- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 299
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 301
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 303
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 305
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 307
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 309
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 311
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 313
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 315
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 317
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 319
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 321
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 325
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 327
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 329
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 331
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 333
- •При применении
- •При применении лития, %
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 335
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 337
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 339
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 341
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 343
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 345
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 347
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 349
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 351
- •Глава 7. Терапия антндспрессантами 3s3
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 355
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 357
- •358 Принципы и практика психофармакотерапии
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 361
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 363
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 365
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 367
298 Принципы и практика психофармакотерапии
• Блокаду дофаминовых рецепторов.
• Экстрапирамидные побочные симптомы; позднюю дискинезию.
• Повышение уровня пролактина.
• Преходящее подавление реакции избегания.
• Подавление стереотипии, вызываемых действием амфетаминов.
Согласно нескольким сообщениям, при длительном применении амоксапина могут возникать явления поздней дискинезии [10].
Потенциальные преимущества амоксапина заключаются в следующем:
• Минимальное седативное и антихолинерги-ческое действие.
• Возможность использования в качестве монотерапии при психотическом варианте депрессии.
• Вероятно, более быстрое клиническое проявление действия препарата.
Потенциальными недостатками амоксапина являются:
• Блокада D2 рецепторов, ведущая к возникновению экстрапирамидной симптоматики.
• Невозможность разделить антипсихотический и антидепрессивный эффекты.
• Передозировка препарата может быть летальной.
Мапротилин
Этот препарат широко исследовался в двойных слепых исследованиях. Результаты двух исследований показали, что его эффективность существенно выше, чем эффективность плацебо, а еще двух обнаруживают ту же тенденцию (см. табл. 7.5) [11-14]. При проведении сравнительного исследования клиническое улучшение возникло у 73% больных, получавших мапроти-лин, и у 72% — стандартные гетероциклические антидепрессанты (см. табл. 7.6).
Потенциальными преимуществами мапро-тилина являются:
• Незначительное антихолинергическое действие.
• Седативное действие, которым обладает препарат, далает его применение целесообразным при лечении ажитированных больных.
• Не противодействует гипотензивным эффектам клонидина.
Потенциальными недостатками препарата ЯВЛЯЮТСЯ:
• Повышенный риск возникновения судорожных приступов.
• Передозировка препарата может быть летальной.
• Длительный период полураспада.
• Может вызывать дерматиты.
Лофепрамин
Эффективность препарата при проведении контролируемых испытаний была существенно выше, чем эффективность плацебо, и эквивалентна эффективности амитриптилина, имипрамина и мапротилина [15]. Препарат лучше переносится больными, особенно пожилого возраста, чем большинство других гетероциклических антидепрессантов. Основным метаболитом является дезипрамин (см. табл. 7.4 и 7.6).
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА (SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS - SSRI)
В течение последних двух десятилетий были получены многочисленные доказательства о снижении активности медиатора серотонина при депрессивных расстройствах. Лекарства, влияющие на функции серотонина путем подавления процесса его обратного захвата, в наибольшей степени отвечают современным клиническим запросам.
Зимелидин был первым представителем этого класса антидепрессантов, введенным в клиническую практику. Однако в 1982 г. он был повсеместно снят с производства в связи с выраженностью его токсического действия [16]. В настоящее время, несмотря на такое обескураживающее начало, в клиническую практику в различных странах введено пять представителей этого класса: циталопрам (ципрамил, Cipramil, Lundbeck), фяуоксетин (прозак, Prozac, Lilly), флувоксамин (феварин, Fevarin, лувокс, Luvox, Solvay), пароксетин (паксил, Paxil, Smith Kline
Глава 7. Терапия антидепрессантами 299
Beecham) и сертралин (золофт, Zoloft, Pfizer). Все препараты, за исключением циталопрама, применяются в США, хотя флувоксамин зарегистрирован в первую очередь для лечения обсес-сивно-фобических расстройств, а не депрессии.
Эффективность при проведении неотложной терапии
Общая эффективность всех SSRI препаратов при лечении депрессивного расстройства одинакова, что соответствует представлению об общем механизме их действия (подавлении обратного захвата серотонина).
В табл. 7.7 и 7.8 приведены обновленные результаты проведенного нами мета-анализа, которые демонстрируют несомненное преимущество SSRI препаратов по отношению к пла-цебо. Сравнительные исследования также показывают, что они являются равными по эффективности со стандартными антидепрессантами. Одним из методических недостатков этих сравнительных испытаний было то, что в большинстве случаев препараты применялись у амбулаторных больных.
Кривая зависимости дозировки и клинической реакции у всех SSRI препаратов имеет характер плато. Это означает, что по достижению минимально эффективной дозировки дальнейшее повышение дозы не влияет на качество клинической реакции. Стандартными терапевтически эффективными дозировками трех серотонинергических антидепрессантов, зарегистрированных в США, являются 20 мг/сут для флуоксетина и пароксе-тина и 50 мг/сут для сертралина. При этих дозировках все эти препараты производят одинаковый эффект на уровень содержания серотонина в крови и на процесс его обратного захвата в тромбоцитах крови [17-19]. Это соответствует представлению о том, что их эффективность является результатом влияния на механизм обратного захвата серотонина.
Скорость появления положительной клинической реакции
Скорость появления клинической реакции является одним из важных показателей терапевтической эффективности антидепрессантов. Быстрота достижения ремиссии при депрессивном расстройстве связана с облегчением стра-
Таблмца 7.7.
Эффективность SSRI препаратов по сравнению с плацебо: неотложная терапия
|
|
|
Положительная
|
Положительная
|
|
|
Препарат
|
Число работ
|
Число больных
|
реакция на SSRI, %
|
реакция на плацебо, %
|
Различие
|
Значение р
|
Флуоксетин
|
9
|
1365
|
65
|
41
|
24
|
ю-22
|
Флувоксамин
|
3
|
125
|
67
|
42
|
25
|
0,008
|
Пароксетин
|
9
|
649
|
65
|
36
|
29
|
ю-14
|
Сертралин
|
3
|
575
|
78
|
48
|
30
|
ю-12
|
Таблица 7.8.
Эффективность препаратов SSRI по сравнению со стандартными антидепрессантами: неотложная терапия
Препарат
|
Число исследований
|
Число больных
|
Положительная реакция на SSRI, %
|
Положительная реакция на стандартный АД, %
|
Различие
|
Циталопрам
|
6
|
347
|
73
|
74
|
-1
|
Флуоксетин
|
16
|
1549
|
63
|
64
|
-1
|
флувоксамин
|
4
|
137
|
70
|
66
|
+4
|
Пароксетин
|
16
|
1322
|
62
|
60
|
+2
|
Сертралин
|
3
|
682
|
68
|
65
|
+3
|
300 Принципы и практика психофармакотерашш
даний больного и предотвращением нежелательных последствии болезни, в том числе и смертельного исхода как возможного проявления различных осложнений. Ни один из серо-тонинергических антидепрессантов не имеет преимуществ перед другими в скорости наступления терапевтического эффекта, что соответ-свует их общему механизму действия [20,21].
Терапевтическая эффективность S5RI
При прочих равных условиях врач всегда ищет возможность назначить препарат, который лучше всего может помочь конкретному больному. Поскольку не существует свидетельств о преимуществе в терапевтической эффективности одного серотонинергического антидепрессанта над другим, первичный выбор препарата должен основываться на таких показателях, как безопасность, переносимость и стоимость.
Некоторые практические врачи высказывают предположение, что при лечении тяжелых стационарных депрессивных больных трицик-лические антидепрессанты более эффективны, чем серотонинергические. Однако объективные данные, свидетельствующие в пользу этого, достаточно ограничены. В ходе двух исследований, сравнивающих применение кломипрамина с циталопрамом и пароксетином при лечении госпитализированных больных с депрессивным расстройством, было показано, что трицикли-ческий антидепрессант отличался большей эффективностью, чем SSRI препараты [22, 23]. В поддержку этого также говорят результаты одной работы, где дополнительное назначение дезипрамина (одного из наиболее избирательных блокаторов обратного захвата норадрена-лина) к SSRI вызывало более полную терапевтическую реакцию у больных, прежде полностью или частично устойчивых к антидепрессивному лечению [24, 2'5]. С этим также согласуются данные о том, что венлафаксин более эффективен в стационарном лечении больных с выраженным депрессивным расстройством, чем плацебо и флуоксетин [26]. Трактовка этих данных достаточно сложна, хотя бы потому, что госпитализация больных может быть связана не только с тяжестью депрессивного состояния, но
и с другими факторами (сопутствующее соматическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами).
Существуют немногочисленные данные о том, что у больных, устойчивых к монотерапии дезипрамином, может сформироваться положительная терапевтическая реакция на применение SSRI препаратов, и наоборот [27]. Однако не существует никаких свидетельств тому, что устойчивость к одному SSRI препарату может быть преодолена назначением другого. Поэтому при изменении схемы лечения больного, более оправдано переключение на другой класс антидепрессивных препаратов с иным механизмом действия.
ВЕНЛАФАКСИН
Венлафаксин является фенилэтиламином и считается первым представителем нового класса антидепрессантов, имеющих оригинальную химическую структуру и фармакологическое действие в виде подавления избирательного обратного захвата как серотонина, так и норад-реналина [28, 29]. Некоторые трициклические антидепрессанты также оказывают подобное действие, но оно не является избирательным, так как одновременно они блокируют и другие рецепторы и натриевые канальцы. Понимание особенностей фармакологии венлафаксина является ключом к пониманию фармакологических различий между отдельными классами антидепрессантов.
Процесс биотрансформации и выведения венлафаксина зависит от ферментов Р450 2D6 и ЗАЗ/4 [30-32]. Основным активным метаболитом препарата является 0-дисметилвенла-факсин, от которого в равной степени зависит общая терапевтическая эффективность изначального соединения [33].
Эффективность
при неотложной терапии
В отличии от SSRI препаратов венлафаксину свойственна восходящая кривая соотношения дозировки и клинической реакции (табл. 7.9). Это увеличение эффективности на более высоких дозировках соответствует представлению