Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
25
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
2.09 Mб
Скачать

встречались запоры, сухость во рту, ортостатические колебания артериального давления, тахикардия. Больных, принимавших галоперидол, в большей степени беспокоили запоры (50%), сухость во рту (40%). У пациенток, лечившихся клозапином, также отмечались запоры (60%)

исухость во тру практически на всем протяжении курса терапии. Кроме того, в первые две недели лечения довольно частыми были ортостатические явления (35%) и тахикардия (25%), исчезающие с адаптацией к препарату. Менее всего соматовегетативные побочные эффекты были представлены в группе больных, получавших рисперидон (10–20%). При приеме атипичных нейролептиков более чем у половины больных женщин наблюдалось повышение массы тела (при приеме рисперидона – 80%, клозапина – 70%).

При терапии традиционными нейролептиками это явление отмечалось значительно реже (40%) и было менее выражено. Прирост массы тела во всех группах регистрировался с начала наблюдения и был наиболее выражен в первые три месяца терапии (рис. 7). В течение всего периода наблюдения наибольшее увеличение массы тела отмечалось при приеме рисперидона. Через 2, 3 и 6 мес лечения масса тела в этой группе больных была значительно выше, чем при лечении клозапином

игалоперидолом (р<0,05). При приеме типичных нейролептиков прирост массы тела был наименее выражен. В целом прирост массы за весь период наблюдения при применении рисперидона в среднем составил 4,82 кг, клозапина – 3,66 кг, галоперидола – 1,83 кг. Увеличение массы тела беспокоило больных, они воспринимали его как серьезный косметический дефект, обсуждали с врачом причины этого явления и возможность его устранения. Терапия рисперидоном приводит к увеличению

 

 

 

 

Н.Н. Читая, Д.С. Данилов, Н.А. Тювина

 

3

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

*

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Балл

1,5

*

 

 

 

*

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

*

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

 

 

1 день

7 день

14 день

28 день

2 мес

3 мес

6 мес

 

 

 

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

 

 

Рис. 5. Динамика гиперсаливации по шкале UKU у женщин

 

 

* – клозапин>традиционные, рисперидон (p<0,05).

 

 

 

 

0,8

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Балл

0,4

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

 

 

0 мес

1 мес

2 мес

3 мес

6 мес

9 мес

12 мес

 

 

 

Традиционные

Клозапин

Рисперидон

 

Рис. 6. Динамика гиперсаливации по шкале UKU у мужчин

 

 

* – клозапин>традиционные, рисперидон (p<0,05).

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

2

 

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Балл

1,5

 

 

 

 

 

 

1

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

 

 

1 день

7 день

14 день

28 день

2 мес

3 мес

6 мес

 

 

 

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

 

 

Рис. 7. Темп прироста массы тела по шкале UKU у женщин

 

 

* – рисперидон>традиционные, клозапин (p<0,05).

 

 

 

 

1,2

 

*

*

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

0,8

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Балл

0,6

 

 

 

 

*

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

 

 

0 мес

1 мес

2 мес

3 мес

6 мес

9 мес

12 мес

 

 

 

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

 

 

Рис. 8. Темп прироста массы тела по шкале UKU у мужчин

* – клозапин>традиционные, рисперидон (p<0,05).

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

81

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

 

 

 

 

 

 

 

массы в течение года в среднем на 3,2 кг, клозапи-

 

приема традиционных нейролептиков, в 80% – при

ном – на 5,5 кг, традиционных нейролептиков – на

 

лечении клозапином и в 55% – при приеме риспе-

1,3 кг [2]. Таким образом, у обследованных жен-

 

ридона, а у мужчин при приеме галоперидола –

щин наблюдалось более значительное увеличение

 

53,3%, клозапина – 58%, рисперидона – 43,3%.

массы тела, чем у мужчин, при приеме всех анти-

 

В целом выраженность сексуальных расстройств

психотических средств (рис. 8). При этом у женщин

 

у женщин была меньше, чем у мужчин (см. рис. 9,

наибольшее увеличение массы тела отмечалось

 

10). Наибольшая выраженность этих расстройств

при применении рисперидона, тогда как у мужчин

 

наблюдалась при применении клозапина (р<0,05 –

масса тела максимально повышалась при терапии

 

через 1, 2 и 3 мес). При приеме всех нейролепти-

клозапином. У мужчин и женщин прием традицион-

 

ков тяжесть сексуальных нарушений постепенно

ных нейролептиков приводил к незначительному

 

нарастала в течение 1-го месяца терапии, а затем

повышению массы, хотя у женщин темп его при-

 

наблюдалось их некоторое ослабление, связанное,

роста был несколько выше. Необходимо отметить,

 

по всей видимости, с ослаблением седативного

что клинико-психологическое обследование пока-

 

эффекта препаратов. Жалобы на нарушения сек-

зало значительное различие отношения женщин и

 

суальной функции в основном предъявляли паци-

мужчин к повышению массы тела. Мужчины легче

 

енты молодого возраста с небольшой длитель-

переносили это явление. При «общем» типе повы-

 

ностью заболевания без выраженных изменений

шения массы они редко предъявляли жалобы, хотя

 

личности. Они обсуждали с врачом целесообраз-

пациенты с «висцеральным» вариантом увеличения

 

ность

назначения «стимулирующих» препаратов,

массы были более внимательны к своему состоя-

 

возможность обращения к сексопатологам, уроло-

нию. Большинство женщин при повышении массы

 

гам, изменение схемы лечения. Жалобы на сексу-

тела независимо от его варианта обращались к

 

альную дисфункцию были наиболее интенсивны в

врачу с просьбой коррекции терапии. Несмотря на

 

первые полгода лечения. У ряда пациентов нали-

то что в проведенном исследовании не было отме-

 

чие сексуальных нарушений выявлялось только

чено ни одного случая отказа больных от приема

 

после прицельной беседы. Это были больные стар-

лекарств, большая часть женщин с увеличением

 

шего возраста, с большей длительностью заболе-

массы тела принимали нейролептики нерегулярно.

 

вания, которые в прошлом длительно принимали

 

Ослабление сексуального влечения (рис. 9, 10)

 

нейролептическую терапию. У этих больных слу-

было довольно распространено во всех группах

 

чаев несоблюдения режима лечения выявлено не

больных. У женщин оно отмечалось в 70% случаев

 

было. Напротив, женщин, несмотря на более час-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тое снижение сексуального вле-

 

1

 

 

 

 

 

 

 

чения, сексуальные проблемы

 

 

 

*

 

 

 

 

волновали значительно

мень-

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

ше, чем мужчин. В основном на

 

 

*

 

 

 

*

 

 

0,7

 

 

 

 

 

этом заостряли внимание паци-

 

*

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

Балл

 

 

 

 

 

 

 

енты молодого возраста, чаще

0,5

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

замужние, у которых вследствие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

болезни и приема препаратов

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушились взаимоотношения

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

0

7 день

14 день

28 день

2 мес

 

3 мес

6 мес

с супругами. Длительно болею-

 

1 день

 

щие женщины пожилого возрас-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

 

 

та и пациентки с выраженными

Рис. 9. Динамика сексуальных расстройств по шкале UKU у женщин

 

изменениями личности

таким

* – клозапин>традиционные, рисперидон (p<0,05).

 

 

 

 

состоянием не тяготились, и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

наличие

сексуальных наруше-

 

3,5

 

 

 

 

 

 

 

ний выявлялось только в при-

 

3

 

 

 

 

 

 

 

цельной

беседе. Сексуальная

 

2,5

*

 

 

 

 

 

 

функция

не коррелировала с

 

2

 

 

 

 

 

 

 

уровнем

пролактина, а

была

Балл

 

*

 

 

 

 

 

связана

с седативным

эффек-

1,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

том. Клинически гиперпролакти-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

немия проявлялась нарушением

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

менструальной функции (амено-

 

0

 

 

 

 

 

 

 

рея, дисменорея) и галакторе-

 

 

 

 

 

 

 

 

ей. Исследования концентрации

 

1 мес

2 мес

3 мес

6 мес

9 мес

12 мес

 

 

 

Клозапин

 

Рисперидон

 

 

 

пролактина у женщин показало,

 

 

 

 

 

 

 

что при

приеме галоперидола

Рис. 10. Динамика сексуальных расстройств по шкале UKU у мужчин

 

 

повышение его содержания в

* – клозапин>традиционные, рисперидон (p<0,05).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

82

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

 

 

 

 

 

Н.Н. Читая, Д.С. Данилов, Н.А. Тювина

сыворотке крови наблюдалось

 

 

 

 

 

 

у 4 (20%) больных, при лече-

1,8

 

 

 

*

 

нии рисперидоном – в 7 (35%)

1,6

 

 

 

 

случаях, при терапии клозапи-

1,4

 

 

 

*

 

 

*

 

 

 

ном таких наблюдений не было.

1,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Уровень пролактина в крови

Балл 0,8

 

 

 

 

 

возрастал постепенно в течение

0,6

*

 

 

 

 

первых 2 мес терапии, а затем

0,4

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

снижался, вероятно, в связи со

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

снижением дозы нейролептиков

7 день

28 день

2 мес

3 мес

6 мес

 

(рис. 11).

 

 

 

Галоперидол

Рисперидон

 

Проведенное

исследование

 

 

 

Рис. 11. Динамика проявлений гиперпролактинемии по шкале UKU у женщин

показало, что применение ней-

ролептиков у женщин приводит к

* – рисперидон>традиционные (p<0,05).

 

 

развитию различных неврологи-

 

 

 

 

 

 

ческих, психических и соматических побочных эффек-

ных эффектов рисперидона были менее выраже-

тов. Их спектр значительно различается при лечении

ны соматовегетативные нарушения, но в большей

традиционными (галоперидол) и различными атипич-

степени пациентов беспокоили такие явления, как

ными (клозапин, рисперидон) антипсихотическими

увеличение массы тела, менструальные дисфункции

средствами. Традиционные нейролептики чаще всего

и галакторея. У женщин в целом побочные эффекты

приводят к развитию двигательных расстройств, сон-

встречались чаще, чем у мужчин, и характеризо-

ливости, заторможенности, сексуальной дисфункции

вались более высокими количественными показа-

и холинолитических эффектов. Наиболее характер-

телями, за исключением сексуальных расстройств.

ными побочными действиями клозапина, являются:

Последние у мужчин были представлены шире за

седативный эффект, снижение сексуального влече-

счет нарушения эрекции и эякуляции и в большей

ния, соматовегетативные (гиперсаливация, запоры,

степени беспокоили больных. У женщин седативный

сухость во рту), ортостатические явления, тахикар-

эффект отмечался при приеме всех препаратов, а у

дия и обменно-эндокринные (прибавка массы тела,

мужчин – преимущественно клозапина. Прибавка

гиперпролоктинемия). В отличие от галоперидола,

массы тела у женщин была более выраженной при

при приеме рисперидона наблюдались менее выра-

лечении рисперидоном, а у мужчин – клозапином.

женные экстрапирамидные и соматовегетативные

Таким образом, частота и выраженность побочных

проявления, но в большей степени были представ-

эффектов нейролептиков обусловлены гендерным

лены обменно-эндокринные нарушения (прибавка

фактором, что представляет несомненно научный

массы тела, галакторея и нарушения менструального

интерес и имеет практическое значение при прове-

цикла). По сравнению с клозапином среди побоч-

дении антипсихотической терапии.

 

Литература

 

 

 

 

 

 

 

1. Аведисова А.С. Научные обоснования и практические реко-

Antipsychotic Adverse Effects and the Clinician’s Dilemma //

мендации перевода больных с типичных нейролептиков на

Can. J. Psychiatry. – 2003. – Vol. 48. – Р. 749–755.

 

рисполепт (обзор иностранной литературы) // Психиатр. и

6. Adamson

T.A. Prescribing habits for psychiatric

in-patient

психофармакотер. – 2001. – Т. 3, № 6.

 

 

admissions in a Nigerian psychiatric hospital // Afr. J. Med.

2. Данилов Д.С. Влияние поддерживающей психофармакоте-

Med. Sci. – 1995. – Sep. – Vol. 24, N 3. – Р. 261–267.

рапии на качество жизни больных шизофренией с присту-

7. Bebbington P.E. The content and context of compliance // Int.

пообразным течением: Дис. … канд. мед. наук. – М., 2005.

Clin. Psychopharmacol. – 1995. – N 9, suppl. 5. – Р. 41–50.

3. Данилов Д.С. Коррекция ожирения,

связанного

с при-

8. Bernstein J.G. Induction of obesity by psychotropic drags //

емом атипичных нейролептиков, у больных шизофренией

Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1987. – Vol. 499. – Р. 203–215.

(оценка целесообразности перевода больных на типичные

9. Chouinard G., Ross-Chouinard A., Annable L. et al.

антипсихотические препараты) // Психиатр. и психофарма-

Extrapyramidal Rating Scale // Can. J. Neurol. Sci. – 1980. –

котер. – 2007. – Т. 9, № 6. – С. 10–14.

 

 

Vol. 7. – Р. 233–239/

 

 

4. Козырев В.Н., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю. и др.

10. Cohen L.J., Test M.A., Brown R.L. Suicide and schizophrenia:

Психотропные средства, применяющиеся в психиатричес-

data from a prospective community treatment study // Am. J.

ком стационаре (аспекты фармакоэпидемиологии) // Журн.

Psychiatry. – 1990. – Vol. 147. – Р. 602–607.

 

неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. – 2003. – Т. 127,

11. Delay J. Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes //

№ 11. – С. 89–96.

 

 

 

Handbook

of Clinical

Neurology. – N.Y., 1968. – Vol. 6. –

5. Abidi S., Bhaskara

S.M. From Chlorpromazine to Clozapine-

Р. 248–266.

 

 

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

 

 

 

 

83

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

12.Hartigan-Go K., Bateman D.N., Nyberg G. et al. Concentrationrelated pharmacodynamic effects of thioridazine and its

metabolites in humans // Clin. Pharmacol. Ther. – 1996. – Vol. 60, N 5. – Р. 543–553.

13.Henderson D.C., Cagliero E., Gray C. et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain and lipid abnormalities: a five-year

naturalistic study // Am. J. Psychiatry. – 2000. – Vol. 157. –

P. 975–981.

14.Masand P.S., Blackburn C.L., Ganguli R. et al. Weight gain associated with the use of antipsychotic medications // J. Clin. Psychiatry Audiograph. Ser. – 1999. – Vol. 2.

15.National Heart Lung and Blood Institute: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults – the evidence report // Obes. Res. – 1998. – Vol. 6 (suppl. 2), N 51. – P. 209S.

16.Piji H., Meinders A.E. Body weight change as an adverse

effect of drug treatment // Drug Safety. – 1996. – Vol. 14. –

P. 329–342.

17.Osser D.O., Najarian D.M., Dufresne R.L. Olanzapine increases weight and serum, triglycerides // J. Clin. Psychiatry. – 1999. –

Vol. 60. – P. 767–770.

18.Schmidt L.G., Czerlinsky H., Stockel M. Longitudinal assessment of psychotropic drug use in acutely-ill psychiatric inpatients // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. – 1987. – May. – Vol. 25, N 5. – Р. 244–250.

19.Simpson G.M., Angus J.W.S. A rating scale for extrapyramidal side effects // Acta Psychiatr. Scand. – 1970. – Vol. 212 (suppl. 44). – P. 11–19.

20.Sourander A., Ellila H., Valimaki M. et al. Psychopharmacological

treatment

of

child and adolescent psychiatric inpatients

in Finland

//

J. Child Adolesc. Psychopharmacol. – 2002. –

Summer. – Vol. 12, N 2. – Р. 147–155.

21.Taylor D.M., McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain: a systematic review // Acta Psychiatr. Scand. – 2000. – Vol. 101. – Р. 416–432.

22.Tesar G.E., Murray G.B., Cassem N.H. Use of high-dose intravenous haloperidol in the treatment of agitated cardiac patients // J. Clin. Psychopharmacol. – 1985. – Dec. – Vol. 5, N 6. – Р. 344–347.

84

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

УДК [615.214.32:616.89](045)

Ж.-П. Олье1, З. Каспер2

Эффективность Вальдоксана (агомелатина), агониста MT1/MT2 рецепторов и антагониста 5-HT2C рецепторов, при большом депрессивном расстройстве*

Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder

J.P. Olie, S. Kasper

Modern antidepressant drugs used for treatment of major depressive disorder (MDD) have proved insufficiently effective in many patients due to the high level of depression resistance and drug side effects. The present study using a new blind evaluation method (voice interactive system) and a flexible dosage regimen explored the effects of therapeutic doses of Valdoxan (agomelatine)—a novel melatonergic antidepressant which interacts with both melatonergic agonist receptors

(MT1/MT2) and with 5-HT2C (antagonist) receptors, in patients

with both moderate and severe depression. Valdoxan was shown to be an effective antidepressant agent in the treatment of MDD including the most severely depressed patients and exhibits a favourable safety and tolerability profile.

1Jean Pierre Olie, Sainte Anne Hospital, University Department of Psychiatry, Paris, France

2Siegfried Kasper, Department of General Psychiatry, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

Современные антидепрессанты, применяемые при большом депрессивном расстройстве (БДР), оказываются недостаточно эффективными у многих пациентов в связи с высоким уровнем резистентности депрессии и побочными эффектами препаратов. В данном исследовании с применением нового метода слепой оценки (интерактивная голосовая система) и гибким режимом дозирования изучались эффекты терапевтических доз Вальдоксана (агомелатина) – нового антидепрессанта со свойствами агониста мелатонинергических

MT1/MT2 рецепторов и антагониста 5-HT2C рецепторов – у пациентов с умеренным или тяжелым БДР. Установлено, что Вальдоксан является эффективным средством в терапии большой депрессии, включая пациентов с наиболее тяжелыми депрессиями, и обладает благоприятными профилями безопасности и переносимости.

Депрессия является крайне дезадаптирующим заболеванием. Она приводит к неблагоприятным последствиям для пациентов

иих родственников в контексте повышенной смертности, инвалидизации и вторичной болезненности. В соответствии с новейшими эпидемиологическими оценками общая распространенность большого депрессивного расстройства (БДР) в Западной Европе составляет 12,8%, а 12-месячная распространенность достигает 3,9%. Сходные показатели получены в исследованиях, выполненных в США, в которых также показано, что лишь 21,7% из числа лиц, страдающих БДР в периоде 12-месячной оценки, получают адекватную терапию. Эти данные имеют большое значение, поскольку частота депрессии неуклонно возрастает в связи с социальными и демографическими изменениями, а также с увеличением прогнозируемой продолжи-

* International Journal of Neuropsychopharmacology, 2007 (Accepted 18 March 2007).

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

85

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

тельности жизни лиц, страдающих хроническими заболеваниями.

Сегодня доступно множество средств фармакологической терапии БДР с большим разнообразием механизмов действия. Однако, несмотря на большой арсенал антидепрессантов, многие пациенты не обнаруживают эффекта от терапии: доли нон-респондеров варьируют от 30 до 40%. Более того, лишь у примерно 30% пациентов с БДР, получающих терапию, удается добиться ремиссии, даже при использовании препаратов с разными механизмами действия и назначении последовательных курсов лечения разными методами. Создание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладающих более благоприятными профилями безопасности в сравнении с трициклическими антидепрессантами (ТЦА), привело к значительному прогрессу в терапии депрессии, особенно в контексте переносимости побочных эффектов. Однако СИОЗС также вызывают нежелательные эффекты, включая гастроинтестинальные расстройства, прибавку массы тела, сонливость в дневное время, половые дисфункции и симптомы отмены. Более того, эффективность СИОЗС при тяжелых депрессиях подвергается сомнению. В связи с этим необходима дальнейшая разработка средств фармакотерапии депрессии. Сегодня усилия исследователей сосредоточены на поиске более эффективных препаратов с улучшенной переносимостью, которые позволили бы успешно лечить как впервые выявленные, так и резистентные к другим методам терапии депрессии.

Вальдоксан (агомелатин) является новейшим антидепрессантом, который действует как мощный агонист мелатонинергических MT1/MT2 рецепторов

иантагонист 5-HT2C рецепторов. В основу разработки Вальдоксана легли следующие наблюдения: 1) аномальные изменения в циркадианных ритмах у человека при эндогенных депрессиях; 2) нарушения циркадианных ритмов в экспериментальных моделях депрессии у животных; 3) неизбежные нарушения циркадианных ритмов могут провоцировать депрессивные эпизоды у пациентов с аффективными расстройствами. Таким образом, разработка препарата, способного улучшать синхронизацию биологических ритмов, представляется обоснованным и новым подходом к фармакотерапии депрессии. Наряду с агонистическим воздействием на

MT1/MT2 рецепторы Вальдоксан обладает свойствами антагониста 5-HT2C рецепторов, которые представляют собой еще одну терапевтическую мишень при депрессии. Предполагается, что антидепрессивная активность Вальдоксана связана с обоими рецепторными механизмами.

Антидепрессивные свойства Вальдоксана подтверждены на моделях депрессии у животных, включая обученную беспомощность, тест отчаяния

ихронический легкий стресс. Также показано, что

Вальдоксан обладает свойственной мелатонину способностью синхронизировать циркадианные ритмы у грызунов и тупайи. Более того, Вальдоксан обнаруживал анксиолитическую активность на нескольких моделях тревоги у животных.

Клиническая эффективность Вальдоксана подтверждена в масштабном международном исследовании с определением дозы, в котором участвовали 711 больных депрессией, соответствующих критериям DSM-IV для БДР или биполярного расстройства II типа. Вальдоксан 25 мг/сут был достоверно эффективнее плацебо и сопоставим по эффективности с пароксетином 20 мг/сут. Кроме того, в сравнении с плацебо Вальдоксан обеспечивал достоверно более выраженное улучшение уже на 2-й неделе терапии, тогда как пароксетин обнаруживал значимое превосходство над плацебо только на 4-й неделе лечения. В подгруппе пациентов с тяжелой депрессией (стартовый балл Шкалы депрессии Гамильтона >25) также установлено достоверное превосходство Вальдоксана над плацебо (p<0,05) при отсутствии значимых различий между пароксетином и плацебо. Дополнительные клинические преимущества Вальдоксана включают нейтральность в отношении массы тела и отсутствие, в отличие от многих современных антидепрессантов, симптомов отмены, таких, как головокружение, слабость, инсомния, гастроинтестинальные расстройства и гриппоподобные симптомы.

В повседневной клинической практике приходится, как правило, титровать дозу антидепрессанта в зависимости от переносимости и эффективности терапии. В связи с этим было предпринято данное 6-недельное, плацебо-контролируемое, с гибким режимом дозирования исследование, направленное на изучение эффективности и переносимости терапевтических доз Вальдоксана 25–50 мг/сут у пациентов с умеренным/тяжелым БДР с помощью нового метода слепой оценки. Протокол исследования был разработан для расширения данных, полученных в предыдущем исследовании, за счет минимизации плацебо-эффекта и оценки изменений в эффективности после повышения дозы Вальдоксана до 50 мг/сут у пациентов, не обнаруживающих удовлетворительного эффекта на дозе 25 мг/сут.

Материл и методы

Дизайн исследования

Исследование проводилось как проспективное, двойное-слепое, рандомизированное, с параллельными группами исследования, в клиниках Франции

иФинляндии. В исследовании предусматривался 7-дневный период отбора (без фармакотерапии)

и6-недельныый период плацебо-контролируе-

86

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

мой терапии. Отбор пациентов осуществлялся в 32 центрах (24 центра во Франции и 8 центров в Финляндии). На неделе 0 пациенты, соответствующие критериям включения, рандомизировались для назначения 25 мг/сут Вальдоксана или плацебо. Через 2 нед лечения пациентам с недостаточным эффектом, который определялся на основании предопределенных критериев суммарного балла 17-пунктовой шкалы HAMD и балла улучшения по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I), проводилось двукратное повышение дозы Вальдоксана до 50 мг/сут на оставшиеся 4 нед терапии (рис. 1). В группе плацебо пациенты с недостаточным эффектом продолжали прием плацебо, но наблюдались отдельно как «группа контроля повышения дозы». Визиты исследования проводились во время отбора, на неделе 0 (рандомизация), далее на неделе 2, 4 и 6.

Слепой метод повышения дозы осуществлялся с помощью двойного-макетного подхода (см. рис. 1) и интерактивной голосовой системы (IVRS) для инициальной рандомизации и распределения пациентов в группы «неудовлетворительного эффекта» (т.е. ни пациенты, ни исследователи не знали критериев «неудовлетворительного эффекта» и не были осведомлены о повышении дозы). Система IVRS (S-Clinica, Brussels, Belgium) – компьютерная программа, которая принимает данные через комбинацию «голосовой телефон» и тональную клавиатуру, а затем выдает заранее записанные для разных ситуаций голосовые ответы, поддерживает логику сигналов с тональной клавиатуры, обеспечивает доступ к соответствующим данным и способна регистрировать переданную голосом информацию для дальнейшей обработки данных. На неделе 0 на основании балла HAMD каждому пациенту присваивался терапевтический

Ж.-П. Олье, З. Каспер

номер через систему IVRS. На неделе 2 пациенты получали новый терапевтический номер в зависимости от удовлетворительного или неудовлетворительного эффекта (критерии приведены выше), который использовался системой IVRS для определения необходимости повышения дозы. В течение всего периода исследования пациентов и исследователей не стимулировали угадывать, какую терапию получают пациенты, чтобы не компрометировать слепой метод исследования. Таблетки плацебо содержали те же неактивные компоненты, которые входят в состав таблеток Вальдоксана, и были идентичны таблеткам Вальдоксана по цвету и форме. С самого начала терапии всем пациентам сообщалось о необходимости принимать по 2 таблетки вечером: 1 таблетку 25 мг Вальдоксана и 1 таблетку плацебо (группа Вальдоксана) или 2 таблетки плацебо (группа плацебо). После завершения 2-недельной терапии пациенты, требовавшие повышения дозы, получали 2 таблетки Вальдоксана 25 мг (только группа Вальдоксана) или продолжали прием 2 таблеток плацебо.

Протокол исследования был одобрен независимыми этическими комитетами каждой страны. Исследование проводилось в соответствии с принципами, заложенными в Хельсинской Декларации. Письменное информированное согласие пациентов было получено до включения их в исследование.

Выборка исследования

В исследование включались госпитальные и амбулаторные пациенты, мужского и женского пола, в возрасте 18–65 лет, соответствующие критериям DSM-IV для БДР (APA, 2004), с текущим депрессивным эпизодом, суммарным баллом HAMD 22, требующие терапии антидепрессантами. Из исследования исключались пациенты с сезонны-

Отбор

 

 

 

 

Оценка

Неделя 6

 

 

 

 

 

Рандомизация

эффекта

Оценка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 мг Вальдоксанb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25 мг Вальдоксана

 

 

 

 

 

 

 

Без

 

 

Недостаточный эффект

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25 мг Вальдоксана

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

терапии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебос

 

 

 

Плацебос

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Недостаточный эффект

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебос

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 дней

 

 

2 недели

 

 

 

4 недели

 

 

 

Неделя 0

Неделя 2

Неделя 6

Рис. 1. Дизайн исследования

П р и м е ч а н и е. Вальдоксан (агомелатин) назначался по 1 или 2 таблетки ежедневно вечером с недели 0 до недели 6, все пациенты получали по 2 таблетки вечером. a – 25 мг Вальдоксан ± плацебо; b – 25 мг Вальдоксан ± 25 мг Вальдоксан; c – плацебо ± плацебо.

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

87

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

ми депрессиями, симптомами психоза и послеродовой депрессией, с резистентностью к предыдущей терапии антидепрессантами (отсутствие эффекта предыдущей терапии двумя разными антидепрессантами длительностью 4 нед по поводу текущего депрессивного эпизода), выраженными суицидальными намерениями или известными суицидальными тенденциями, получавшие электросудорожную терапию (ЭСТ) или инсайт-ориентированную/струк- турированную психотерапию в течение последних 3 мес, с признаками злоупотребления алкоголем или наркотиками (по критериям DSM-IV) в течение последних 12 мес, получавшие светотерапию в течение последних 2 нед, занятые на сменной работе, страдающие расстройством, которое, по мнению исследователя, может препятствовать оценкам исследования (включая антисоциальное, пограничное, гистрионное или другие тяжелые расстройства личности, а также другие тяжелые/неконтролируемые органические заболевания). Кроме того, исключались пациенты, принимавшие психотропные средства на момент отбора или в течение 1–4 нед до отбора в исследование, как и пациенты, получающие другие методы терапии, которые могут повлиять на оценки исследования. Исключением был регулярный прием бензодиазепинов (кроме алпразолама), если он начинался минимум за 4 нед до недели 0. В этих случаях доза транквилизатора прогрессивно снижалась до максимум 5 мг/сут эквивалентов диазепама на неделе 0.

Оценки эффективности

Тяжесть симптомов депрессии оценивалась при отборе, затем на неделе 0, 2, 4 и 6 с помощью 17-пунктовой шкалы HAMD. Оценки по шкалам CGI-Улучшение (CGI-I) и CGI-Тяжесть (CGI-S) проводились на неделе 0, 2, 4 и 6. Главным показателем эффективности был суммарный балл HAMD в общей выборке терапии (intention-to-treat; ITT) методом замещения недостающего значения предыдущим (LOCF) за недели с 0 по 6. Дополнительными показателями эффективности были доли респондеров (критерий: редукция стартового суммарного балла HAMD на 50%), время до первых признаков эффекта, баллы CGI-S и CGI-I. Также проводился поисковый post-hoc анализ баллов по п. 1 (депрессивное настроение – один из ядерных симптомов депрессии) и пп. 4, 5 и 6 (нарушения сна: ранняя, средняя и поздняя инсомния соответственно) шкалы HAMD.

Оценки безопасности

На каждом клиническом визите регистрировались нежелательные явления (НЯ), выявленные по спонтанным сообщениям пациентов или установленные исследователем ретроспективно в ходе беседы с пациентом. Исследователи оценивали каждое НЯ как легкое, умеренное или тяжелое на

основании клинической оценки. Серьезные НЯ определялись на основании предопределенных критериев и клинической оценки исследователя. Образцы крови брались на неделе 0 и 6 (либо при выбывании пациента из исследования). Артериальное давление и частота пульса измерялись во время отбора, затем на неделе 0 и 6; измерения массы тела проводились на неделе 0 и 6. Запись ЭКГ выполнялась на неделе 0 и на финальном визите.

Статистический анализ

Анализ эффективности проводился в общей выборке терапии (ITT), в которую включались все пациенты, принявшие, как минимум, одну дозу препарата исследования и завершившие, как минимум, одну оценку по шкале HAMD после стартовых измерений. Также выполнялись анализы

вподгруппе пациентов из выборки ITT с тяжелой депрессией (пациенты с суммарным баллом HAMD 25 и баллом CGI-S 5 на неделе 0), в подгруппе пациентов из выборки ITT, не получавших сопутствующей терапии бензодиазепинами, и всех рандомизированных пациентов. Все анализы выполнялись с использованием метода LOCF. Для сравнения групп Вальдоксана и плацебо по всем показателям эффективности использовался двусторонний t-тест Стьюдента. Оценивались различия

всуммарных баллах HAMD с поправкой на центр и стартовые показатели; использовался метод одностороннего ковариационного анализа (ANCOVA) с факторами группы и центра (случайный эффект) в качестве коварианта, без учета взаимодействия. Различия в суммарных баллах HAMD на каждом визите оценивались с помощью вариационного анализа (ANOVA) повторных измерений с учетом следующих факторов: терапия, время и взаимодействие «терапия время». Размер эффекта (с поправкой на стартовые значения и центр) для главного показателя эффективности рассчитывался как разница в средних суммарных баллах HAMD между группами на неделе 6, деленная на соответствующее суммарное стандартное отклонение. Достоверность определялась с помощью двусторонней ошибки I типа (5%). Эффект терапии (редукция стартового суммарного балла HAMD на 50%) анализировался с помощью 2-теста. Время до первых признаков эффекта оценивалось

спомощью свободных от явлений кривых выживания Kaplan-Meier с тестированием различий между группами с помощью log-rank-теста. Анализ безопасности (выборка безопасности) проводился по данным пациентов, принявших минимум одну дозу препарата исследования; для анализа использовались методы дескриптивной статистики. Различия между терапевтическими группами по частоте наиболее типичных НЯ (критерий: НЯ, возникающие у >2% пациентов в любой группе) анализировались с помощью точного теста

88

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

Фишера. Все статистические анализы выполнялись с использованием программного пакета SAS®, версия 8.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Результаты

Выборка исследования, стартовые характеристики

260 пациентов были отобраны и включены в вводную фазу исследования. Из них 238 пациентов [возраст 45,0±11,3 года (среднее ± стандартное отклонение, S.D.); 73,5% женщин] были рандомизированы для назначения терапии Вальдоксаном (n=118) или плацебо (n=120). 8 пациентов в группе Вальдоксана и 4 пациента в группе плацебо находились

встационаре на момент начала исследования. Терапевтические группы не различались по демографическим показателям, анамнезу заболевания и другим стартовым характеристикам (табл. 1). До начала исследования терапию антидепрессантами получали 46,6% (n=55/118) пациентов

вгруппе Вальдоксана и 34,2% (n=41/120) в группе плацебо.

Подгруппу тяжелой депрессии составили 72% (n=165) пациентов из выборки ITT. Демографические и другие стартовые характеристики, включая анамнез депрессивного расстройства, в подгруппе тяжелой депрессии не отличались от таковых в выборке ITT, за исключением стартового суммарного балла HAMD (среднее ± S.D.: 28,3±2,4 против 27,3±2,8 соответственно) и стартового балла CGI-S (5,2±0,4 против 4,9±0,7 соответственно). В дальнейшем при отсутствии дополнительных указаний будут представлены данные по предопределенным протоколом объединенной группе Вальдоксана (25 мг/сут и 25 мг/сут – повышение дозы) и объединенной группе плацебо («контроль» и «контроль

сповышением дозы»). Выборку ITT составили 235 пациентов

Ж.-П. Олье, З. Каспер

Таблица 1. Выборка ITT: стартовые демографические показатели и данные анамнеза

Показатель

Вальдоксан (агомелатин)

Плацебо

 

 

(n=116)

(n=119)

 

 

 

 

Возраст (лет), среднее ± S.D.

44,5±11,4

45,6±11,2

 

 

(разброс)

(18–64)

(21–65)

 

 

 

 

Пол, женский (%)

72

75

 

 

 

Суммарный балл HAMD (среднее ± S.D.)

27,4±2,7

27,2±2,7

 

 

 

Балл CGI-S (среднее ± S.D.)

4,9±0,7

4,9± 0,7

 

 

 

Число БДЭ (среднее ± S.D.)

2,6±1,5

2,7±1,8

 

 

 

Длительность текущего БДЭ до включе-

 

 

ния (месяцы), медиана (интерквартиль-

2,00 (4,00)

3,00 (3,00)

ный разброс)

 

 

 

 

 

Длительность заболевания (лет), меди-

4,80 (9,85)

5,10 (9,30)

ана (интерквартильный разброс)

 

 

 

 

 

П р и м е ч а н и е. ITT – общая выборка терапии (intention to treat); S.D. – стандартное отклонение; HAMD – Шкала депрессии Гамильтона; CGI-S – Шкала общего клинического впечатления (тяжесть); БДЭ – большой депрессивный эпизод.

250 пациентов включены

в вводную фазу

22 пациента выбыли

238 пациентов рандомизированы для терапии (неделя 0)

120 пациентов

 

 

 

118 пациентов

рандомизированы

 

 

 

рандомизированы

 

 

на плацебо

 

 

 

на Вальдоксан 25 мг/сут

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

НЯ=3

 

НЯ=2

 

 

 

 

 

 

Отсутствие эффекта=1

 

Отсутствие эффекта=1

 

 

 

 

 

 

Немедицинская причина=2

 

Немедицинская причина=3

 

 

 

 

 

 

Откл. от протокола=1

 

Откл. от протокола=1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка эффекта терапии на неделе 2*

 

 

54 пациента

 

 

 

29 пациентам доза

 

 

переведены

 

 

 

 

 

 

 

 

Вальдоксанa

в группу «контроля

 

 

 

 

 

 

повышена до 50 мг/сут,

повышения дозы»,

 

 

 

 

 

 

82 пациена –

 

59 пациентов –

 

 

 

 

 

 

 

без изменений

 

без изменений

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

НЯ=2

 

НЯ=2

 

 

 

 

Отсутствие эффекта=8

 

Отсутствие эффекта=6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Отклонения от протокола=1

 

Отклонения от протокола=2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Завершили 6—ю неделю:

101 – Вальдоксан

102 – плацебо

Рис. 2. Распределение пациентов

* Из 55 и 28 пациентов, распределенных в группы «контроля повышения дозы» и повышения дозы Вальдоксана соответственно, у 1 пациента по ошибке было пропущено повышение дозы, еще у 1 пациента доза была ошибочно увеличена. НЯ – нежелательное явление.

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

89

 

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(2 пациента, рандомизированных

для терапии

ного исключения был неудовлетворительный эффект

 

Вальдоксаном, и 1 пациент, рандомизированный

терапии. В сумме 85,3% пациентов завершили 6-

для приема плацебо, исключены в связи с отсутс-

недельную терапию. Неудовлетворительный эффект

твием оценок после стартовых измерений).

терапии на 2-й неделе терапии выявлен у 28/111

 

 

 

 

 

 

(25,2%) пациентов в группе Вальдоксана и 55/113

 

Распределение пациентов

 

 

 

(48,6%) пациентов в группе плацебо (p<0,001).

 

Распределение пациентов представлено на рис. 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всего за период с 0 по 6-й неделе из исследования

Эффективность

 

 

 

 

 

 

 

преждевременно выбыло 35 пациентов, из них 17

Главный показатель эффективности

 

 

 

 

(14,4%) из группы Вальдоксана и 18 (15,0%) из группы

В общей выборке исследования Вальдоксан

плацебо. Наиболее частой причиной преждевремен-

25–50 мг/сут достоверно превосходил по эффек-

 

 

 

 

 

 

 

 

тивности

плацебо

(табл. 2),

 

Таблица 2. Главный и дополнительные показатели эффективности (LOCF) в выборке

причем значимые

различия в

 

пользу Вальдоксана зафиксиро-

 

ITT: суммарный балл HAMD, доля респондеров и CGI-I/балл CGI-Ss

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ваны уже на 2-й неделе терапии

 

Показатель

 

Вальдоксан

 

Плацебо

 

(рис. 3).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=116)

 

(n=119)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Различия в суммарных бал-

 

 

 

 

 

 

Суммарный балл HAMD (среднее ± S.D.)

 

 

лах HAMD между плацебо и

 

 

 

 

 

 

 

 

Вальдоксаном

в

выборке ITT

 

Стартовый

 

27,4±2,7

 

 

27,2±2,7

 

 

 

 

 

 

на неделях 2, 4 и 6 составили

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF/неделя 6

 

13,9±7,7

 

 

17,0±7,9

 

 

 

 

 

 

1,59 (p=0,042), 2,29

(p=0,003)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Различия между методами терапии (S.E.)

 

3,18 (1,02)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и 3,18 (p<0,001) соответствен-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

1,18–5,18

 

 

 

 

 

 

 

 

но. Средний размер

эффекта

 

Значение рa

 

p=0,002

 

 

 

на неделе 6 был равен 0,4076

 

 

 

 

 

 

после внесения поправки на

 

Суммарный балл HAMD, скорректированныйb (среднее ± S.D.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стартовые показатели и центр.

 

LOCF/неделя 6

 

13,7±0,8

 

 

17,1±0,8

 

 

 

 

 

 

В выборке

ITT средний

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Различия между методами терапии (S.E.)

 

3,44 (0,92)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

балл шкалы HAMD был достовер-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

1,63–5,26

 

 

 

 

 

 

 

 

но ниже в группе Вальдоксана,

 

Значение рc

 

p<0,001

 

 

 

чем в группе плацебо (p<0,001);

 

 

 

 

 

 

 

различие составило

[стандарт-

 

Респондеры, %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ная ошибка (S.E.)] 3,44

(0,92)

 

LOCF/неделя 6

 

54,3

 

 

35,3

 

 

 

 

 

 

балла после внесения поправ-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Различия между методами терапии (S.E.)

 

-19,02 (6,37)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ки

на стартовые

показатели

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

-31,50–-6,53

 

 

 

 

 

 

 

 

и

центр. Сходные результаты

 

 

 

 

 

 

 

 

получены в группе ITT [различие

 

Значение рd

 

p=0,003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(S.E.) 2,99

(1,02),

95% довери-

 

CGI-I (среднее ± S.D.)

 

 

 

 

 

тельный интервал (CI) 0,97–5,01,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF/неделя 6

 

2,2±1,2

 

 

2,7±1,2

 

 

 

 

 

 

p=0,004] и в подгруппе паци-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Различия между методами терапии (S.E.)

 

0,45 (0,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ентов (n=169), не получавших

 

95% CI

 

0,13–0,76

 

 

 

сопутствующей

терапии

бензо-

 

 

 

 

 

 

 

 

диазепинами

[различие

(S.E.)

 

Значение рe

 

p=0,006

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,50 (1,18),

95% CI 0,17–4,84,

 

CGI-S (среднее ± S.D.)

 

 

 

 

 

p=0,036].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF/неделя 6

 

3,1±1,4

 

 

3,6±1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Подтверждено

повышение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Различия между методами терапии (S.E.)

 

0,50 (0,18)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

эффективности Вальдоксана при

 

95% CI

 

0,15–0,86

 

 

 

увеличении

дозы:

суммарный

 

 

 

 

 

 

 

 

балл HAMD (среднее ± S.D.) после

 

Значение рe

 

p=0,006

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

повышения

дозы

Вальдоксана

 

 

 

 

 

 

 

 

 

П р и м е ч а н и е. LOCF – замещение недостающего показателя предыдущим; ITT –

был ниже, чем в группе конт-

общая выборка терапии; HAMD – Шкала депрессии Гамильтона; S.D. – стандартное

рольного повышения дозы [LOCF:

отклонение; S.E. – стандартная ошибка; CI – доверительный интервал; CGI-I – Шкала

15,9±8,0 против 18,9±7,3 соот-

общего клинического впечатления (общее улучшение); CGI-S – Шкала общего клини-

ческого впечатления (тяжесть).

 

 

 

 

 

ветственно; различие (S.E.) 3,71

 

a – Двусторонний t-тест Стьюдента для независимых выборок; b – минимальные

(1,53) баллов

после

внесения

 

квадратичные средние (скорректированные по центру и стартовым показателям);

поправки на стартовые показа-

 

c – линейная модель смешанных эффектов с включением стартовых показателей и

тели и центр; 95% CI 0,65–6,77,

 

центра в качестве случайного эффекта; d 2-test; е – двусторонний t-тест Стьюдента

p=0,018]. Различия в суммарных

 

для независимых выборок (результаты подтверждены тестами Mann–Whitney).

 

 

 

 

 

 

 

 

баллах HAMD между плацебо и

90

Российский психиатрический журнал № 2, 2009

Соседние файлы в папке Российский психиатрический журнал