидрокортизона — 20–30 мг/сут.

Кортизон биологически инертный и только после попадания в печень превращается в кортизол.

ЛС выбора у детей и подростков — гидрокортизон, поскольку на фоне терапии синтетическими ЛС в ряде исследований была выявлена задержка их роста.

Малая продолжительность действия гидрокортизона и корти-

зона вызывает значительные колебания уровня ЛС в крови, при-

водя к развитию неприятных для пациента симптомов (например, к утренней слабости).

Большой продолжительностью действия обладают преднизо-

лон, метилпреднизолон и дексаметазон.

В связи с более выраженной АКТГ-подавляющей активностью (особенно у дексаметазона) синтетические глюкокортикоиды следует предпочесть при вторичных аденоматозных изменениях кортикотрофов и вторичных кортикотропиномах гипофиза.

Для предотвращения декомпенсации заболевания и развития ОНН при возникновении различных заболеваний, оперативных

вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличивать и иногда переходить на парентеральное введение.

Заместительная терапия при вторичной ХНН основана на

монотерапии глюкокортикоидами, так как секреция минерало-

кортикоидов не зависит от АКТГ.

ЛС выбора для лечения ОНН считают гидрокортизон, вводимый внутривенно. В дозах более 100 мг/сут он обеспечивает как глюко-, так и минералокортикоидные эффекты.

При ВДКН глюкокортикоиды назначают с целью восполнить

дефицит эндогенных гормонов, образовавшийся в результате

дефекта фермента стероидогенеза, и подавить избыточную се-

крецию АКТГ, вызывающую гиперсекрецию андрогенов. У детей

рекомендуют назначать гидрокортизон, а преднизолон и дексаме-

тазон использовать лишь у подростков с почти закрытыми зона-

ми роста.

При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы требуется дополнительное назначение минералокортикоидов (флудрокортизона).

При неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы глюко-

кортикоиды показаны лишь при выраженных признаках гиперандрогении (гирсутизме, олигоменорее). Заместительная терапия минералокортикоидными ЛС этим пациентам не требуется. Также нет необходимости повышать дозу глюкокортикоидов в ур-

гентных ситуациях.

176 Глава 4 Фармакотерапия

Во время беременности женщины с классической формой де-

фицита 21-гидроксилазы должны получать глюкокортикоиды, не

проникающие через плацентарный барьер (гидрокортизон, преднизолон).

Лечение других вариантов ВДКН проводят по тем же принципам, что и лечение дефицита 21-гидроксилазы. Заместительная терапия минералокортикоидными ЛС необходима при липоидной гиперплазии надпочечников и дефиците 3β-ГСД.

При лечении подострого тиреоидита глюкокортикоиды ис-

пользуют в качестве противовоспалительного ЛС. Назначают преднизолон в дозе 30–60 мг до полного исчезновения болевого синдрома, нормализации температуры тела и снижения скоро-

сти оседания эритроцитов (СОЭ) с последующим постепенным

уменьшением дозы.

Противопоказания

У детей не рекомендуют использовать синтетические ЛС пролонгированного действия (преднизолон, дексаметазон), поскольку они вызывают задержку роста.

Побочные эффекты

Для передозировки флудрокортизона характерно развитие гипокалиемии и отеков. При быстром снижении дозы флудро-

кортизона отмечают постуральную гипотензию и мышечную

слабость.

Утренняя слабость — характерная жалоба пациентов, принимающих глюкокортикоиды короткого действия (кортизон) и даже преднизолон.

Длительно действующий дексаметазон у части пациентов вызывает бессонницу, повышенный аппетит в течение дня, задержку роста (у детей).

Взаимодействия

Антациды уменьшают всасывание глюкокортикоидов при при-

еме внутрь.

Фенитоин, барбитураты, рифампицин, дифенин, карбамазе-

пин, дифенгидрамин увеличивают скорость биотрансформации

глюкокортикоидов за счет повышения активности соответству-

ющих ферментных систем печени, а изониазид и эритромицин,

наоборот, замедляют биотрансформацию.

Эстрогены стимулируют продукцию транскортина в печени и снижают клиренс глюкокортикоидов.

Диуретики и амфотерицин В при одновременном приеме с глюкокортикоидами повышают опасность развития гипокалиемии.

ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

Андрогены

Андрогены — мужские половые гормоны стероидной природы,

которые образуются в половых железах и коре надпочечников.

Глава 4 Фармакотерапия

177

Основной андроген в мужском организме — тестостерон. Он

синтезируется в яичках клетками Лейдига под действием ЛГ-

гипофиза. Тестостерон в небольшом количестве образуется в надпочечниках и яичниках. В органах-мишенях тестостерон превращается в более активный дигидротестостерон.

Главные надпочечниковые андрогены — ДГЭА и андростендион. По своей андрогенной активности они уступают тестостерону в 20 и 10 раз соответственно. Перед секрецией 99% ДГЭА суль-

фатируется до ДГЭА-С. В организме женщины 2/3 тестостерона образуется в результате периферического превращения из ДГЭА

иандростендиона.

Всвязи с плохой биодоступностью самого тестостерона были

разработаны препараты эфиров тестостерона. Местеролон —

аналог дигидротестостерона. Синтетические андрогены (метилтестостерон, оксандролон , даназол) при приеме внутрь, в отличие от тестостерона, не подвергаются быстрому метаболизму в печени, однако сами могут нарушать ее функцию.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Связывание андрогенов со специфическими рецепторами при-

водит к экспрессии генов, реализующих биологические эффекты

андрогенов.

Тестостерон играет важную роль в формировании внутренних половых органов у мальчиков во внутриутробном периоде раз-

вития. В пубертатном периоде тестостерон благодаря своему ана-

болическому действию способствует значительному увеличению массы скелетной мускулатуры. Он принимает участие в формировании либидо и потенции, а также в эритропоэзе.

Дигидротестостерон тоже активирует андрогеновые рецепто-

ры, но обладает гораздо большей аффинностью к ним. Он ответ-

ственен за дифференцировку наружных половых органов и рост

волос по мужскому типу. Дигидротестостерон, образующийся в

предстательной железе, вызывает гиперплазию ее клеток.

Основные эффекты тестостерона в мужском организме (по Де-

дову И.И., 2006):

рост и развитие мужских половых органов;

формирование мужских ВПП;

обеспечение сперматогенеза;

обеспечение эректильной функции;

анаболический эффект;

стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках,

печени, сальных и потовых железах;

поддержание плотности костной ткани;

антигонадотропный эффект;

стимуляция агрессивного стереотипа полового поведения;

повышение либидо (сексуального влечения);

психостимулирующий эффект;

стимуляция выработки эритропоэтина в почках.

178 Глава 4 Фармакотерапия

Ароматаза, содержащаяся в печени, жировой ткани, клетках гранулезы яичников, превращает некоторое количество тестостерона в эстрадиол. Благодаря этому происходит закрытие эпи-

физарных зон роста в конце пубертата. Вероятно, образующийся

эстрадиол способствует поддержанию МПКТ. 17α-метилированные андрогены (нандролон, оксандролон ) —

анаболические стероиды, у них преимущественно выражено анаболическое действие, а андрогенная активность невелика.

Все экзогенно вводимые андрогены подавляют секрецию гонадо-

тропинов и, следовательно, синтез андрогенов в половых железах.

Фармакокинетика

При приеме внутрь тестостерон очень быстро метаболизируется в печени, поэтому желательно его использовать в фармакологических формах, которые позволяют ЛС попадать в системный кровоток, минуя печеночный (например, трансдермальный путь введения с помощью пластырей или гелей). Ежедневное приме-

нение таких препаратов позволяет поддерживать концентрацию

тестостерона в крови на физиологическом уровне. Комбинированные препараты для внутримышечного введения,

содержащие смесь эфиров тестостерона (тестостерона капронат,

тестостерона изокапронат, тестостерона пропионат и тестостеро-

на фенилпропионат), в организме гидролизуются с образованием тестостерона.

Тестостерона пропионат начинает действовать быстрее всех, но в связи с коротким периодом полувыведения к концу первых суток действие его практически прекращается (поэтому его не ре-

комендуют использовать в монотерапии).

Тестостерона фенилпропионат и тестостерона изокапронат на-

чинают действовать примерно через сутки, действие продолжает-

ся до 2 нед.

Самый длительно действующий эфир — тестостерона капронат

(до 3–4 нед).

Для приема внутрь разработано множество андрогенных

средств, которые не подвергаются быстрой биотрансформации в

печени. Более перспективны местеролон и тестостерона ундека-

ноат. Последний благодаря своей липофильности всасывается в

составе хиломикронов в лимфатическую систему тонкой кишки, а

затем через грудной лимфатический проток попадает в верхнюю полую вену (биодоступность — 45–48%). Местеролон тоже обладает хорошей биодоступностью; он не превращается под действием ароматазы в эстрогены и, следовательно, увеличивает соотношение андрогены/эстрогены. Использование местеролона и тестостерона ундеканоата ограничено вследствие их невы-

сокой андрогенной активности.

В плазме крови 98% тестостерона соединено с глобулином,

связывающим половые гормоны.

Метаболиты андрогенов (глюкурониды и сульфаты) выводятся в основном с мочой.

Глава 4 Фармакотерапия 179

Показания

Пролонгированные препараты эфиров тестостерона применяют для стимуляции развития ВПП у мальчиков с гипер- и гипогонадотропным гипогонадизмом. Лечение начинают при

достижении возраста 13–13,5 года. Терапию можно начать рань-

ше, если гипогонадизм сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела и высокорослостью. Пролонгированные препараты эфиров тестостерона вводят внутримышечно каждые 3–4 нед. Для поддерживающей терапии можно использовать пероральные препараты эфиров тестостерона (тестостерона ундеканоат) и накожные препараты тестостерона (пластыри,

гели).

Для инициации пубертата у подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом целесообразно чередовать трехмесячный прием препаратов тестостерона с месячным курсом ХГЧ. Таким путем

достигают удовлетворительного развития ВПП, костной и мы-

шечной ткани, увеличения объема яичек.

Комбинированное применение препаратов тестостерона и ХГЧ позволяет добиться восстановления сперматогенеза у взрослых пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом.

При возрастном гипогонадизме у мужчин предпочтительно применение лекарственных форм натурального тестостерона. Пе-

ред началом терапии необходимо исключить рак предстательной

железы. Предпочтение отдают короткодействующим (трансдермальным, пероральным, буккальным), а не длительно действую-

щимЛС,таккакпоследниенельзябыстроотменитьпривыявлении

противопоказаний к терапии андрогенами.

Для лечения гинекомастии успешно применяют местеролон .

При транссексуализме типа «женщина–мужчина» до и после

операции по изменению пола проводят терапию пролонгирован-

ными препаратами эфиров тестостерона.

Прием внутрь 30–50 мг ДГЭА улучшает настроение, самочувствие и сексуальную функцию у женщин с НН, длительно по-

лучающих глюкокортикоиды в больших дозах либо имеющих

дефицит андрогенов вследствие физиологической или хирурги-

ческой менопаузы.

Применение ДГЭА в качестве гормона против старения с

позиций доказательной медицины неоправданно, несмотря на широкое распространение соответствующих пищевых добавок.

Классификация

Классификация андрогенных препаратов представлена в табл. 4-24.

Противопоказания

Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени и

почек, рак предстательной железы, РМЖ.

Андрогены при беременности строго противопоказаны.