Тема 4. Биосинтез и распад хромопротеинов. Нарушения обмена хромопротеинов

Практическая значимость темы. Широко распространённые в тканях сложные белки хромопротеины выполняют ряд специфических жизненно важных функций (окислительно-восстановительные реакции в митохондриях, транспорт газов в крови, депонирование кислорода в мышечной ткани и т.д.). В организме существует система тонкой регулировки скорости синтеза и распада хромопротеинов, обеспечивающая поддержание гомеостаза этих соединений.

Изменение соотношения этих регуляторных механизмов неблагоприятно сказывается на обмене веществ. Так, накапливающиеся при нарушениях обмена хромопротеинов промежуточные метаболиты синтеза гема (порфирины) и конечные продукты его распада (желчные пигменты) оказывают токсическое действие на ткани. Диагностика заболеваний крови, печени, желчевыводящих путей, сопровождающихся возникновением желтухи, основывается главным образом на знании основных путей обмена хромопротеинов в организме.

Цель занятия. После изучения данной темы студент должен знать особенности биосинтеза и распада простетических групп хромопротеинов, структуру и свойства конечных продуктов катаболизма гема, уметь применять приобретённые знания для решения теоретических и практических задач.

Исходный уровень знаний.

1. Уровни структурной организации белковых молекул. Олигомерные белки.

2. Минеральные вещества: роль в процессах жизнедеятельности.

3. Гидрофильность и гидрофобность органических соединений.

4. Механизмы регуляции активности каталитических белков.

5. Принципы диагностики врождённых дефектов ферментов.

4.1. Особенности строения и функции хромопротеинов

4.1.1. Хромопротеины относятся к сложным белкам. Молекулы хромопротеинов состоят из полипептидных цепей и небелковых компонентов (простетических групп), из которых наиболее распространённым является гем.

4.1.2. Гем в качестве простетической группы содержат следующие белки:

• Гемоглобин – присутствует в эритроцитах; в его состав входят 4 полипептидные цепи, с каждой из которых связана одна гемовая группа. Этот белок транспортирует О₂ и СО₂ в крови.

• Миоглобин – присутствует в клетках мышечной ткани; представляет собой одну полипептидную цепь, с которой связана одна гемовая группа. Этот белок запасает кислород в мышцах и отдаёт его при выполнении мышечной работы.

• Цитохромы – белки-ферменты, содержатся в митохондриях клеток, участвуют в переносе электронов на кислород в дыхательной цепи.

• Пероксидаза и каталаза – белки-ферменты, ускоряют расщепление пероксида водорода Н₂О₂ на Н₂О и О₂.

4.2. Биосинтез гемоглобина.

4.2.1. Схема биосинтеза гемоглобина представлена на рисунке 4.1. Исходными веществами в этом метаболическом пути являются аминокислота глицин и метаболит цикла Кребса сукцинил-КоА. Синтез происходит в ретикулоцитах (незрелых эритроцитах, содержащих клеточное ядро). Реакции идут в митохондриях и цитоплазме клеток.

Рисунок 4.1. Биосинтез гемоглобина и его регуляция.

Первая стадия в последовательности реакций, ведущих к синтезу гема, катализируется ?-аминолевулинат-синтазой. Фермент абсолютно специфичен к субстратам; кофакторами фермента являются пиридоксаль-5-фосфат и ионы Mg²⁺.

Имеются данные о том, что некоторые лекарственные препараты, а также стероидные гормоны, напротив, индуцируют синтез печёночной ?-аминолевулинат-синтазы.

Во второй реакции, катализируемой ?-аминолевулинат-дегидратазой, при конденсации двух молекул ?-аминолевулината образуется порфобилиноген.

В дальнейшем из четырёх молекул порфобилиногена в результате ряда сложных ферментативных реакций образуется протопорфирин IX – непосредственный предшественник гема. При участии митохондриального фермента феррохелатазы двухвалентное железо включается в уже готовую структуру протопорфирина. Для протекания этой реакции необходимы аскорбиновая кислота и цистеин в качестве восстановителей. Ингибитором феррохелатазы является свинец. На заключительном этапе происходит соединение гема с белковыми цепями, характерными для синтезируемого хромопротеина. Конечные продукты этого биосинтеза (гем, гемоглобин) подавляют начальные реакции по механизму отрицательной обратной связи (рисунок 9).

При врождённых и приобретённых нарушениях биосинтеза гема развиваются заболевания – порфирии.

4.2.2. Порфирии – группа наследственных заболеваний, обусловленных частичным дефицитом одного из ферментов синтеза гема. Снижение образования гема приводит к снятию его ингибирующего эффекта на начальные этапы биосинтеза, результатом чего является избыточное образование порфиринов и их предшественников. Основными симптомами порфирий являются:

• нарушения со стороны центральной нервной системы (т.к. предшественники порфиринов являются нейротоксинами);

• повышенная светочувствительность кожи (порфирины накапливаются в коже, поглощают свет и переходят в возбуждённое состояние, вызывая образование токсичных свободных радикалов);

• анемия (снижение содержания гемоглобина в крови) ;

• порфиринурия - выведение порфиринов с мочой и калом (моча приобретает красную окраску).

Порфиринурия может также развиваться при отравлениях свинцом.