Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Литература / Руководство По Вирусологии

.pdf
Скачиваний:
764
Добавлен:
19.06.2017
Размер:
103.95 Mб
Скачать

2.3. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА

549

 

 

W3/6 является отношением среднего значения компонент СРС для неразветвлённых 2-3- олигосахаридов к среднему значению для компонент СРС для неразветвлённых 2-6- олигосахаридов:

W

=

12

d%(3'− SL)+ d%(3'− SLN )

=

12

d%(6'− SL)+ d%(6'− SLN )

3/6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d 3'− SL

)

+ d

3'− SLN

)

 

 

 

 

(

 

 

(

 

 

 

=

 

 

 

 

.

 

 

d 6'− SL

)

+ d 6'− SLN

)

 

 

 

(

 

(

 

 

Параметр W3/6 характеризует превышение

2-3-РС над 2-6-РС: если W3/6 << 1, то доминирует 2-6-РС (свойственная сезонным

эпидемическим штаммам); если W3/6 >> 1, то доминирует 2-3-РС (свойственная штаммам птичьего происхождения); если W3/6 1, то имеет место смешанная РС (свойственная штаммам пандемического вируса гриппа А (H1N1) pdm09).

Смешанный 2-3/ 2-6-тип рецепторной специфичности вируса гриппа А (H1N1) pdm09 с самого начала указывал на возможность эволюции возбудителя в направлении селекции пневмотропных вариантов. Действительно, с середины августа 2009 г. в мире, по официальным данным, смертность выросла в 3 раза, достигнув в октябре 2009 г. более 1%, что на порядок выше в сравнении с сезонным гриппом. В ноябре 2009 г. — январе 2010 г. в Центр экологии и эпидемиологии гриппа (ЦЭЭГ) при ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздравсоцразвития России были переданы на экспертизу более 80 материалов от умерших больных — во всех случаях смерть наступила от пневмонии без прижизненного этиологического диагноза, а следовательно, без ранней этиотропной терапии. Установлена корреляция между тяжестью заболевания и величиной коэффициента рецепторной специфичности W3/6: чем выше этот коэффициент, тем драматичнее, включая смертельные исходы, развивается заболевание [8, 15]. Пневмонии были наиболее грозным осложнением пандемического гриппа. В настоящее время выделяют три типа пневмонии: первичная вирусная, вирусно-бактери- альная и пневмония после 14-го дня от начала

заболевания, как правило, связанная с грамотрицательной микрофлорой [20, 22].

В клинической картине гриппа, осложнённого ранней пневмонией (вирусная пневмония первых двух дней заболевания), преобладают симптомы интоксикации и синдром вирусиндуцированного острого повреждения лёгких (ОПЛ) с последующим развитием ОРДС. Мультидолевое поражение лёгких и выраженная дыхательная недостаточность (ДН) являются признаками тяжёлого осложнения вирусной пневмонии ОПЛ/ОРДС и характеризуются высокой потребностью в искусственной вентиляции лёгких — ИВЛ (80–100%) и летальностью до 60% [20]. В клинической картине на фоне ярких симптомов гриппозной инфекции усиливается и приобретает приступообразный характер кашель, в скудной мокроте определяются прожилки крови, появляются одышка, артериальная гипотензия, развивается тяжёлая гипоксемия. При рентгенографии выявляются (чаще в базальных отделах) двусторонние сливные инфильтративные затемнения, нередко — плевральный выпот. При аускультации лёгких дыхание ослаблено, прослушиваются крепитирующие хрипы, SpO2 < 90%. Прогрессирующая гипоксемия вызывает необходимость в ИВЛ (70–100%) уже через 24–48 ч от начала болезни [2, 8, 47]. Глубокая лейкопения, тромбоцитопения, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, креатинина и мочевины являлись маркёрами неблагоприятного прогноза заболевания [46, 47].

Вторичная пневмония развивается после 5–7 сут заболевания и обусловлена присоединением бактериальной инфекции, чаще —

Pneumococcus pneumoniae (до 50%). Тяжёлым течением и склонностью к абсцедированию характеризуется пневмония, возбудителем которой является Staphylococcus aureus (летальность — до 70%). Такая пневмония развивается в конце 1-й – начале 2-й недели заболевания. Температура тела не достигает нормальных значений, к 6–7-м суткам вновь повышается до фебрильных значений, кашель усиливается, приобретает влажный характер, часто ощущается боль в грудной клетке, связанная с дыхани-

550

 

Часть II. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

ем, меняется цвет мокроты, в которой появля-

(52,0%). Это согласуется с ранее полученными

ется примесь крови. При аускультации лёгких

нами данными [17] по высоковирулентным

выслушиваются как сухие, так и влажные хри-

штаммам гриппа А (H5N1) птиц, W3/6 > 2,5, что,

пы. Рентгенологически выявляются консоли-

по данным ВОЗ и научной литературы, соче-

дирующие пневмонические очаги и диффузные

тается у людей с тяжёлой первичной вирусной

инфильтраты. Пневмония может приобретать

пневмонией и 60% летальностью. В нашем слу-

затяжной характер [26, 49].

 

чае в группе W3/6 > 1,5 летальность также выяв-

 

Тяжёлые формы гриппа сопровождают-

лена в 60%, тогда как в группах 1,0 < W3/6 1,5

ся системными сосудистыми изменениями

и W3/6 1,0 — около 30 и 0% соответственно.

и мультиорганным поражением с развитием

Возрастание 2-3-РС коррелирует с возрас-

полиорганной недостаточности и грубыми ге-

танием частоты аминокислотных замен в РСС

моррагическими изменениями внутренних

НА1: 6,0%, 37,8 и 44,0% соответственно. Среди

органов (геморрагический панкреатит, гемор-

замен в 222-й позиции НА1 чаще всего (3,0%,

рагический энтероколит, синдром почечной

27,0%, 36,0%) встречается замена на G, которая

недостаточности, миокардит) [1, 21].

рассматривается как маркёр повышения рецеп-

 

Штаммы, изолированные от больных ЛПВП,

торной специфичности к 2-3-сиалозидам [11,

имели повышенную рецепторную специфич-

16, 38, 45, 55]. Замена D222N также описана

ность к 2-3-олигосахаридам,

обусловлен-

в связи возникновением тяжёлых форм гриппа

ную аминокислотными заменами в РСС НА1:

[15, 25]. Замена D222E характерна для птичьих

D222{G, N, E}, Q223R (рис. 2.3.9, см. вклейку,

штаммов [35, 41, 48], однако встречается лишь

табл. 2.3.4). Вычисляя для каждого штамма

в группе W3/6 1,0 (аналогичное наблюдение

величину параметра W3/6, для каждой группы

о связи D222E с нелетальными случаями грип-

(W3/6 1,0 или 1,0 < W3/6 1,5 или 1,5 < W3/6)

па А (H1N1) pdm09 имеется в [53]): по-види-

определяли частоту интересующих аминокис-

мому, эта замена слишком «радикальна» и не

лотных замен и ЛПВП. Соответствующие дан-

способствует репродукции в клетках млекопи-

ные представлены на рис. 2.3.9 и в табл. 2.3.4.

тающих. Аминокислотная замена Q223R и её

Для группы W3/6 1,0 отсутствуют случаи

влияние на возрастание 2-3-РС и вероятности

ЛПВП, в группе 1,0 < W3/6 1,5 их частота 5,4%,

ЛПВП описаны нами впервые. При этом ука-

а в группе 1,5 < W3/6 — почти на порядок выше

занная замена значима, так как отрицательно

Таблица 2.3.4

Корреляция между рецепторной специфичностью штаммов пандемического вируса гриппа А (H1N1) pdm09 от госпитализированных пациентов (2009–2011), структурой РСС НА1

и вероятностью развития ЛПВП

 

 

 

 

Преобладание

 

 

 

Преобладание

 

 

 

 

 

Штаммы

 

2-6-специфичности

 

 

2-3-специфичности

 

 

Итого

 

 

 

 

W3/6 1,0

1,0 < W3/6 1,5

1,5 < W3/6

 

 

 

Количество

 

67

 

 

37

 

 

25

 

 

129

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

От больных ЛПВП

 

0

 

11

(29,7%)

 

15 (60,0%)

 

26 (20,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

НА1

 

 

G

2 (3,0%)

 

10

(27,0%)

 

 

9 (36,0%)

 

21

(16,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D222

 

N

0

4 (6,0%)

3

(8,1%)

 

14

2 (8,0%)

11

5

(3,9%)

29

сайтах

 

 

 

 

 

(37,8%)

 

(44,0%)

 

 

(22,5%)

V

0

1

(2,7%)

0

1

(0,8%)

 

 

 

 

 

 

E

2 (3,0%)

 

 

0

 

0

2

(1,6%)

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q223

 

R

0

 

2

(5,4%)

 

13 (52,0%)

 

15 (11,6%)

Замены

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D222Q223

любые

4 (6,0%)

 

15

(40,5%)

 

20 (80,0%)

 

39 (30,2%)

замены

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА

551

 

 

заряженный а.о. замещается положительно заряженным. По нашим данным, среди штаммов, выделенных от больных ЛПВП, в 88,5% обнаружены аминокислотные замены в РСС НА1, причём в 69,2% замены обнаружены в D222 (в основном на G) и в 30,8% — в Q223. Среди штаммов от больных с благополучным исходом мутации в РСС НА1 имели место лишь в 15,5%:

всайте D222 — 10,7%, в сайте Q223 — в 6,8% (табл. 2.3.5).

Для тех штаммов, где изоляция была проведена из различных участков респираторного тракта (бронхов, трахеи, лёгкого), имеет место

соотношение W3/6(бронхи) < W3/6(трахея) < W3/6(лёгкое), что отражает возрастающую положительную селекцию вируса в направлении2-3-РС при движении вниз по респираторному тракту человека. Например, у погибших больных с Чукотки в пробах из носоглотки найден немутировавший пандемический вирус (D222),

втрахее–бронхах — смесь не мутанта и мутанта (D222+G222+N222), а в лёгких — только мутанты (G222+N222) с изменённой РС. Это стало прямым подтверждением на клиническом материале формирования мутантов с их последующей селекцией.

Морфологическая картина в лёгких характеризовалась диффузным альвеолярным повреждением (ДАП), внутриальвеолярными кровоизлияниями. Трахеит и бронхит носили тотальный характер, определялись деструкция и десквамация эпителия, метаплазия с инфильтрацией подслизистого слоя с очагами некроза [19]. ДАП характеризовалось наличием гиали-

новых мембран по контуру альвеол, внутриальвеолярными отёком, десквамацией и метаплазией альвеолярного эпителия [19, 21]. Острая экссудативная стадия ДАП развивается в первые 3–4-е сутки болезни у крайне тяжёлых пациентов. По результатам аутопсии чаще наблюдается сочетание острой и организующейся стадии ДАП, в поздние сроки — сочетание организации и фиброза в ткани лёгких [19].

Упациентов, выживших после ОДП/ОРДС,

втечение года (период наблюдения) отмечалась положительная динамика показателей функции внешнего дыхания, КТ-картина соответствовала норме у 40% пациентов [2].

Лечебный алгоритм пандемического гриппа А (H1N1) pdm09 состоит из базисной (противовирусной) терапии и респираторной

поддержки. Химиопрепараты прямого действия — осельтамивир (Тамифлю ) и занамивир (Реленза ) — являются высокоэффективными при пандемическом гриппе в средних терапевтических дозах (150 мг/сут per os

и 10 мг/сут ингаляционно per os в течение 5 сут соответственно). Кроме того, для лечения гриппа успешно применяется отечественный препарат Ингавирин [6, 7]. При тяжёлых формах рекомендовано применение высоких терапевтических доз и увеличение продолжительности курса. У тяжёлых больных допускается одновременное назначение двух антивирусных препаратов: Тамифлю и Ингавирина . Респираторная поддержка в алгоритме лечения для тяжёлых и осложнённых пневмонией формах гриппа осуществляется тремя

Таблица 2.3.5

Обнаружение аминокислотных замен в РСС гемагглютинина в штаммах от госпитализированных больных с летальным и благоприятным исходом заболевания (2009– 2011)

 

 

 

 

 

 

Обнаруженные замены в РСС НА1

 

 

 

 

Штаммы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Исход

 

 

 

 

 

 

 

D222

 

 

 

 

 

 

Q223

с заменами

заболевания

 

G

 

N

 

E

 

V

Итого

 

R

в РСС НА1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

%

n

 

%

n

 

%

n

 

%

n

%

n

 

%

n

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Летальный

13

 

50,0

4

 

15,4

0

 

0

1

 

3,8

18

69,2

8

 

30,8

23

88,5

(26 пациентов)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нелетальный

8

 

7,8

1

 

1,0

2

 

1,9

0

 

0

71

10,7

7

 

6,8

16

15,5

(103 пациента)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

552

Часть II. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

 

 

способами: ингаляция чистым медицинским кислородом, неинвазивная вентиляция лёгких

иИВЛ. Целесообразно назначение препаратов для улучшения мукоцилиарного клиренса

иборьбы с непродуктивным кашлем (введение препаратов через небулайзер: ацетилцистеин, сальбутамол, веродуал). В стартовой эмпирической терапии пневмонии используются цефалоспорины III–IV поколения, карбапенемы, респираторные фторхинолоны IV генерации; при стафилококковой этиологии — ванкомицин или линезолид [20].

Литература

1.Авдеев С.Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванный вирусом гриппа А (H1N1) // Пульмонология. — 2010. — Прил. 1. —

С.32–46.

2.Авдеев С.Н., Карчевская Н.А., Баймаканова Г.Е. и др. Годичное наблюдение за больными, перенёсшими острое повреждение лёгких/острый респираторный дистресс-синдром, вызванный вирусом гриппа А (H1N1) // Пульмонология. — 2011. — № 4. — С. 58–67.

3.Бобылёва З.Д., Лещенко И.В., Кривоногов А.В. Грипп и пневмония, обусловленная вирусом А (H1N1), и хронические неинфекционные заболевания человека // Пульмонология. — 2010. — Прил. 1. —

С.15–20.

4.Динамика развития пандемии гриппа в Российской Федерации. Постановление Президиума РАМН от 17 марта 2010 г. № 45. — М: РАМН, 2010. — 5 с.

5.Колобухина Л.В.,Меркулова Л.Н.,Малышев Н.А. и др.

Стратегия ранней противовирусной терапии при гриппе как профилактика тяжёлых осложнений // Пульмонология. — 2010. — Прил. 1. — С. 9–14.

6.Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжёлых форм заболевания // Тер. арх. — 2011. — Т. 83. — № 9. — С. 48–53.

7.Колобухина Л.В., Щелканов М.Ю., Меркулова Л.Н. и др. Этиотропная терапия гриппа: уроки последней пандемии // Вестн. РАМН. — 2011. — № 5. —

С.35–40.

8.Колобухина Л.В., Щелканов М.Ю., Прошина Е.С. и др.

Клинико-патогенетические особенности и оптимизация противовирусной терапии пандемического гриппа А (H1N1) pdm09 // Вопр. вирусол. — 2012. — Прил. 1.

9.Львов Д.К. Грипп и другие новые и возвращающиеся инфекции Северной Евразии: глобальные

последствия // Фед. справ. здравоохр. России. — 2010. — Вып. 11. — С. 209–219.

10.Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ от 24.05.2009

2452) первого штамма А/Moscow/01/2009 (H1N1) swl, подобного свиному вирусу A (H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопр. вирусол. — 2009. — Т. 54. —

6. — С. 10–14.

11.Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов АГ. и др. Возможная связь летальной пневмонии с мутациями пандемического вируса гриппа А / H1N1 swl в рецепторсвязывающем сайте субъединицы НА1 гемагглютинина // Вопр. вирусол. — 2010. — Т. 55. —

4. — С. 4–9.

12.Львов Д.К., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. и др.

Распространение нового пандемического вируса гриппа A (H1N1) v в России // Вопр. вирусол. — 2010. — Т. 55. — № 3. — С. 4–9.

13.Львов Д.К., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. и др. Особенности социркуляции вирусов гриппа в постпандемический период 2010–2011 гг. по итогам деятельности Центра экологии и эпидемиологии гриппа ФГУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздравсоцразвития России // Вопр. вирусол. — 2012. — Т. 57. — № 1. — С. 20–28.

14.Львов Д.К., Малышев Н.А., Колобухина Л.В и др.

Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом А / H1N1 swl: клиника, диагностика, лечение: Метод. рек. — М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, 2009. — 18 с.

15.Львов Д.К., Щелканов М.Ю., Бовин Н.В. и др.

Корреляция между рецепторной специфичностью штаммов пандемического вируса гриппа А (H1N1) pdm09, изолированных в 2009–2011 гг., структурой рецепторсвязывающего сайта и вероятностью развития летальной первичной вирусной пневмонии // Вопр. вирусол. — 2012. — Т. 57. —

1. — С. 14–20.

16.Львов Д.К., Яшкулов К.Б., Прилипов А.Г. и др. Обнаружение аминокислотных замен аспарагиновой кислоты на глицин и глутаминовую кислоту в рецепторсвязывающем сайте гемагглютинина в штамме пандемического вируса гриппа H1N1 от больных с летальным исходом и со среднетяжёлой формой заболевания // Вопр. вирусол. — 2010. — Т. 55. — № 3. — С. 15–18.

17.Прошина Е.С., Щелканов М.Ю., Федякина И.Т. и др.

Рецепторная специфичность штаммов высоковирулентного вируса гриппа А (H5N1), изолированных на территории России (2005–2010) // В сб.: Матер. 9-й научн.-практ. конф. «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, РФ; 6–7 октября 2011 г.). — М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, 2011. — С. 73–74.

2.3. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА

553

 

 

18.Стариков Н.С., Щелканов М.Ю., Бовин Н.В.,

Львов Д.К. Статистические подходы к обработке спектров рецепторной специфичности вирусов гриппа А // В сб.: Матер. 9-й научн.-практ. конф. «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, РФ; 6–7 октября 2011 г.). — М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, 2011. —

С.80–81.

19.Черняев А.Л., Поминальная В.М., Самсонова М.В.

Пандемия гриппа А / H1N1 2009 года: эпидемиология, клиника, патологическая анатомия // Пульмонология. — 2010. — Прил. 1. — С. 47–52.

20.Чучалин А.Г., Колобухина Л.В. Грипп А (H1N1) swl: клинические аспекты, диагностический алгоритм и стратегия лечения // В сб.: Изучение эволюции вирусов в рамках проблем биобезопасности и социально значимых инфекций. — М., 2011. —

С.17–30.

21.Чучалин А.Г., Черняев А.Л., Зайратьянц О.В. Патологическая анатомия лёгких при гриппе А по данным аутопсий // Пульмонология. — 2010. — № 1. — С. 5–11.

22.Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Львов Д.К. Грипп: история, клиника, патогенез // Леч. вр. — 2011. — № 10. — С. 33–38.

23.Щелканов М.Ю., Львов Д.Н., Федякина И.Т. и др.

Динамика распространения пандемического гриппа А / H1N1 swl на Дальнем Востоке в 2009 г. // Вопр. вирусол. — 2010. — Т. 55. — № 3. — С. 10–15.

24.ANZIC Influenza Investigators and Australian Maternity Outcomes Surveillance System. Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort study // Brit. Med. J. — 2010. — V. 340. — P. 1279.

25.Balraj P., Sidek H., Suppiah J. et al. Molecular analysis of 2009 pandemic influenza A (H1N1) in Malaysia associated with mild and severe infections // Malays. J. Pathol. — 2011. — V. 33. — № 1. — P. 7–12.

26.Blau D.M., Denison A.M., Bhatnagar J. et al. Fatal infectious diseases during pandemic (H1N1) 2009 outbreak // Emerg. Infect. Dis. — 2011. — V. 17. — № 11. — P. 2069–2070.

27.Butler D. Portrait of year-old pandemic // Nature. — 2010. — V. 464. — P. 1112–1113.

28.CDC. Outbreak of swine-origin Influenza A (H1N1) virus infection: Mexico, March-April 2009 // MMWR. — 2009. — V. 58. — № 17. — P. 467–470.

29.CDC. Intensive care patients with severe novel influenza A (H1N1) virus infection // MMWR. — 2009. — V. 58. — № 27. — P. 749–752.

30.Centers of infections disease research and policy. Novel H1N1 influenza (swine flu) // http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/influenza/swineflu.

31.Childs R.A., Palma A.S., Wharton S. et al. Recep- tor-binding specificity of pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus determined by carbohydrate

microarray // Nat. Biotechnol. — 2009. — V. 27. —

9. — P. 797–799.

32.Dacso C.C., Couch R.B., Six H.R. et al. Sporadic occurrence of zoonotic swine influenza virus infections // J. Clin. Microbiol. — 1984. — V. 20. — № 4. — P. 833– 835.

33.De Jong J.C., Paccaud M.F., de Ronde-Verloop F.M. et al. Isolation of swine-like influenza A (H1N1) viruses from man in Switzerland and The Netherlands // Ann. Inst. Pasteur. Virol. — 1988. — V. 139. — P. 429– 437.

34.Dominguez-Cherit G., Lapinsky S.E., Macias A.E. et al.

Critically ill patients with 2009 influenza A (H1N1) in Mexico // JAMA. — 2009. — V. 302. — № 17. — P. 1880–1887.

35.Gambaryan A.S., Tuzikov A.B., Piskarev V.E. et al.

Specification of receptor-binding phenotypes of influenza virus isolates from different hosts using synthetic sialylglycopolymers: non-egg-adapted human H1 and H3 influenza A and influenza B viruses share a common high binding affinity for 6’-sialyl(N- acetyllactosamine) // Virology. — 1997. — V. 232. — P. 345–350.

36.Gaydos J.C., Top F.H. Jr., Hodder R.A. et al. Swine influenza A outbreak, Fort Dix, New Jersey, 1976 // Emerg. Infect. Dis. — 2006. — V. 12. — P. 23–28.

37.Hackett S., Hill L., Patel J. et al. Clinical characteristics of pediatric H1N1 admissions in Birmingham, UK // Lancet. — 2009. — V. 374. — № 9690. — P. 605–606.

38.Kilander A., Rykkvin R., Dudman S.G. et al. Observed association between the HA1 mutation D222G in the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus and severe clinical outcome, Norway 2009–2010 // Euro Survell. — 2010. — V. 15. — № 9. — P. 19498.

39.Kluska V., Macku M., Mensik J. Demonstration of antibodies against swine influenza viruses in man // Cesk. Pediatr. — 1961. — V. 16. — P 408–414.

40.Mänz B., Matrosovich M., Bovin N. et al. A polymorphism in the hemagglutinin of the human isolate of a highly pathogenic H5N1 influenza virus determines organ tropism in mice // J. Virol. — 2010. — V. 84. —

16. — P. 8316–8321.

41.Matrosovich M., Tuzikov A., Bovin N. et al. Early alterations of the receptor-binding properties of H1, H2, and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals // J. Virol. — 2000. — V 74. — № 18. — 8502–8512.

42.McKinney W.P., Volkert P., Kaufman J. Fatal swine influenza pneumonia during late pregnancy // Arch. Intern. Med. — 1990. — V. 150. — P. 213–215.

43.Morgan O.W., Bramley A., Fowlkes A. et al. Morbid obesity as a risk factor for hospitalization and death due to 2009 pandemic influenza A(H1N1) disease // PLoS One. — 2010. — V. 5. — № 3. — e9694.

44.Patriarca P.A., Kendal A.P., Zakowski P.C. et al. Lack of significant person-to-person spread of swine in-

554

Часть II. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

 

 

fluenza-like virus following fatal infection in an immunocompromised child // Amer. J. Epidemiol. — 1984. — V. 119. — P. 152–158.

45.Puzelli S., Facchini M., Spagnolo D. et al. Transmission of hemagglutinin D222G mutant strain of pandemic (H1N1) 2009 virus // Emerg. Infect. Dis. — 2010. —

V.16. — № 5. — P. 863–865.

46.Rello J., Pop-Vicas A. Clinical review: primary influenza viral pneumonia // Crit. Care. — 2009. — V. 13. — № 6. — P. 235.

47.Rello J., Rodriguez A., Ibanez P. et al. Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by influenza A (H1N1) v in Spain // Crit. Care Med. — 2009. — V. 13. — № 5. — P. 148.

48.Rogers G.N., Paulson J.C., Daniels R.S. et al. Single amino acid substitutions in influenza haemagglutinin change receptor binding specificity // Nature. — 1983. — V. 304. — № 5921. — P. 76–78.

49.Shieh W.J., Blau D.M., Denison A.M. et al. 2009 pandemic influenza A (H1N1): pathology and pathogenesis of 100 fatal cases in the United States // Amer.

J.Pathol. — 2010. — V. 177. — P. 166–175.

50.Shope R.E. Swine influenza: I. Experimental transmission and pathology // J. Exp. Med. — 1931. —

V.54. — P. 349–359.

51.Shope R.E. Swine influenza: III. Filtration experiments and etiology // J. Exp. Med. — 1931. — V. 54. —

P.373–385.

52.Smith T.F., Burgert E.O. Jr., Dowdle W.R. et al. Isolation of swine influenza virus from autopsy lung tissue of man // New Engl. J. Med. — 1976. — V. 294. —

P.708–710.

53.Valli M.B., Selleri M., Meschi S. et al. Hemagglutinin 222 variants in pandemic (H1N1) 2009 virus // Emerg. Infect. Dis. — 2011. — V. 17. — № 4. —

P.749–751.

54.Wentworth D.E., Thompson B.L., Xu X. et al. An influenza A (H1N1) virus, closely related to swine influenza virus, responsible for a fatal case of human influenza // J. Virol. — 1994. — V. 68. — P. 2051–2058.

55.WHO. Preliminary review of D222G amino acid substitution in haemagglutinin of pandemic influenza A (H1N1) 2009 viruses // WHO Report. — 28 December 2009. www.who.int/csr/resources/publications/ swineflu/h1n1_d222g/en/index.html.

56.WHO. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance // www. who.int/csr/resources/publications/swineflu/clinical_management_h1n1.pdf.

57.WHO. Pandemic (H1N1) 2009 // www.who.int/csr/ disease/swineflu/en/index.html.

58.WHO Euro Influenza Network. Statistics for 2009– 2010 season // www.euroflu.org.

59.Zimmer S.M., Burke D.S. Historical Perspective — Emergence of Influenza A (H1N1) viruses // New Engl. J. Med. — 2009. — V. 361. — P. 279–285.

2.3.2.1.3. Птичий грипп А (H5N1)

(см. пар. 2.4.2.11, 2.4.2.12)

(Львов Д.К., Щелканов М.Ю.)

Природным резервуаром вируса гриппа А являются птицы водно-околоводного экологического комплекса — в первую очередь подсемейство речных уток (Anatinae) семейства утиных (Anatidae), а также семейства чайковых (Laridae) и крачковых (Sternidae) [8, 45, 50, 59]. Из 116 известных на сегодняшний день субтипов вируса гриппа А 114 (98,3%) изолированы от диких птиц [28, 58]. Преодолевая межвидовые барьеры, вирусы гриппа А проникают в популяции новых потенциальных хозяев (в том числе человека) и адаптируются к ним. Источник видового разнообразия вирусов гриппа А находится в популяциях диких птиц, поэтому грипп А следует рассматривать как зооантропонозную инфекцию [5, 7, 20, 23, 24, 50–52, 60].

Ключевым элементом преодоления вирусами гриппа А птиц межвидового барьера является изменение их рецепторной специфичности. НА вирусов птичьего происхождения, имея аффинность рецепторсвязывающего сайта к 2 -3 -сиаловым кислотам [1, 2], поражают главным образом эпителий кишечника птиц. Инфекция слабовирулентными (LPAI — low pathogenic avian influenza) вариантами этого вируса может протекать инаппарантно, в форме энтерита. Высоковирулентные (HPAI — highly pathogenic avian influenza) варианты, связанные с подтипами НА/Н5 и НА/Н7, вызывают системное заболевание — классическую чуму птиц (КЧП), при котором ведущими симптомами становятся поражения нервной и сосудистой систем [21, 56]. Молекулярным маркёром HPAI-фенотипа служит обогащение сайта протеолитического нарезания НА базофильными аминокислотными остатками [33]. КЧП способна вызвать обширные эпизоотии с уровнем падежа, приближающимся к 100%. По мере роста численности людей и поголовья сельскохозяйственных птиц такие эпизоотии становятся всё более масштабными, увеличивая риск преодоления вирусом межвидового барьера и формирования нового пандемического варианта. Варианты вирусов гриппа А,

2.3. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА

555

 

 

адаптированные к млекопитающим, имея аффинность рецепторсвязывающего сайта НА к 2 -6 -сиаловым кислотам [1, 11, 19, 27, 55], поражают эпителий слизистой оболочки верхних отделов респираторного тракта, в результате чего происходит дегенерация, некроз и отторжение поражённых клеток трахеи и бронхов

споследующим поражением сосудистой и нервной систем [3, 4, 22].

Вероятность преодоления вирусом межвидового барьера резко возрастает в период обширных эпизоотий, когда интенсифицируются популяционные взаимодействия вирусов

сих рецентными и потенциальными хозяевами. Современные вирусологические и мо- лекулярно-генетические методы позволяют

детально «протрассировать» и превращение LPAI HPAI, и появление у вируса эпидемического потенциала [6, 7, 24].

Одна из наиболее опасных — в контексте формирования пандемического варианта — эпизоотий HPAI/H5N1 началась в Юго-Вос- точной Азии в 1997 г. Опасность представляли отсутствие у человечества коллективного иммунитета против вирусов гриппа А (Н5) и способность HPAI/H5N1 вызывать смертельно опасную первичную вирусную пневмонию у мле-

копитающих — заразившихся от птиц людей (с летальностью 6/18 33,3%) [35, 36, 38] и экспериментально инфицированных мышей [39, 49]. Прототипным штаммом для первой волны эпизоотии 1997 г. стал A/chicken/HK/258/97 (H5N1) [G, G, E, 5J, F, 1G, F, 1E] (т.н. генотип 0, или H5J 0). Этот штамм сформировался в результате множественных реассортаций: источником НА стал A/goose/Guangdong/1/96 (H5N1) [K, G, D, 5J, F, 1J, F, 2A]; NA — A/teal/ HK/W312/97 (H6N1) [G, G, E, 6B, F, 1G, F, 1E]; внутренних генов — A/teal/HK/W312/97 (H6N1) и A/quail/HK/G1/97 (H9N2) [G, G, E, 9B, F, 2E, F, 1E] [40, 43].

Вторая волна эпизоотии началась в 1999– 2000 г., когда произошли новые реассортации, в которых участвовали A/goose/Guangdong/1/96 (H5N1) и A/duck/HK/Y280/97 (H9N2) [K, G, E, 9C, F, 2B, F, 1E], и сформировались HPAI/H5N1/01, принадлежащие реассортационным генотипам A–E119 [41, 42].

Третью волну эпизоотии предсказали российские исследователи [53], когда осенью 2001 г. была обнаружена аномально высокая интенсивность циркуляции вирусов гриппа А (Н5) в популяциях диких птиц, мигрирующих

вЮго-Восточную Азию вдоль Дальневосточ- но-Притихоокеанского миграционного русла. Осенью 2003 г. эпизоотия HPAI/H5N1 охватила Юго-Восточную Азию, и создалась угроза заноса этого вируса с мигрирующими птицами

вСеверную Евразию.

Весной 2005 г. HPAI/H5N1 проник на территорию юга Западной Сибири из ЮгоВосточной Азии вдоль Джунгарского пролётного русла, пролегающего через оз. Кукунор (пров. Цинхай, КНР) и т.н. Джунгарские ворота — тектоническое понижение между ТяньШанем и Монгольским Алтаем.

Летом 2005 г. эпизоотия среди диких и домашних птиц начала развиваться в Чановской котловине. Официальная летопись эпизоотии датируется 10 июля 2005 г., когда в с. Суздалка (Доволенский р-н Новосибирской обл.) были зарегистрированы первые случаи заболевания сельскохозяйственных птиц, однако ретроспективно было установлено, что эпизоотия началась по крайней мере тремя неделями раньше, ещё в середине июня, в популяциях диких птиц [13, 24, 26]. В течение июля 2005 г. эпизоотия охватила практически весь юг Западной Сибири (табл. 2.3.6).

Отечественные специалисты оперативно расшифровали эпизоотию, и уже 8 августа 2005 г. первые вирусные штаммы были депонированы в ГКВ РФ [13]. Прототипными штаммами стали A/grebe/Novosibirsk/29/05 (H5N1) (ГКВ 2372), изолированный от большой поганки (Podiceps cristatus) без признаков заболевания, и A/duck/Novosibirsk/56/05 (H5N1) (ГКВ 2371), изолированный от больной домашней утки (Anas platyrhynchos domesticus). Было установлено, что указанная эпизоотия этиологически связана с HPAI/H5N1 [K, G, D,

119 Реассортационные генотипы A–E, представляющие собой устойчивую комбинацию сегментов вирусов-пред- шественников, не следует путать с НА-генотипами подтипа H5J, устанавливаемыми на основании филогенетического анализа гена НА.

556

Часть II. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

 

 

Таблица 2.3.6

Охват субъектов Российской Федерации юга Западной Сибири эпизоотией в популяциях сельскохозяйственных птиц HPAI/H5N1 в июле 2005 г. (по данным Россельхознадзора)

 

Официальное начало эпи-

 

 

 

Официальная смертность

 

Масштаб эпизоотии

среди сельскохозяйствен-

Субъект Российской

 

зоотии

 

 

 

 

 

ных птиц

 

 

 

 

 

 

 

Федерации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дата

 

населённый

районы

населённые

дворы

кол-во

 

доля от общего

 

 

 

 

 

 

пункт

 

пункты

 

голов

 

поголовья, %

Новосибирская обл.

10.07.2005

 

с. Суздалка

11

37

268

5031

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Омская обл.

15.07.2005

 

с. Первотаровка

13

15

47

1763

 

2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тюменская обл.

25.07.2005

 

с. Пеганово

4

8

30

428

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Алтайский край

30.07.2005

 

с. Титовка

12

22

78

2454

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2.3.10. Иерархическая структура нуклеотидных последовательностей полноразмерных ORF HA (1707 н.о.) для

прототипных штаммов HPAI/Н5, визуализированная с помощью UPGMA-алгоритма. Названия штаммов, изолированных в Чановской котловине летом 2005 г., выделены рамкой

2.3. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА

 

 

557

5J 2.2, F, 1J, F, 1E], который генетически близок

тока, Срединного региона и Европы, а также от

к штаммам, изолированным от диких птиц во

свиней субтипа H5N2126 (P337QRETR GLF345)

время эпизоотии на оз. Кукунор в мае 2005 г.,

из Южной Кореи). Генотип Н5Е включа-

и вместе с ними формирует Цинхай-Сибирский

ет штаммы HPAI и LPAI из Южной Африки

генотип, получивший позднее международное

и Европы субтипов H5N1, H5N2, H5N3; сайт

обозначение H5J 2.2 (рис. 2.3.10). По данным

протеолитического нарезания НА либо «че-

ОТ-ПЦР, заражённость в очаге эпизоотии до-

тырёхбуквенный»127 (P337QRKKR GLF345 или

машних птиц была свыше 95%, диких — 35–

P337QRETR GLF345), либо «восьмибуквен-

50% (главным образом, водного экологического

ный»128 вариант (P337QRETRRQKR GLF349).

комплекса: речных уток (Anatinae) и поганко-

Генотип Н5К включает штаммы HPAI/H5N2129

вых (Podicipedidae)).

 

 

(P337QRRRKKR GLF347) и LPAI/H5N3130

 

Молекулярные маркёры биологических

(P337QRETR GLF345) от птиц из Италии. Ге-

свойств Цинхай-Сибирского (H5J 2.2) геноти-

нотип Н5J включает штаммы HPAI от птиц,

па HPAI/H5N1 представлены в табл. 2.3.7 [9,

свиней и людей из Евразии и Африки; сайт

13, 24, 52].

 

 

 

 

 

протеолитического нарезания: P337Q(G\R)E(R\

 

Нуклеотидные последовательности НА

G)(R\G)R(K\R)KR GLF349. Этот таксон вклю-

подтипа Н5 различных штаммов вируса грип-

чает наибольшее количество штаммов и пото-

па А подразделяются на 9 крупных генетичес-

му подразделяется на генотипы более низкого

ких таксонов [24, 28, 48]: Н5A–C, E–H, J–K.

ранга. Одним из них — H5J 2.2 — и является

Из них 6 генотипов содержат LPAI-вариан-

Цинхай-Сибирский генотип (см. рис. 2.3.10).

ты: Н5А (штаммы от птиц из США субтипов

Сайт протеолитического нарезания НА Цин-

H5N2 и H5N3120; сайт протеолитического на-

хай-Сибирского генотипа имеет консенсусную

резания НА имеет вид: P337QRETR GLF345);

последовательность P337QGERRRKKR GLF349

Н5В (штаммы из Мексики от птиц субтипа

(см. табл. 2.3.7); будучи обогащён основными

H5N2121; P337QRETR GLF345); Н5C (штаммы

аминокислотами, он характерен для высокови-

от птиц из США и Канады субтипов H5N1,

рулентных штаммов вируса гриппа А.

H5N2, H5N3, H5N5, H5N7122; P337QR(E\G)

Таблица 2.3.7 показывает, что Цинхай-Си-

(T\K)R GLF345); Н5F (штаммы от птиц из

бирский генотип (H5J 2.2) содержит большое

Китая и Европы субтипов H5N2, H5N3, H5N6,

количество известных маркёров патогенности

H5N9123; P

Q(K\R)ETR GLF ); Н5G (штам-

вируса гриппа А к клеткам млекопитающих.

337

 

 

 

345

К счастью, распространение этого вируса в че-

мы от птиц из Италии и Германии субтипов

H5N2, H5N3124; P337Q(R\K)(E\D)TR GLF345);

ловеческой популяции блокируется наличием

Н5H (штаммы от птиц субтипов H5N1, H5N2,

у РСС высокой аффинности к 2 -3 - и низ-

H5N3125 (P

337

QRETR GLF

345

) с Дальнего Вос-

кой — к 2 -6 -сиаловым кислотам, что было

 

 

 

 

 

подтверждено как анализом аминокислотных

 

 

 

 

 

 

 

 

120 Например, A/mallard/WI/42/75 (H5N2) и A/

последовательностей РСС [9, 13], так и прямы-

mallard/WI/42/75 (H5N3).

 

 

ми измерениями с помощью СФА [2, 11]. Ещё

 

121 Например, A/chicken/Chis/15224/97 (H5N2).

одной «хорошей новостью» стала чувствитель-

 

122 Например, A/mallard/ON/499/05 (H5N1), A/

ruddy turnstone/NJ/327/04 (H5N7), A/American green-

ность вирусов Цинхай-Сибирского генотипа

winged teal/California/HKWF609/07 (H5N2), A/chicken/

(H5J 2.2) к коммерческим химиопрепаратам

TX/167280-4/02 (H5N3), A/mallard/MN/105/00 (H5N5).

(см. табл. 2.3.7), что было установлено как

 

123 Например, A/duck/Hong Kong/342/78 (H5N2), A/

in silico [9, 24], так и in vitro [10].

duck/Hong Kong/23/76 (H5N3), A/duck/Potsdam/2216-

 

 

 

4/84 (H5N6), A/chicken/Italy/22A/98 (H5N9).

 

 

 

126 Например, A/swine/Korea/C{12, 13}/08 (H5N2).

 

124 Например, A/mallard/Italy/1980/93 (H5N2), A/

duck/Denmark/65047/04 (H5N2), A/duck/Italy/775/04

127 Например, A/chicken/Scotland/59 (H5N1), A/

(H5N3).

 

 

 

 

 

turkey/England/N28/73 (H5N2).

 

125 Например, A/duck/Hokkaido/Vac-1/04 (H5N1), A/

128 Например, A/tern/South Africa/61 (H5N3).

goose/Gui Yang/3799/05 (H5N2), A/mallard/Italy/37/02

129 Например, A/chicken/Italy/312/97 (H5N2).

(H5N3).

 

 

 

 

 

130 Например, A/mallard/Italy/36/02 (H5N3).

558

 

 

 

Часть II. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

 

 

 

 

 

Таблица 2.3.7

 

 

Молекулярные маркёры биологических свойств Цинхай-Сибирского генотипа

 

 

 

 

 

 

 

 

Белок

Сайт

Аминокислотная

 

Потенциальные биологические свойства

 

 

вируса

последовательность

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PB2

627

K

Повышенный тропизм вируса к клеткам млекопитающих

 

 

 

 

 

 

 

 

PB1

13

P

Повышенный тропизм вируса к клеткам млекопитающих

 

 

 

 

 

 

 

 

PB1-F2

1–90

н.о. 95–367

Неструктурный белок, играющий важную роль в индукции апоптоза ин-

 

 

 

 

относительно

фицированных клеток (особенно тканевых макрофагов)

 

 

 

 

ORF PB1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

НА

337–349

PQGERRRKKR GLF

Сайт протеолитического нарезания гемагглютинина, обогащённый

 

 

 

 

 

основными а.о., свидетельствует о HPAI-фенотипе

 

 

 

 

 

 

 

 

 

202

E

РСС, высокоаффинный к 2 -3 -сиаловым кислотам, содержащихся на

 

 

 

 

 

поверхности клеток кишечника птиц

 

 

 

238

Q

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

240

G

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

376

Q

Чувствительность к арбидолу

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

388

Q

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

397

K

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

467

K

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NA

49–68

CNQSIITYENN

Делеция относительно штамма A/goose/Guangdong/1/96 (H5N1) явля-

 

 

 

 

TWVNQTYVN

ется маркёром вирулентности по отношению к курам (т.н. генотип Z)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

99

E

Чувствительность к ингибиторам нейраминидазной активности — озель-

 

 

 

 

 

тамивиру и занамивиру

 

 

 

255

H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

273

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

275

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M2

26

L

Чувствительность к ремантадину и амантадину — ингибиторам функци-

 

 

 

 

 

онирования протонных каналов, формируемых тетраметрами М2

 

 

 

27

V

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

31

S

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

34

G

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NS1

41

K

Повышенный тропизм к клеткам млекопитающих

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

42

S

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80–84

AIASS

Делеция относительно консенсуса HPAI/H5N1 повышает тропизм

 

 

 

 

 

к клеткам млекопитающих

 

 

 

 

 

 

 

 

 

92

E

Повышенный тропизм к клеткам млекопитающих

 

 

 

 

 

 

 

 

 

После расшифровки эпизоотии HPAI/H5N1

русологические исследования позволили чёт-

летом 2005 г. в Западной Сибири был сделан

ко «привязать» развитие HPAI среди местных

второй прогноз о том, что осенью того же года

популяций птиц с прилётом мигрантов из бо-

перелётные птицы разнесут вирус во все свя-

лее восточных регионов, уже охваченных эпи-

занные с этим регионом зимовочные ареалы

зоотией. Характерный в этом смысле пример

(см. рис. 1.1.67, 1.1.68) [7]. Так и произошло —

описан в работе [14, 24, 52]: заболевания среди

осенью 2005 г. HPAI/H5N1 Цинхай-Сибирско-

местных лебедей-шипунов (Cygnus olor) в ниж-

го генотипа (H5J 2.2) вызвал серию эпизоотий

ней дельте Волги не были зарегистрированы

во всём западном секторе Северной Евразии

в 2005 г., вплоть до второй декады ноября, когда

[7, 14, 31, 32, 34], включая п-ов Индостан [47],

здесь начался массовый пролёт хохлатой чер-

и в Африке [32, 44, 61]. Полевые эколого-ви-

нети (Aythya fuligula), и спустя 2 сут у лебедей

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в папке Литература