4

Рецепторы.

Рецепторы в клетке-мишени – белки (в ряде случаев глико – или липопротеины), в каждой клетке-мишени они насчитываются тысячами и десятками тысяч. Количество рецепторов в клетках-мишенях не остается постоянным: рецепторы инактивируются или разрушаются в процессе их функционирования, реактивируются и постоянно синтезируются в клетках-мишенях. Лиганд, взаимодействуя с его рецептором, образует лиганд-рецепторный комплекс, что самым серьезным образом изменяет функциональные возможности рецептора и является толчком для проявления физиологического эффекта. Рецепторы (в зависимости от их расположения в клетке-мишени) подразделяют на мембранные (встроенные в плазматическую мембрану) и внутриклеточные – цитозольные и ядерные – (обычно их называют ядерными). Некоторые рецепторы встроены в мембраны внутриклеточных органоидов (например, в мембранах эндоплазматической сети находятся рецепторы рианолина и ИТФ).

Мембранные рецепторы.

Мембранные рецепторы регистрируют наличие лиганда (пептидного гормона, производных аминокислот, нейромедиаторов, цитокинов) и передают сигнал внутриклеточным химическим соединениям, опосредующим конечный эффект, - вторым посредникам (G-белки, циклические нуклеотиды, ионы Са²⁺, ИТФ и др.). Мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами, являющиеся ионными каналами, оперирующие через G-белок и освобождающие факторы транскрипции.

∙ Каталитические рецепторы – трансмембранные белки, наружная часть которых содержит связывающий лиганд участок, цитоплазматическая часть либо сама функционирует как активный центр фермента, либо тесно связана с молекулой фермента. Известно 5 типов каталитических рецепторов.

- Рецепторные гуанилатциклазы катализируют образование цГМФ из ГТФ. К этим мембранным рецепторным белкам-ферментам относятся 2 рецептора предсердного натрийуретического фактора.

- рецепторные серин/треониновые киназы фосфорилируют остатки серина и/или треонина как самого рецептора (автофосфорилирование), так и внутриклеточных белков. К этим рецепторам относятся рецепторы контролирующих рост и дифференцировку клеток цитокинов – трансформирующих факторов роста β, ингибинов, почти десятка так называемых морфогенетических белков кости.

- Рецепторные тирозинкиназы фосфорилируют остатки тирозина как самого белка-рецептора (автофосфорилирование), так и разных внутриклеточных белков. К этой группе рецепторов относятся рецептор инсулина и рецепторы многих факторов роста (фибробластов, нервов, инсулиноподобного I).

- Рецепторы, связанные с тирозинкиназами, взаимодействуют с цитоплазматическими тирозинкиназами, многие из которых являются протоонкогенами. К этой многочисленной группе рецепторов относятся рецепторы интерферонов (α, β, γ), интерлейкинов (ИЛ2, ИЛ3, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6), колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), эритропоэтина.

- Рецепторные тирозинфосфатазы освобождают (дефосфорилируют) фосфатные группировки из фосфорилированных тирозилов внутриклеточных белков. К таким рецепторам относится общий Аг лимфоцитов CD45 (от английского cluster of differentiation – кластер дифференцировки, дифференцировочный Аг), обнаруженный в большинстве гемопоэтических клеток. Различные сигналы посредством CD45 запускают дифференцировку таких клеток (в частности лимфоцитов).

- Рецепторы, связанные с ионными каналами, влияют на проницаемость ионных каналов через вторые посредники. К ним относятся адренорецепторы, мускариновые холинорецепторы, рецепторы серотонина, дофамина. Рецепторы этого типа – метаботропные рецепторы, они активируются в клетке-мишени в результате различных метаболических процессов, происходящих после образования комплекса «лиганд – рецептор».

- Управляемые лигандами ионные каналы – интегральные мембранные белки – сочетают свойства рецептора и ионного канала и встроены в постсинаптическую мембрану нервных клеток, а также в постсинаптическую мембрану нервно-мышечного синапса между разветвлениями аксонов мотонейронов и скелетными МВ. Другими словами, некоторые рецепторы нейромедиаторов (например, никотиновые холинорецепторы, рецепторы глицина, серотонина, ГАМК и глютаминовой кислоты) сами по себе являются ионными каналами – ионотропные рецепторы (связывание лиганда с рецептором регулирует трансмембранную проницаемость за счет ионного канала в составе рецептора). К этой же группе относятся рецепторы ИТФ и рианодиновые рецепторы, встроенные в мембраны эндоплазматической сети и фактически являющиеся Са²⁺ - каналами.

- Рецепторы, связанные с G-белком – полипептидные цепочки, расположенные в плазматической мембране клетки-мишени таким образом, что полипептид пронизывает мембрану 7 раз, образуя при этом по 3 находящихся кнаружи и кнутри от мембраны петли. Внеклеточный (N-конец) полипептида содержит связывающий лиганд участок, внутриклеточный (С-конец) расположен в цитозоле, а одна из обращенных внутрь клетки петель связывает G-белок.

- Лиганды связанных с G-белком мембранных рецепторов: ангиотензин II, АТФ, ацетилхолин (мускариновые рецепторы), нейромедин В, гастрин-РГ, брадикинин, вазопрессин, глюкагон, вещество Р, гистамин, глутамат, люлиберин, нейропептид Y, норадреналин, ПТГ, серотонин, ТТГ, фактор активации тромбоцитов, холецистокинин, эндотелин, метионин-энкефалин и др.

G-белок – триммер, т. е. состоит из трех субъединиц (СЕ) – α, β и γ. В покое (рецептор не связан с лигандом) СЕ G-белка объединены и не контактируют с цитоплазматической петлей рецептора, при этом α-СЕ связана с гуанозиндифосфатом. При активации G-белка вследствие взаимодействия G-белка комплексом «лиганд-рецептор» гуаназиндифосфат отделяется от α-СЕ, а место ГДФ занимает ГТФ. В результате G-белок активируется и диссоциирует. При этом α-СЕ с ГТФ перемещается и связывается с эффектором (активируемые соперемещаются и связываются с эффектором (активируемые соединения и структуры). Затем α-СЕ катализирует переход ГТФ в ГДФ, инактивируется и вновь объединяется с другими СЕ G-белка.

- Функциональные формы α–СЕ G-белка (Gα). В функциональном отношении различают: Gα₈ – активатор аденилатциклазы; Gα₁ – ингибитор аденилатциклазы; Gα_р – активатор фосфолипазы С; Gα₁ – активатор цГМФ – фосфодиэстеразы (тьрансдуцин) и другие варианты.

- Эффекторы – активируемые соединения и структуры. Независимо, антагонистически или синергестически Gα и комплекс Gβγ активируют фосфолипазы А₂ и Сβ_1-3, активируют или ингибируют аденилатциклазу, активируют фосфодиэстеразу цГМФ, Открывают Са²⁺ - и К⁺ - каналы, закладывают Na⁺ - каналы, увеличивают или уменьшают внутриклеточное содержание цАМФ и цГМФ, увеличивают концентрацию внутриклеточного Са²⁺, ИТФ и диацилглицерола, ускоряют освобождение арахидоновой кислоты. Некоторые G-белки регулируют работу ионных каналов не только опосредованно (посредством цАМФ - активируемых протеинокиназ), но и прямо взаимодействуют с ионными каналами (так, при активации β - адренорецепторов Gα_s связывается с Са²⁺-каналами типа L в миокарде и в скелетных мышцах).

- Освобождающие факторы транскрипции рецепторы – трансмембранные балки, встроенные в плазмолемму и в мембраны эндоплазматического ретикулума. После активации этого типа рецепторов протеолитические ферменты отщепляют от рецепторов обращенный в цитозоль фрагмент, поступающий в ядро клетки и специфический связывающийся с промоторными последовательностями ДНК, что запускает транскрипцию соответствующего гена. Эти рецепторы и освобождаемые ими факторы транскрипции регулируют процессы дифференцировки (спецификации) клеток, внутриклеточное содержание холестерола, а также метаболизм амилоида.

К настоящему времени описаны сотни трансмембранных белков-рецепторов для химических посредников. Эти белки не являются статическими компонентами, их число и чувствительность к лигандам увеличивается или уменьшается в зависимости от продолжительности ответа, а свойства рецепторов изменяются вместе с изменениями физических условий (нисходящая и восходящая регуляция, десентезация).

- Позитивная регуляция. Недостаток химического посредника приводит к увеличению количества активных рецепторов.

- Негативная регуляция наблюдается при избыточном количестве гормона или нейромедиатора, при этом число действующих рецепторов или их чувствительность к лигандам уменьшается.

- Десенситизация рецепторов – вариант негативной регуляции – процесс, приводящий к значительному уменьшению чувствительности рецепторов к их лигандам. Классический пример такой десенсизации – β-адренергические рецепторы.

- Десенситизация рецепторов – вариант негативной регуляции – процесс, приводящий к значительному уменьшению чувствительности рецепторов к их лигандам. Классический пример такой десеситизации – β-адренергические рецепторы.