Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Литература / Биологическая Химия Северин 2008

.pdf
Скачиваний:
28344
Добавлен:
17.06.2017
Размер:
6.06 Mб
Скачать

Раздел 8. Обмен углеводов

161

 

 

 

 

Рис. 8.10. Влияние инсулина на активность гликогенсинтазы и гликогена фосфорилазы:

ПфГр — фосфопротеинфосфатаза гранул гликогена

Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия. Но в клетках печени возможно включение и другой эффекторной системы передачи сигнала (рис. 8.12). Результатом действия адреналина в печени являются фосфорилирование и активация гликогенфосфорилазы.

Какая система передачи сигнала в клетку будет использована, зависит от типа рецепторов, с которыми взаимодействует адреналин. Так, взаимодействие адреналина с β2-рецепторами клеток печени включает аденилатциклазную систему. Взаимодействие же адреналина с α1-рецепторами приводит в действие инозитолфосфатный механизм трансмембранной передачи гормонального сигнала. Результатом действия обеих систем является фосфорилирование ключевых ферментов и переключение процессов с синтеза гликогена на его распад.

162

Биологическая химия

 

 

 

 

 

 

Рис. 8.11. Регуляция синтеза и распада гликогена в печени глюкагоном и адреналином:

1 — глюкагон и адреналин взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами. Комплекс гормон–рецептор трансформирует сигнал через аденилатциклазную систему на протеинкиназу А, переводя ее в активное состояние; 2 — протеинкиназа А фосфорилирует и активирует киназу фосфорилазы;

3 — киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу, переводя ее в активную форму; 4 — протеинкиназа А фосфорилирует также гликогенсинтазу, переводя ее в неактивное состояние;

5 — в результате ингибирования гликогенсинтазы и активации гликогенфосфорилазы гликоген включается в процесс распада

В период пищеварения преобладающим является влияние инсулина, так как инсулин-глюкагоновый индекс в этом случае повышается. В целом инсулин влияет на обмен гликогена противоположно глюкагону. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови в период пищеварения, действуя на клетки печени следующим образом.

• Снижает уровень цАМФ в клетках.

Раздел 8. Обмен углеводов

163

 

 

 

 

Рис. 8.12. Регуляция синтеза и распада гликогена в печени адреналином и Са2+:

1 — взаимодействие адреналина с α1-рецептором передает сигнал через инозитолфосфатную систему на фосфолипазу, переводит ее в активное состояние, активирует мобилизацию Са 2+ из ЭР и активацию протеинзиназы С (ПКС); 2 — протеинкиназа С фосфорилирует гликогенсинтазу и переводит ее в неактивное состояние;

3 — комплекс 4Са2+–кальмодулин активирует киназу фосфорилазы и кальмодулинзависимые протеинкиназы; 4 — киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу и тем самым ее активирует;

5 — гликогенфосфорилаза катализирует распад гликогена

164

Биологическая химия

Активирует фосфопротеинфосфатазу гранул гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтазу и таким образом ее активирует. Кроме того, фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует и, следовательно, инактивирует киназу фосфорилазы и гликогенфосфорилазу.

Индуцирует синтез глюкокиназы, тем самым ускоряет фосфорилирование глюкозы в клетке. Следует напомнить, что регуляторным фактором в метаболизме гликогена является также величина Кm глюкокиназы, которая намного выше, чем Кm гексокиназы. Смысл этих различий понятен: печень не должна потреблять глюкозу для синтеза гликогена, если ее коли-

чество в крови в пределах нормы.

Все вместе приводит к тому, что инсулин одновременно активирует гликогенсинтазу и ингибирует гликогенфосфорилазу, переключая процесс мобилизации гликогена на его синтез.

В печени существует и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы, за счет изменения в клетке уровня АТФ, AДФ и АМФ. Замедление утилизации АТФ сопровождается снижением активности гликогенфосфорилазы и уменьшением скорости распада гликогена. Напротив, увеличение расходования АТФ ведет к повышению уровня АМФ, активации гликогенфосфорилазы и ускорению распада гликогена. АТФ и АМФ являются аллостерическими эффекторами по отношению к гликогенфосфорилазе.

Регуляция метаболизма гликогена в мышцах

Метаболизм гликогена в мышцах обеспечивает энергетическим материалом, как интенсивную работу мышц (бег или борьба), так и энергозатраты в состоянии покоя.

Вэкстремальных ситуациях в мышечных клетках мобилизация гликогена ускоряется адреналином. Связывание адреналина с β-рецепторами, ассоциирован-

ными с аденилатциклазной системой, приводит к образованию цАМФ в клетке

ипоследовательному фосфорилированию и активации киназы фосфорилазы и гликогенфосфорилазы (рис. 8.13, путь 3), стимулирующих распад гликогена.

Образованный из гликогена глюкозо-6-фосфата вовлекается в аэробный и анаэробный распад глюкозы и обеспечивает клетки АТФ.

Инактивация гликогенсинтазы под влиянием адреналина в мышечных клетках проходит так же, как в печени.

Всостоянии покоя при низких концентрациях адреналина в крови гликогенфосфорилаза мышц находится в дефосфорилированном — неактивном — состоянии, но распад гликогена все-таки происходит. Это объясняется тем, что гликогенфосфорилаза активируется способом, не связанным с ее фосфорилированием, так как уровень цАМФ в клетке низкий. В данной ситуации происходит аллостерическая активация гликогенфосфорилазы, активаторами фермента являются АМФ и Н3РО4, образующиеся в клетке при распаде АТФ (рис. 8.13, путь 1).

Раздел 8. Обмен углеводов

165

 

2

3

 

Нервный

Адреналин

 

импульс

 

 

 

цAMФ

 

Саркоплазматический

 

 

ретикулум

 

 

Ca2+

Протеинкиназа А

 

 

активная

1

 

 

Сокращение

4Ca2+

ATФ

мышц

 

 

 

AДФ

ATФ

 

Киназа

 

 

Pi

фосфорилазы- Р

 

 

активная

AДФ

 

 

Pi

Гликоген-

Гликоген-

AMФ

фосфорилаза-ОН

фосфорилаза- Р

 

неактивная

активная

 

 

ATФ AДФ

Рис. 8.13. Активация гликогенфосфорилазы мышц.

Аллостерическая активация гликогенфосфорилазы. В процессе мышечного сокращения происходит использование АТФ с образованием АМФ, который является аллостерическим активатором гликогенфосфорилазы (в дефосфорилированной форме). Нервный импульс инициирует освобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума. Ионы Са2+ образуют комплекс с кальмодулином, способный активировать киназу фосфорилаз. Активация гликогенфосфорилазы адреналином посредством аденилатциклазной системы

При умеренных мышечных сокращениях, т.е. в ситуации, не требующей включения аденилатной системы, киназа фосфорилазы активируется аллостерически (рис. 8.13, путь 2). В этом случае аллостерическими эффекторами являются ионы Са2+, концентрация которых резко возрастает при сокращении мышц в ответ на сигнал от двигательного нерва. Активность фермента снижается сразу же, как только концентрация Са2+ в клетке уменьшается после поступления сигнала к расслаблению мышц. Таким образом, роль ионов Са2+ заключается не только в инициации мышечного сокращения, но также в обеспечении мышц энергией. Активация киназы фосфорилазы мышц с помощью ионов Са2+ опосредована кальмодулином. Кальмодулин в данном случае является прочно связанной субъединицей фермента.

166

Биологическая химия

Вмышцах в период пищеварения, если он совпадает с состоянием покоя, стимулируется синтез гликогена. Мышечная работа во время пищеварения замедляет процесс синтеза гликогена, так как при этом мышцы используют для окисления глюкозу крови, поступающую из кишечника.

Впереключении мобилизации гликогена на запасание глюкозы участвует инсулин. Как уже говорилось, глюкоза поступает в мышечные и жировые клетки

спомощью глюкозных транспортеров ГЛЮТ-4. Инсулин стимулирует перемещение ГЛЮТ-4 и встраивание их в мембрану клеток.

Влияние инсулина на скорость синтеза гликогена в мышцах осуществляется посредством изменения активности гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы – ключевых ферментов, о чем уже говорилось при обсуждении влияния инсулина на метаболизм гликогена в печени.

Нарушения обмена гликогена

Гликогеновые болезни — это группа наследственных патологий, причиной которых является снижение или отсутствие активности отдельных ферментов, катализирующих реакции синтеза или распада гликогена или нарушение регуляции этих ферментов.

Гликогенозы — заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена (рис. 8.14). Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, легких и других органах. В таблице 1 описаны некоторые типы гликогенозов, различающихся характером и локализацией энзимодефекта.

 

 

 

 

Таблица 8.1

Тип

Болезнь

Дефект фермента

Структурные и клинические

проявления дефекта

 

 

 

I

Von Gierke’s

Глюкозо-6-фосфатаза

Тяжелая постабсорбционная гипо-

 

(Гирке)

 

гликемия, лактоацидоз, гиперлипи-

 

 

 

демия

II

Pompe’s

Лизосомальная

Гранулы гликогена в лизосомах

 

(Помпе)

α-глюкозидаза

 

 

III

Cori’s (Кори)

Олигосахарид-

Измененная структура гликогена,

 

 

трансфераза

гипогликемия

IV

Andersen’s

«Ветвящий»

Измененная структура гликогена

 

(Андерсен)

фермент

 

 

V

McArdle’s

Мышечная

Отложение гликогена в мышцах, су-

 

(Мак-Ардл)

фосфорилаза

дороги при физической нагрузке

VI

Hers’

Фосфорилаза печени

Гипогликемия, но не такая тяжелая,

 

(Херс)

 

как при I типе

Раздел 8. Обмен углеводов

167

 

 

 

 

Рис. 8.14. Дефекты ферментов метаболизма гликогена, приводящиt

к гликогенозам: Ф — фосфат; Г — глюкоза

Наиболее изучена болезнь Гирке (гликогеноз 1 типа), при этом заболевании нарушено расщепление гликогена из-за отсутствия фермента глюкозо-6- фосфатазы, структура гликогена сохраняется нормальной. Свободная глюкоза не образуется, а глюкозо-6-фосфат окисляется до лактата. Гипогликемия приводит к активации катаболизма жирных кислот и образованию кетоновых тел.

Термин «гликогеноз» был впервые предложен К.Ф. Кори и Г.Т. Кори, они же предложили систему нумерации этих болезней. Однако в настоящее время преобладает деление гликогенозов на две группы: печеночные и мышечные.

Печеночные формы гликогенозов ведут к нарушению использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови. Поэтому общим симптомом для них является гипоглюкоземия в постабсорбтивный период.

168

Биологическая химия

Мышечные формы гликогенозов характеризуютсянарушениемвэнергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.

Агликогенозы

Агликогеноз (гликогеноз 0 по классификации) — заболевание, возникающее в случае дефекта гликогенсинтазы. В печени и других тканях больных наблюдается очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипоглюкоземией в постабсорбтивном периоде. Характерным симптомом являются судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.

8.6. Катаболизм глюкозы

Катаболизм глюкозы является основным поставщиком энергии для процессов жизнедеятельности организма. Пути катаболизма глюкозы представлены на рис. 8.15.

 

 

 

Глюкоза

 

распад

Аэробный

гликолиз

2 Пируват

2 Лактат

Аэробный

путьОбщий

катаболизма

2 Ацетил-КоА

 

 

 

 

 

 

 

 

Цитратный цикл

 

Рис. 8.15. Пути катаболизма глюкозы:

Анаэробный

гликолиз

2 — стехиометрический коэффициент

Аэробный распад (рис. 8.16) глюкозы — это предельное ее окисление до CO2 и H2O. Этот процесс, являющийся основным путем катаболизма глюкозы у аэробных организмов, может быть выражен следующим суммарным уравнением:

С6Н12О6 + 6О2 → 6СО2 + 6Н2О + 2820 кДж/моль

Раздел 8. Обмен углеводов

169

Аэробный распад глюкозы включает несколько стадий:

аэробный гликолиз — процесс окисления глюкозы с образованием двух молекул пирувата;

общий путь катаболизма, включающий превращение пирувата в ацетилСоА и его дальнейшее окисление в цитратном цикле (см. раздел 7);

цепь переноса электронов на кислород, сопряженная с реакциями дегидрирования, происходящими в процессе распада глюкозы (см. раздел 7);

Аэробным гликолизом называют процесс окисления глюкозы до пировиноградной кислоты, протекающий в присутствии кислорода. Этот процесс составляет специфический для глюкозы путь катаболизма.

Таким образом, аэробный распад глюкозы до CO2 и H2O включает реакции аэробного гликолиза и последующее окисление пирувата в общих путях катаболизма.

Глюкоза

 

 

 

 

АТФ

1

 

Мембрана митохондрии

 

АДФ

 

 

 

 

 

 

 

Глюкозо-6-фосфат

 

 

 

 

2

 

 

 

 

Фруктозо-6-фосфат

 

 

 

АТФ

3

 

 

 

 

АДФ

 

 

 

 

 

Фруктозо-1,6-биcфосфат

 

 

 

 

4

 

 

 

 

 

5

Дигидроксиацетонфосфат

 

 

 

 

 

 

 

Глицеральдегидфосфат

 

 

H2O

H3PO4

 

NAD+

XH2

NAD+

 

 

 

NADH + H+

11 X

NADH

ЦПЭ АТФ

 

6

 

 

 

1/ O

1,3-Бисфосфоглицерат

 

 

2 2

АДФ

7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АТФ

 

 

 

 

 

3-Фосфоглицерат

 

 

 

2

8

 

 

 

 

2-Фосфоглицерат

 

 

 

 

9

H2O

 

Общий

 

 

 

 

путь

 

 

 

 

 

 

Фосфоенолпируват

 

катаболизма

 

 

 

 

 

 

АДФ

10

 

 

АТФ

 

АТФ

 

 

 

 

 

 

 

ЦПЭ

 

 

 

 

 

 

Пируват

 

 

 

 

Цитозоль

 

 

CO2 H2O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Митохондрия

 

Рис. 8.16. Аэробный распад глюкозы:

1–10 — реакции аэробного гликолиза;

11 — челночный механизм транспорта водорода в митохондрии;

2 — стехиометрический коэффициент

170

Биологическая химия

Анаэробный гликолиз включает те же реакции специфического пути распада глюкозы до пирувата, но с последующим превращением пирувата в лактат (рис. 8.15), т.е. термины «анаэробный распад» и «анаэробный гликолиз» совпадают.

Анаэробный гликолиз протекает без использования кислорода, так как в определенных ситуациях обеспечение кислородом тканей может не соответствовать их потребностям.

Аэробный гликолиз

Все ферменты, катализирующие реакции этого процесса, локализованы в цитозоле клетки.

В аэробном гликолизе можно выделить два этапа (рис. 8.17).

А. Подготовительный этап, в ходе которого глюкоза фосфорилируется и расщепляется на две молекулы фосфотриоз. Эта серия реакций протекает с использованием двух молекул АТР. На подготовительном этапе превращениям подвергаются гексозы.

Б. Этап, сопряженный с синтезом АТФ. В результате этой серии реакций фосфотриозы превращаются в пируват. Энергия, высвобождающаяся на этом этапе, используется для синтеза 10 моль АТФ. На этапе превращениям подвергаются триозы, а затем карбоновые кислоты.

Характеристика аэробного гликолиза:

большинство реакций обратимо, за исключением трех (реакции 1,3,10);

все метаболиты находятся в фосфорилированной форме;

источниками фосфатной группы в реакциях фосфорилирования являются АТФ (реакции 1 и 3) или неорганический фосфат (реакция 6);

регенерация NAD+ (реакции 6,11), являющаяся необходимым условием протекания гликолиза, происходит при аэробном гликолизе посредством дыхательной цепи. В этом случае водород транспортируется в митохондрии с помощью челночного механизма при участии переносчиков. Это происходит потому, что мембрана митохондрий непроницаема для протонов;

образование АТФ при гликолизе может идти двумя путями: либо субстратным фосфорилированием, когда для фосфорилирования АДФ используется энергия макроэргической связи субстрата (реакции 7,10), либо путем окислительного фосфорилирования АДФ, сопряженного с дыхательной цепью (реакции 6, 11).

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в папке Литература