Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Литература / Биологическая Химия Северин 2008

.pdf
Скачиваний:
28412
Добавлен:
17.06.2017
Размер:
6.06 Mб
Скачать

Раздел 9. Обмен липидов

 

 

 

221

 

 

ЛП крови

 

 

 

 

Адипоциты ТАГ

ВЖК

Альбумин

 

 

 

 

ВЖК-альбумин

Кровь

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мембрана клетки

 

 

 

ВЖК

 

 

 

 

 

Цитозоль

 

 

 

 

 

 

 

 

АТФ

 

Активация

 

 

HSKoA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АМФ + PPi

 

 

 

 

 

Ацил-КоА

 

 

 

 

 

 

 

Наружная мембрана митохондрии

 

 

Карнитин

 

 

 

 

Ацилкарнитин

 

 

 

 

 

 

 

Внутренняя мембрана митохондрии

 

Матрикс

HSKoA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

митохондрий

 

 

 

 

 

 

Ацил-КоА

β

α

O

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

CH2 CH2

CH2 C ~SKoA

 

 

 

[C = n]

 

 

 

 

 

Ацил-KoA-

 

FAD

 

 

 

 

FAD.2H

 

 

 

дегидрогеназа

 

2 АТФ

βO

CH3

CH2 CH

CH C ~SKoA

 

β-Окисление

Еноил-KoA-

H2O

 

 

 

 

 

 

 

 

гидратаза

 

 

 

 

 

 

OH

O

 

 

 

 

β

CH2 C ~SKoA

 

CH3

CH2

CH

 

β-Гидроксиацил-

NAD+

 

 

Циклы

 

 

NADH + H+

3 АТФ

дегидрогеназа

 

 

 

O

O

 

 

CH3

CH2

βC

CH2 C ~SKoA

 

 

HSKoA

Тиолаза

 

 

 

 

 

 

 

 

O

 

 

O

CH3

CH2

βC ~SKoA +

CH3

C~SKoA

[C = n-2]

 

 

 

Ацетил-KoA

 

 

 

 

 

Другие реакции

ЦТК

Кетоновые тела (печень)

Рис. 9.21. β — Окисление ВЖК в митохондриях клеток

222

Биологическая химия

Выход энергии при β-окислении ВЖК

За один цикл β-окисления образуется 1 моль ацетил-КоА, окисление которого в цитратном цикле обеспечивает синтез 12 моль АТФ. Кроме того, в этом процессе восстанавливаются 1 моль FADH2 и 1 моль NADH, окисление которых в дыхательной цепи дает 2 и 3 моль АТФ соответственно.

При окислении пальмитиновой кислоты проходит 7 циклов β-окисления и образуется 8 моль ацетил-КоА, 7 моль FADH2 и 7 моль NADH+Н+. Следовательно, выход АТФ составляет 35 АТФ при β-окислении и 96 АТФ в результате цитратного цикла, что в сумме дает 131 моль АТФ. Поскольку активация ВЖК требует затраты 1 АТФ, которая в ходе реакции распадается на АМФ и Н4Р2О7, то есть используются две макроэргические связи молекулы, то из 131 следует вычесть 2 моль АТФ. Общая формула для подсчета выхода АТФ при полном окислении насыщенных ВЖК записывается следующим образом:

[(n/2 — 1)x 5 + n/2 × 12] — 2,

где n — число С атомов в молекуле ВЖК; n/2 — 1 — число циклов β-окисления;

5 — выход АТФ в одном цикле β-окисления; n/2 — число ацетильных остатков;

12 — выход АТФ при полном окислении ацетил-КоА в цитратном цикле до

СО2 и Н2О.

Окисление ненасыщенных ВЖК идет по пути β-окисления до получения жирной кислоты с –НС=СН-связью в положении С3–С4. Дополнительные ферменты: еноил-КоА-изомераза и трансфераза перемещают двойную связь в положение 2–3 и цис-изомер превращают в транс-изомер. Далее β-окисление продолжается с участием ферментов, описанных ранее. При расчете выхода АТФ за счет окисления ненасыщенных ВЖК можно пользоваться формулой для расчета выхода энергии при окислении насыщенных ВЖК, вычитая 2АТФ на каждую двойную связь.

Окисление ВЖК с нечетным числом углеродных атомов протекает по механизму β-окисления с образованием определенного количества ацетил-КоА и молекулы пропионил-КоА. В метаболизме последнего участвуют дополнительные ферменты: пропионил-КоА-карбоксилаза и метилмалонил-КоА-мутаза, работающие с участием биотина и витамина В12. В результате пропионил-КоА превращается в сукцинил-КоА, который может поступать в цитратный цикл или участвовать в синтезе гема (рис. 9.22).

Нарушения процесса β-окисления. Встречаются патологии, связанные со снижением транспорта ВЖК в матрикс митохондрий. Они могут быть вызваны:

дефицитом карнитина в результате снижения его синтеза, потерями этого вещества при гемодиализе или за счет экскреции с кетоновыми телами;

Раздел 9. Обмен липидов

 

 

223

 

 

 

 

 

 

 

 

H

H

O

 

 

 

 

 

H

C

C

C

 

 

H

H

SKoA

 

 

 

 

 

Пропионил-КоА

 

 

 

 

HCO3-

 

Пропионил-КоА-

АТФ

 

 

 

 

карбоксилаза

 

Биотин

 

 

 

 

АМФ + PPi

 

 

H

H

O

 

 

 

 

 

H

C

C

C

 

 

H

C

SKoA

 

 

 

 

 

 

-O

 

O

 

D-Метилмалонил-КоА

 

L-Метилмалонил-КоА-

 

 

 

 

эпимераза

 

 

 

 

 

 

H

H

O

 

 

 

 

 

H

C

C

C

 

 

H

C

O-

OSKoA

L-Метилмалонил-КоА

L-Метилмалонил-КоА-

 

Кофермент В12

мутаза

 

 

H

H

O

 

 

H C

C

C

C

H

O-

 

 

OSKoA

сукцинил-КоА

Рис. 9.22. Превращение пропионил-КоА

всукцинил-КоА

низкой активностью КАТ 1 фермента, связанной с дефектом в структуре гена этого фермента или его ингибированием некоторыми лекарственными препаратами, например сульфонилмочевиной, которая используется для лечения са-

харного диабета.

Среди ферментов β-окисления ацил-КоА-дегидрогеназа представлена несколькими видами, специфичными к длине углеводородного радикала жирной кислоты. Достаточно часто встречается наследственная болезнь, вызванная дефектами в структуре гена ацил-КоА-дегидрогеназы, окисляющей жирные

224

Биологическая химия

кислоты со средним числом углеродных атомов –С4 — С12. Установлено, что смерть каждого десятого новорожденного происходит в результате недостаточности этого фермента. В жирах молока содержится много среднецепочечных жирных кислот, которые не могут окисляться у таких детей. Единственным источником энергии для таких больных становятся углеводы, а при сравнительно продолжительных интервалах между кормлениями развивается тяжелая гипогликемия, сопровождающаяся потерей сознания, а иногда и гибелью ребенка.

9.8. Синтез и использование кетоновых тел

В постабсорбтивный период и при голодании мобилизация ТАГ сопровождается повышением концентрации ВЖК в сыворотке крови, которые окисляются многими тканями (скелетными мышцами, сердцем и печенью) для получения энергии. Однако мозг и нервная ткань их не используют, так как ВЖК не способны проходить гематоэнцефалический барьер. В этих условиях в печени активно идет β-окисление жирных кислот c образованием восстановленных коферментов FADH2 и NADH + H+ и ацетил-КоА. Восстановленные коферменты поступают в ЦПЭ и, окисляясь, используются на синтез АТФ, обеспечивающий энергетические нужды органа, а ацетил-КоА в основном идет на синтез кетоновых тел (рис. 9.23, 24). К кетоновым телам относят: ацетоацетат, β-гидроксибути- рат и ацетон. Будучи водорастворимыми веществами они с кровью поступают в мозг, нервную ткань и другие ткани и, окисляясь, снабжают их энергией в условиях голодания.

Синтез кетоновых тел осуществляется только в митохондриях гепатоцитов с использованием ацетил-КоА, образующегося при β-окислении ВЖК. Слабое окисление ацетильного остатка в цитратном цикле объясняется тем, что β — окисление дает много АТФ и NADH + H+, которые ингибируют регуляторные реакции цитратного цикла (изоцитратдегидрогеназу и α-кето- глутаратдегидрогеназный комплекс). Оксалоацетат — исходный субстрат для синтеза цитрата, в этих условиях поступает из митохондрий в цитозоль на синтез глюкозы в процессе глюконеогенеза.

Когда концентрация ацетил-КоА в матриксе митохондрий становится высокой, тиолаза катализирует обращение последней реакции β-окисления и образование ацетоацетил-КоА из 2 молекул ацетил-КоА. Ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА и образуется 3-гидрокси- 3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в реакции, катализируемой ГМГ-КоА- синтазой. Затем ГМГ-КоА-лиаза расщепляет ГМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат может выходить из митохондрий в кровь или вос-

Раздел 9. Обмен липидов

 

225

 

 

RCOOH

 

 

АТФ, HSКоА

 

 

АМФ + PPi

 

 

Ацил-КоА

ЦПЭ

FADH2

 

2АТФ

Ε-окисление

3АТФ

NADH+

 

 

 

Ацетил-КоА

Глюконеогенез

 

 

 

Кетоновые тела

 

Оксалоацетат

Цитрат

 

 

Изоцитрат

АТФ, NADH

-кетоглутарат

сукцинат сукцинил-КоА

Рис. 9.23. Метаболизм ВЖК в митохондриях печени

в условиях голодания

станавливаться β-гидроксибутиратдегидрогеназой в β-гидроксибутират, который также уходит из клеток в кровь. Эта реакция легко обратима и относительные количества образующихся ацетоацетата и β-гидроксибутирата зависят от соотношения NADH/NAD в матриксе митохондрий. В норме в сыворотке крови соотношение β-гидроксибутирата к ацетоацетату приблизительно равно 1:1.

При более чем 3-дневном голодании и сахарном диабете ацетоацетат способен неферментативно декарбоксилироваться с образованием ацетона

и СО2.

Концентрация кетоновых тел повышается после ночного голодания до 1–2 мг/дл, после недельного голодания она составляет 20–30 мг/дл , а при тяжелых формах сахарного диабета может достигать 300–400 мг/дл. Поскольку кетоновые тела являются органическими кислотами (рК~ 3,5), способными к диссоциации:

СН3-СО-СН2-СООН <=> СН3-СО-СН2-СОО- + Н+,

226

 

 

 

Биологическая химия

O

 

 

O

 

CH3 C ~ SKoA

+

CH3

C ~ SKoA

2 Ацетил-КоА

Тиолаза

 

 

HSKoA

 

 

 

 

 

 

O

 

 

 

CH3

C

 

 

 

 

CH2

 

Ацетоацетил-КоА

 

C

O

 

 

~

SKoA

ГМГ-КоА-

синтаза

OH

CH3 C CH2

CH2

C O

~

SKoA

O

CH3 C ~ SKoA

HSKoA

O

C O-

3-Гидрокси-3-метил-

глутарил-КоА (ГМГ-КоА)

ГМГ-КоА-

Ацетил-КоА

лиаза

OO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O-

 

 

 

 

 

 

 

Ε-Гидроксибутират-

CH3

 

C

 

CH2

 

C

 

Ацетоацетат

 

 

 

 

 

 

NADH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ H+

 

 

 

 

 

Неферментативно

дегидрогеназа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OH

NAD+

 

CO2

 

 

O

 

 

 

 

 

 

 

COO

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

CH

 

CH2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

C

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ε-Гидроксибутират

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ацетон

Рис. 9.24. Синтез кетоновых тел в митохондриях печени

их накопление может приводить к кетоацидозу и сопровождаться уменьшением щелочного резерва крови. Опасная ситуация может возникать при сахарном диабете, когда отмечается высокое содержание кетоновых тел, способное вызывать снижение рН крови (некомпенсированный ацидоз).

Кетоновые тела используются :

в период голодания мышцами, почками, кишечником, мозгом и нервной тканью;

при длительной физической работе мышечной тканью;

Раздел 9. Обмен липидов

227

– при сахарном диабете всеми инсулин зависимыми тканями, за исключением печени.

Окисление кетоновых тел — аэробный процесс, происходящий в матриксе митохондрий при участии ферментов, указанных на рис. 9.25.

β-гидроксибутират окисляется β-гидроксибутиратдегидрогеназой до ацетоацетата, который активируется, получая остаток –КоА от сукцинил-КоА- промежуточного продукта цитратного цикла. Затем ацетоацетил-КоА расщепляется на две молекулы ацетил-КоА, которые вовлекаются в цитратный цикл и полностью окисляются до СО2 и Н2О. Печень не способна использовать кетоновые тела, поскольку лишена фермента — сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА- трансферазы, катализирующего активацию ацетоацетата.

 

 

 

OH

 

 

 

O

CH3

 

C

 

CH2

 

 

C

 

 

 

H

 

 

 

 

 

 

 

 

O-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ε-Гидроксибутират

Ε-Гидроксибутират-

 

 

 

 

 

 

NAD+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дегидрогеназа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NADH + H+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O

 

 

 

 

O

 

 

 

 

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O-

C

 

CH2

 

C

 

 

 

 

 

 

Ацетоацетат

Сукцинил-КоА- Сукцинил-КоА ацетоацетат-КоА-

трансфераза

Сукцинат

OO

CH3 C CH2 C ~SKoA

Ацетоацетил-КоА

HSKoA

Тиолаза

O O

CH3 C~SKoA + CH3 C~SKoA

Рис. 9.25. Окисление кетоновых тел

228

Биологическая химия

Кетоновые тела относятся к энергоносителям: при окислении ацетоацетата выход энергии равен 23 молям АТФ на 1 моль субстрата (2 ацетил-КоА → 24 АТФ — 1 АТФ на активацию ) и 26 моль АТФ на 1 моль β-гидроксибутирата за счет участия в процессе окисления β-гидроксибутиратдегидрогеназы.

9.9. Метаболизм эйкозаноидов

Эйкозаноиды — это группа сигнальных молекул местного действия, которые синтезируются практически во всех дифференцированных клетках из полиненасыщенных жирных кислот с 20 углеродными атомами (eicosa в переводе с греческого означает 20). Они имеют очень короткий полупериод жизни и действуют на продуцирующую их клетку по аутокринному, а на соседние клетки по паракринному механизму. Эйкозаноиды участвуют во многих процессах в организме: в воспалительных реакциях после повреждения ткани или инфекционного поражения, регулируют тонус гладкомышечных клеток, секрецию воды и натрия, бронхоконстрикцию и дилятацию, давление крови, тромбообразование и ряд других функций.

Основным субстратом для синтеза эйкозаноидов является арахидоновая (ω-6-эйкозатетраеновая) кислота, содержащая 4 двойные связи при углеродных атомах (∆ 5, 8, 11, 14). Она может поступать с пищей или синтезироваться из линолевой кислоты. В небольших количествах для синтеза эйкозаноидов могут использоваться ω-6-эйкозатриеновая кислота с тремя двойными связями (∆ 5, 8, 11) и ω-3-эйкозапентаеновая кислота, в составе которой имеется 5 двойных связей в положениях ∆ 5, 8, 11, 14, 17. Обе минорные эйкозановые кислоты либо поступают с пищей, либо синтезируются из олеиновый и линоленовой кислот соответственно.

Полиненасыщенные жирные кислоты первоначально включаются в состав мембранных фосфолипидов, а затем освобождаются из них под действием фосфолипазы А 2 или фосфолипазы С, которые активируются при поступлении соответствующего сигнала на рецептор плазматической мембраны (рис. 9.26).

В разных тканях арахидоновая и другие эйкозановые кислоты могут использоваться по трем основным направлениям:

циклооксигеназный путь ведет к образованию простагландинов и тромбоксанов;

липоксигеназа превращает арахидоновую кислоту в лейкотриены, липоксины и гидроксиэйкозатетраеноаты (ГЭТЕ);

система окисления с участием цитохрома Р450 ответственна за синтез эпоксидов.

Раздел 9. Обмен липидов

229

 

 

 

 

 

 

Рис. 9.26. Освобождение арахидоновой кислоты из мембранных липидов.

Связывание активаторов с рецептором плазматической мембраны

активирует пути 1 или 2

Простагландины, образующиеся под действием циклооксигеназы и пероксидазы, содержат 5-членное кольцо, в состав которого входят атомы углерода с С8 по С12 эйкозановой кислоты, гидроксильную группу у С15 и от одной до трех двойных связей в боковых цепях (рис. 9.27). В С9- и С11-позициях кольца находятся заместители — это обычно кетоили гидроксильные группы.

Номенклатура простагландинов включает следующие обозначения: PG от слова простагландин, следующие заглавные буквы А, Е, D и т.д. указывают на характер заместителей в 5-членном кольце, а нижний индекс — число двойных связей в боковых радикалах. Количество двойных связей зависит от типа эйкозановой кислоты, которая была субстратом для синтеза простагландинов. Эйкозатриеновая кислота образует семейство PG с 1 двойной связью между С13 и С14 (например, PGЕ1), арахидоновая — семейство простагландинов с 2 двойными связями в положениях С5 = С6 и С13 = С14 (PGЕ2), а эйкозапентаеновая — семейство с 3 двойными связями в участках С5 = С6 , С13 = С14 и С17 = С18 боковых цепей (PGЕ3).

Основным общим предшественником простагландинов и тромбоксанов из семейства арахидоновой кислоты является PGН2, который синтезируется во

230

Биологическая химия

всех тканях. Дальнейшие превращения этого соединения тканеспецифичны и зависят от типа клеток. Так, в гладкой мускулатуре PGН2 может превращаться в PGЕ2 или PGD2, а в тромбоцитах — под действием ТХА-синтазы в тромбоксан ТХА2. Тромбоксаны в отличие от простагландинов образуют не 5-, а 6-членное кольцо, в состав которого входит атом кислорода. Дополнительный атом кислорода присоединен к С9- и С11 -атомам 6-членного кольца. Будучи физиологиче-

 

 

Арахидоновая кислота

 

Циклооксигеназа

2O2

 

O

8

COOH

 

 

9

 

O

11

15

 

12

 

 

PGG2

OOH

 

 

 

 

 

 

2 ГSH

 

 

Пероксидаза

 

 

 

 

ГSSГ

 

O

 

COOH

 

 

 

 

O

 

 

 

PGD-

OH

 

синтаза

PGD2

PGE-

PGH2

 

TXA-

 

синтаза

 

 

 

 

 

 

PGI-

синтаза

 

 

 

PGF2

PGE2

синтаза

 

 

 

COO-

COOH

 

 

O

O

 

O

 

 

 

 

OH

 

 

Тромбоксан

 

 

TXA2

HO

OH

 

 

 

Простациклин

 

 

PGI2

 

Рис. 9.27. Пути использования арахидоновой кислоты на синтез эйкозаноидов.

PG от английского слова prostaglandins — простагландины, следующие за ними заглавные буквы А, Н, Е, D, F и т.д. указывают характер заместителей в 5-членном кольце простагландинов, нижний индекс — число двойных связей в боковых радикалах; ТХ от англ. — тромбоксаны

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в папке Литература