Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца

В настоящее время, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности населения развитых стран. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), на долю которого приходится около 50% всех случаев смерти больных кардиологического профиля.

ИБС - заболевание сердечной мышцы, обусловленное нарушением равновесия между потребностью миокарда в кислороде и ограниченными возможностями его доставки системой кровоснабжения. Основная причина развития ИБС - атеросклероз коронарных артерий, который выявляется у 80-97% больных. К ухудшению кровоснабжения миокарда у больных ИБС приводят:

1) стеноз коронарных артерий вплоть до полной окклюзии (сужение просвета атероматозными бляшками, обструкция тромбом или эмболом, субинтимальное кровоизлияние);

2) спазм крупных коронарных артерий (как атеросклеротически измененных, так и внешне интактных);

3) микроваскулярная дисфункция (коронарный синдром X). Тяжесть проявлений и осложнений ИБС определяется не только

состоянием просвета коронарных артерий, но и:

- развитием сети коллатерального кровообращения в миокарде;

- «стабильностью» атеросклеротических бляшек (риск разрыва или кровоизлияния);

- уровнем активации системного гемостаза (повышение свертывающей активности крови, усиление агрегации тромбоцитов, снижение синтеза простациклина).

Ишемия может носить транзиторный характер, в случае кратковременного повышения потребности миокарда в кислороде (стенокардия напряжения) или локального вазоспазма (вариантная стенокардия Принцметала), приобретать острое течение в результате развивающегося тромбоза коронарной артерии (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) или присутствовать постоянно при тяжелом стенозирующем поражении коронарных артерий (гибернирующий миокард, ишемическая кардиомиопатия).

Наиболее опасными последствиями коронарной недостаточности являются нарушения ритма и проводимости, нарушения локальной и глобальной сократимости ишемизированного миокарда и очаговый некроз сердечной мышцы - инфаркт миокарда. Эти нарушения могут приводить к внезапной смерти (желудочковые аритмии), развитию острой и или хронической сердечной недостаточности.

Формы ИБС

• Внезапная смерть.

• Стенокардия (стабильная и нестабильная):

- стенокардия напряжения (I-IV функциональный класс - ФК);

- вариантная стенокардия Принцметала.

• Инфаркт миокарда:

- с формированием зубца Q на ЭКГ (Q-инфаркт);

- без формирования зубца Q на ЭКГ (не- Q-инфаркт).

• Постинфарктный кардиосклероз.

• Нарушения сердечного ритма и проводимости.

• Сердечная недостаточность.

Другие формы ИБС

• Безболевая ишемия миокарда (I и II типы).

• Микроваскулярная стенокардия («синдром X»).

Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром» (см. далее).

Факторы риска развития ИБС

• Гиперхолестеринемияидругиедислипидемии.

• Артериальная гипертензия.

• Сахарный диабет.

• Курение.

• Ожирение, особенно абдоминальное.

• Гиподинамия.

• Немодифицируемые факторы: наследственность, пожилой возраст, мужской пол.

• Дополнительные факторы: гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия и пр.

С учетом этиологии, факторов риска и патогенеза заболевания фармакотерапия ИБС должна решать следующие задачи:

• Увеличение доставки кислорода к миокарду.

• Снижение потребности миокарда в кислороде.

• Улучшение метаболических процессов в ишемизированных кардиомиоцитах.

• Понижение свертывающей активности крови.

• Профилактику жизнеопасных аритмий.

• Профилактику развития сердечной недостаточности.

• Нормализацию липидного обмена.

• Коррекцию других факторов риска (артериальной гипертензии, сахарного диабета).

Обязательными компонентами в лечении ИБС должны быть изменение образа жизни пациентов: отказ от курения, борьба с ожирением, диетические мероприятия, физические нагрузки, для чего необ- ходима специальная образовательная программа. Все большее место в лечении ИБС и ее осложнений занимают хирургические методы (баллонная ангиопластика со стентированием, аортокоронарное и маммарокоронарное шунтирование), однако медикаментозная терапия, как при подготовке к операции, так и после ее выполнения существенно влияет на результативность вмешательства, ближайший и отдаленный прогноз.

Классификация средств лечения ИБС

1. Антиангинальные средства.

2. Антитромботические средства.

3. Гиполипидемические средства.

4. Средства, улучшающие метаболизм сердечной мышцы.

5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Из большого числа антиангинальных средств строгую проверку временем прошли и доказали свою высокую эффективность в кли- нической практике три основные группы лекарственных препаратов: нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов.

Классификация антиангинальных средств

I. Средства, снижающие кислородный запрос миокарда:

• Нитраты.

• Сиднонимины.

• β-адреноблокаторы.

• Блокаторы кальциевых каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина).

• Селективные If-ингибиторы.

II. Средства, улучшающие доставку кислородакмиокарду:

• Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина, бензотиазепина).

• Потенциаторы аденозина.

Нитраты

1. Нитроглицерин и его депо-препараты:

• Нитроглицерин.

• Нитро-Мак.

• Тринитролонг.

• Нит-Рет.

• Нитронг.

• Сустак.

• Нитродерм.

• Сустонит.

2. Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак).

3. Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак).

В эндотелии сосудов образуется высокоактивное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ). По химической структуре ЭРФ аналогичен оксиду азота (N0). Считается, что эндотелиальная дисфункция, сопровождающая патологию коронарных и других сосудов, может быть обусловлена недостаточным синтезом ЭРФ.

Нитраты в процессе метаболизма высвобождают N0, который активирует гуанилатциклазу и повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках сосудов (схема 1.1). Циклический гуанозинмонофосфат способствует дефосфорилированию легких цепей миозина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению сосудов.

Несмотря на то, что нитраты расширяют коронарные сосуды и перераспределяют кровоток в пользу субэндокардиальных слоев миокарда, основным в механизме их антиангинального действия является снижение работы сердца и, соответственно, кислородного запроса миокарда за счет уменьшения пред- и постнагрузки. Кроме того, редуцируются явления эндотелиальной дисфункции, тормозится агрегация тромбоцитов.

Фармакокинетика препаратов органических нитратов.

Нитроглицерин (изосорбида тринитрат)

Показания к назначению нитроглицерина

• Приступ стенокардии (сублингвально).

• Нестабильная стенокардия (сублингвально, внутривенно).

• Острый период инфаркта миокарда (как правило, внутривенно).

• Спазм коронарных артерий при коронароангиографии (внутривенно).

• Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1-3 мин, продолжается 20-30 мин.

Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после вскрытия конвалюты при правильном хранении около 1-2 мес, после чего конвалюта должна быть заменена на новую. Более удобны в этом плане аэрозольные формы нитроглицерина, лекарственное вещество в которых не имеет контакта с воздухом.

Критерии достаточности дозы препаратов нитроглицерина при пероральном (сублингвальном) приеме

• Снижение артериального давления (АД) на 10-15 мм рт. ст.

• Увеличение ЧСС на 10-15 уд./мин.

• Прирост времени нагрузки на парной велоэргометрии 2 мин и более (один тест до приема, один на максимуме действия препарата).

Для профилактики приступов стенокардии и продления антиангинального действия нитроглицерина ранее использовали препараты депо-нитроглицерина: Сустак мите (2,6 мг), Сустак форте (6,4 мг), Нитронгмите (2,8 мг), Нитронг форте (6,5 мг), Нитро-Макретард (2,5 мг,5 мг), Нит-Рет (2,5 мг). Доза препаратов депо-нитроглицерина устанавливается индивидуально в зависимости от чувствительности больного к нитратам и тяжести заболевания. Разовая доза обычно составляет 1- 2 таблетки (2,6-6,4 мг), максимальная разовая доза не более 13 мг, суточная - 39 мг. Таблетки ретард назначают 2 раза в сутки, остальные - 4-6 раз в сутки. Следует отметить, что эффект форм мите практически не отличается от эффекта плацебо, так как экспериментально установлено, что формы препаратов с содержанием нитроглицерина до 5 мг практически полностью разрушаются в печени, не достигая системного кровотока. В настоящее время депо-препараты нитроглицерина ввиду их малой эффективности могут быть рекомендованы только больным с очень высокой чувствительностью к нитропрепаратам.

Трансдермальные формы нитроглицерина (накожный пластырь, наклеивающийся 2-3 раза в сутки; нитродиск, применяемый 1 раз в сутки; 2% нитроглицериновая мазь, наносимая на кожу каждые 3-6 ч) в настоящее время практически не применяются, что обусловлено очень быстрым развитием резистентности к ним.

Изосорбида динитрат.

Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3-5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20-30 мин и 2-3 часа, поэтому нитросорбид может использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии.

Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомак-ретард) назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикет- ретард - препараты более длительного действия - могут назначаться 1-2 раза в сутки.

Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4-5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса.

Побочные эффекты нитратов:

1. Ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Следует подчеркнуть, что расширение вен и артерий, приводящее к понижению АД, лежит в основе терапевтического действия нитратов при ИБС, но если снижение АД превышает «терапевтические границы» более, чем на 10 мм рт. ст., может возникнуть коллаптоидная реакция.

2. Головные боли за счет расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления.

3. Толерантность (привыкание) к нитратам, развивающаяся при длительном, регулярном, частом применении препаратов (особенно в высоких дозах) или несоблюдении безнитратного периода.

Механизмы развития толерантности:

• Уменьшение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ.

• Снижение содержания SH-групп, обеспечивающих превращение нитратов в оксид азота и нитрозотиолы.

• Активация симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

• Увеличение продукции гипероксидов.

• Уменьшение биотрансформации нитратов. Мероприятия по профилактике толерантности к нитратам

• Увеличение дозы препарата. Однако в большинстве случаев этот метод дает временный эффект, так как к большей дозе также развивается привыкание.

• Прерывистый способ назначения нитратов. Он основан на восстановлении чувствительности организма к препаратам в «безнитратный период», продолжительность которого в течение суток должна составлять не менее 8-12 ч. В это время можно использовать антиангинальные препараты других групп.

• Сочетание нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - каптоприлом, периндоприлом, зофеноприлом - для восстановления содержания SH-групп в эндотелии и снижения активности РААС

• Сочетание нитратов с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, или антиоксидантными витаминами.

4. Для нитратов характерен феномен «отдачи», когда при внезапном прекращении приема препаратов после длительной терапии отмечается значительное ухудшение течения заболевания (учащаются приступы стенокардии, усиливается болевой синдром). Профилактика феномена отдачи осуществляется постепенным снижением дозы, частоты приема препаратов.

Противопоказания к применению нитропрепаратов:

• АД ниже 100/60 мм рт. ст.

• Кардиогенный шок.

• Внутричерепные кровоизлияния.

• Гиповолемия.

• Токсический отек легких.

• Констриктивный перикардит.

• Повышенная чувствительность к нитропрепаратам. Сиднонимины

Единственным используемым препаратом этой группы является молсидомин (Сиднофарм, Корватон). Механизм его действия на клеточном и системном уровнях близок к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы. Поэтому к нему практически не развивается толерантность. Начало действия молсидомина при пероральном приеме - 20 мин, длительность до 6 ч. При сублинг- вальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч. Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества. Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами. Побочные эффекты молсидомина сходны с таковыми нитратов, но они менее выражены и в целом препарат лучше переносится.

β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы:

1. β-адреноблокаторы

1.1. Неселективные (β1, β2) без внутренней симпатомиметической активности

• Пропранолол (Анаприлин).

• Тимолол (Блокадрен).

• Надолол (Коргард).

• Соталол (Соталекс).

1.2. Неселективные (β1, β2) с внутренней симпатомиметической активностью

• Пиндолол (Вискен)

• Окспренолол (Тразикор)

• Пенбутолол (Бетапрессин)

• Бопиндолол (Сандонорм)

1.3. Селективные (β1) без внутренней симпатомиметической активности

• Талинолол (Кордан).

• Бисопролол (Конкор).

• Метопролола тартрат (Эгилок).

• Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК).

• Атенолол (Тенормин).

• Бетаксолол (Локрен).

• Эсмолол (Бревиблок).

1.4. Селективные (β1) с внутренней симпатомиметической активностью

• Ацебутолол (Сектраль).

1.5. Селективные (β1) с вазодилатирующимдействием

• Небиволол (Небилет).

• Бусиндолол.

• Целипролол (Селектол).

2. Смешанные адреноблокаторы (β, α1)

• Лабеталол (Трандат).

• Карведилол (Дилатренд).

β-адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность внезапной смерти у больных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда.

Основной механизм действия БАБ - обратимое связывание с β-адренорецепторами и конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 1.3). Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин.

В основе фармакологической классификации БАБ лежит несколько специфических характеристик, таких как кардиоселективность - способность препаратов в терапевтических дозах избирательно блокировать β1-адренорецепторы сердца. Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β2-адрено- рецепторов (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, повышение сократительной активности миометрия). Иногда β1-адреноблокаторы называют «кардиоселективными», но, к сожалению, кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких относительна.

У части препаратов есть внутренняя симпатомиметическая активность (ВСМА). Они, экранируя β-адренорецепторы от действия катехоламинов, в то же время поддерживают определенный уровень активации сопряженной с рецепторами аденилатциклазы. Эти препараты в меньшей степени снижают силу и частоту сердечных сокращений, реже вызывают бронхоспазм и спазм периферических сосудов, практически не влияют на углеводный обмен и уровень липидов крови.

Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и достаточно полно (до 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов. Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления. Риск кумуляции липофильных β-адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой).

Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени метаболизируются в печени и экскре- тируются почками либо в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Вследствие этого при их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать.

Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные, поэтому принято счи- тать, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС.

Амфофильные β-адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол), растворяющиеся как в липидах, так и в воде, имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм (40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде).

По-видимому, лишь липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности. Эти препараты при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50% Особую группу представляют собой β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Данное свойство реализуется различными путями. Так, например, у целипролола расширение сосудов достигается за счет β2-адреномиметического действия и дополнительного прямого вазодилатирующего эффекта на гладкомышечные элементы сосудов. У небиволола, который представляет собой рацемат, β-адреноблокирующее действие реализуется за счет D-изомера (SRRR), а расширение сосудов, опосредующееся увеличением содержания ЭРФ в эндотелии сосудов, развивается за счет антагонизма Г-изомера (RSSS) с N-монометил-Г-аргинином (Γ-ΝΜΜΑ) - конкурентным ингибитором NO-синтазы.

Действие неселективных β-адреноблокаторов на центральную гемодинамику характеризуется уменьшением сердечного выброса (как за счет уменьшения ЧСС, так и за счет кардиодепрессии), закономерным снижением АД. Периферический кровоток ухудшается из-за относительного роста периферического сосудистого сопротивления (при длительном приеме выраженность этого эффекта меньше). Кровоток в поперечно-полосатых мышцах ухудшается, мозговой кровоток не изменяется, а почечный зависит от используемого β-адреноблокатора; при лечении неселективным пропранололом - ухудшается, при лечении селективным атенололом - увеличивается и т. д. Ухудшение бронхиальной проходимости под действием β-адреноблокаторов может приводить к тяжелым расстройствам дыхания у пациентов с обструктивными болезнями легких.

Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов заключается в блокаде β1-адренорецепторов сердца, приводящей к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, а соответственно, работы сердца и кислородного запроса миокарда. Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных субэн- докардиальных слоев миокарда.

Показания к применению β-адреноблокаторов при ИБС

1. Лечение стабильной стенокардии, начиная со II функционального класса.

2. Нестабильная стенокардия.

3. Инфаркт миокарда (острый период).

4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда).

5. Желудочковые аритмии у больных ИБС.

Предпочтительнее назначать β-адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β-адреноблокаторов определяется не столько силой воздействия на β1-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения.

Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β-адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ.

Терапию β-блокаторами начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 сут до необходимого эффекта. Критерием достаточности дозы принято считать снижение ЧСС до 55-60 уд./мин в покое. Но при подборе доз препаратов с внутренней симпатомиметической активностью не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений.

Побочные эффекты β-адреноблокаторов

1. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов сердца (кардиальные ПЭ):

• брадикардия;

• атриовентрикулярная блокада;

• снижение силы сердечных сокращений - кардиодепрессия;

• гипотензия.

В меньшей степени кардиальные побочные эффекты вызывают препараты с ВСМА.

2. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов гладкой мускулатуры (внекардиальные):

• бронхоспазм;

• спазм периферических сосудов;

• повышение сократительной активности миометрия.

В меньшей степени внекардиальные ПЭ вызывают селективные β1- адреноблокаторы и препараты с ВСМА.

β-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию. Кроме того, они маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость.

БАБ оказывают проатерогенное действие, повышая уровень триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают.

Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β1-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени.

Липофильные β-адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия).

БАБ вызывают феномен «отдачи», который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β-адренорецепторов (ир-регуляция). Клинические проявления синдрома отдачи включают: развитие тахи- кардии или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β-адреноблокаторов и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения препараты следует отменять в течение 2 недель, постепенно снижая дозу.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - это препараты, блокирующие потенциалзависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в клетку. Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов. Функцией кальциевых каналов L-типа в сердце является автоматизм клеток синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение мышечных волокон кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Селективными блокаторами кальциевых каналов L-типа являются верапамил, дилтиазем, нифедипин и др. Кальциевые каналы Т-типа ответственны за автоматизм синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение гладкомышечных клеток, регуляцию синтеза белка и пролиферацию клеток. Селективными блокаторами являются мибефрадил, циннаризин, флунаризин. Через кальциевые каналы Ν-, Р-, Q-типа происходит высвобождение некоторых нейромедиаторов и гормонов. И, наконец, кальциевые каналы R-типа участвуют в высвобождении ЭРФ.

Селективным блокатором является препарат исрадипин. Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы используются в основном блокаторы кальциевых каналов L-типа.

Примечание: SR - sustained release (постоянное высвобождение); GITS - gastrointestinal therapeutic system (гастроинтестинальная терапевтическая система); ER - extended release (длительное высвобождение).

Блокаторы кальциевых каналов различаются по тропности действия на миокард и сосуды. Производные фенилалкиламинов дейс- твуют, в первую очередь, на типичные и атипичные кардиомиоциты, производные дигидропиридинов - на сосуды. Производные бензотиазепинов оказывают примерно одинаковое действие на гладкие мышцы сосудов и сердце. Дифенилпиперазины и нимодипин (дигидропиридин, группа IIб) оказывают преобладающее воздействие на мозговые сосуды.

Механизм антиангинального действия фенилалкиламинов связан с уменьшением поступления кальция в типичные кардиомиоциты, клетки синусового узла и проводящей системы сердца. Следовательно, снижаются сила и частота сердечных сокращений, работа сердца и кислородный запрос миокарда. Антиангинальный эффект производных дигидропиридина преимущественно обусловлен снижением поступления кальция в гладкомышечные клетки как коронарных, так и периферических сосудов, что приводит к их расширению. Результатом этого является улучшение коронарного кровотока, снижение пред- и постнагрузки.

Основные компоненты антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов

• Прямое снижение потребления кислорода миокардом вследствие отрицательного ино- и хронотропного эффектов.

• Непрямое уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред- и постнагрузки.

• Улучшение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных сосудов.

• Наличие антиагрегантного эффекта.

• Непрямое антиатерогенное действие.

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов

1. Стабильная стенокардия, начиная со II функционального класса.

2. Вариантная стенокардия (Принцметала).

В настоящее время короткодействующий нифедипин не используется для систематического лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, так как при длительном применении пре- парата увеличивается смертность больных с данными заболеваниями(из-за реактивной симпатикотонии). Это ограничение не распространяется на ретардные формы препарата.

Примечание: * - только для купирования приступа вариантной стенокардии; ** - фармакокинетика сильно различается в зависимости от фирмы-производителя; прол. - пролонгированные формы.

Побочные эффекты

• Наиболее характерные для производных фенилалкиламина:

- брадикардия;

- атриовентрикулярная блокада;

- снижение силы сердечных сокращений;

- гипотензия.

• Наиболее характерные для производных дигидропиридина:

- компенсаторная тахикардия;

- отеки несердечного происхождения;

- покраснение лица;

- запоры.

Селективные If-ингибиторы

• Ивабрадин (Кораксан).

В последние годы интенсивно проводится изучение селективных If- ингибиторов (специфических блокаторов входящего ионного тока по смешанным Na+/K+ каналам, активируемым в момент гиперполяризации). Ионный ток If играет важную роль в пейсмекерной активности, поскольку ответствен за возникновение фазы спонтанной медленной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, и следовательно, определяет частоту сердечных сокращений. В результате блокады If-каналов в синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый).

Одним из препаратов - блокаторов If-каналов - является ивабрадин (Кораксан), назначаемый по 5-10 мг 2 раза в сутки. При применении обычной рекомендованной дозы (7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом.

Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от β-адреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АВ-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АВ-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла.

Побочные эффекты преимущественно обусловлены влиянием препарата на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, что является причиной зрительных симптомов различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антиагреганты

1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ):

• Ацетилсалициловая кислота (Аспирин).

2. БлокаторыАДФ (Р2Y12)-рецепторов (тиенопиридины):

• Тиклопидин (Тиклид).

• Клопидогрел (Плавикс).

• Прасугрел.

3. Блокаторы GP IIb/IIIа-рецепторов

3.1. Моноклональные антитела:

• Абциксимаб (Рео-Про).

• Монафрам (Фрамон).

3.2. Циклические пептиды:

• Эптифибатид (Интегрилин).

3.3. Непептидные блокаторы

• Тирофибан (Агростат).

• Орбофибан.

• Ксемилофибан.

• Ламифибан.

• Сибрафибан.

4. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина:

• Дипиридамол (Курантил).

Одной их причин развития ИБС является изменение функции тромбоцитов (Тц), активация синтеза тромбоксана А2 и снижение образования простациклина. Каскадная активация тромбоцитов представлена на схеме 1.3. Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является повышение экспрессии гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa-R) на поверхности тромбоцита, что приводит к образованию межтромбоцитарных связей, усилению агрегации тромбоцитов и, как следствие, - формированию тромба.

ФЛ - фосфолипаза; ТхA2 - тромбоксан А2; 5-НТ - серотонин; ФАТ – фактор активации тромбоцитов; Тр - тромбин; R - рецептор; ДАГ - диацилглицерол; 3-ФМЭ - 3-фосфомоноэстераза; КМ - кальмодулин; И3Ф - инозитолтрифосфат; АЦ - аденилатциклаза; ФДЭ - фосфодиэстераза; ПК - протеинкиназа; КЛМЦ - киназа легких цепей миозина; GP IIb/IIIa-R - гликопротеиновый рецептор; P2Y12-R - пуриновый рецептор. Следовательно, активная, целенаправленная и длительная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом.

Общие показания к назначению антиагрегантов

• Стабильная стенокардия II-IV функционального класса.

• Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.

• Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий.

• Постинфарктный кардиосклероз.

• Профилактика тромбозов при интракоронарных вмешательствах.

Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) является неселективным необратимым ингибитором ЦОГ, что приводит к нарушению синтеза циклических эндоперекисей и их метаболитов (тромбоксана и проста - циклина). Тромбоксан (Тх-А2), являющийся одним из самых мощных агрегационных факторов, синтезируется преимущественно в тромбоцитах, длительность жизни которых составляет 7-10 дней. При введении АЦСК происходит необратимая блокада ЦОГ, ресинтез которой невозможен, так как тромбоциты являются безъядерными клетками.

В эндотелии сосудов под влиянием ЦОГ происходит преимущественный синтез простациклина (Pgl2), являющегося функциональным антагонистом Тх-А2. АЦСК блокирует этот процесс в эндотелиоцитах, но так как они являются ядерными клетками, в них быстро происходит ресинтез фермента и восстанавливается продукция простациклина.

Антиагрегантный эффект при применении АЦСК достигается уже в малыхдозах (30-325 мг/сут) и сохраняетсявтечение несколькихдней.

При стабильном течении ИБС АЦСК назначают по 75-125 мг внутрь 1 раз в сутки, при обострении заболевания - по 250-325 мг 1 раз в сутки. В этих же дозах препарат назначают при кардиохирургических вмешательствах. Следует учитывать, что у женщин АЦСК менее эффективна в отношении первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, чем у мужчин.

Применение АЦСК ограничивается при:

• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие снижения продукции цитопротекторных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ);

• бронхоспастических состояниях (вследствие активации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и возможного увеличения продукции лейкотриенов, в том числе входящих в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии - МРСА);

• повышенной кровоточивости;

• неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) или ее кризовом течении (вследствие возрастания риска фатальных геморрагических осложнений).

Кроме того, определенную осторожность следует соблюдать при назначении АЦСК с целью первичной профилактики ИМ и ишеми- ческого инсульта пациентам старше 70 лет, у которых на фоне препарата отмечается увеличение числа случаев желудочно-кишечных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний.

Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов

Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) преимущественно подавляют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоци- тов, снижая количество функционирующих АДФ(Р2Y12)-рецепторов и блокируя связывание с ними АДФ. Вследствие этого ограничивается вход кальция в тромбоциты и понижается экспрессия GP IIb/IIIа-ре- цепторов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина примерно равен АЦСК и развивается на 5-е сутки, поэтому препарат не годится для исполь- зования в неотложных ситуациях. Максимальный эффект на АДФстимулированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8-11 день и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата. Тиклопидин назначают по 500 мг/сут в 1-2 приема, при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 750 мг. Он является препаратом выбора при непереносимости АЦСК. Побочные эффекты включают лейко- и нейтропению, диспепсические расстройства, аллергические реакции и гепатотоксичность.

Клопидогрел, являющийся одним из метаболитов тиклопидина, при применении в дозе 75 мг/сут по активности и безопасности зна- чительно превосходит тиклопидин и АЦСК, но имеет более высокую стоимость. Он может использоваться в комбинации с АЦСК при остром коронарном синдроме, включая инфаркт миокарда, и чрескожных вмешательствах на коронарных артериях, когда необходима комбинированная терапия двумя антиагрегантами. Доза клопидогрела в этом случае составляет 75 мг/сут (после нагрузочной в 300 мг/сут), а длительность комбинированной терапии достигает 12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может быть показана в течение длительного срока больным группы высокого риска и ишемическим инсультом.

Определенные клинические перспективы имеет и новый тиенопиридин прасугрел, который в нагрузочной дозе 60 мг (поддерживающая доза 10 мг) позволяет достичь более быстрого и выраженного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг или более высокой - 600 мг (поддерживающая доза - 150 мг). Прасугрел более эффективен, чем клопидогрел, в профилактике ишемических событий после выполненного чрескожного коронарного вмешательства (снижение на 19% сердечнососудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта; на 42% - риска фатального ИМ, на 34% - риска повторных экстренных реваскуляризаций целевой артерии, на 52% - риска тромбозов стентов). Однако по сравнению с клопидогрелем, терапия прасугрелем сопровождается повышенным риском больших кровотечений (на 32%) и угрожающихжизни геморрагий, включая смертельные (на 52%).

Блокаторы GP llb/llla-рецепторов

Селективные блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов, независимо от своей природы, способны полностью блокировать агрегацию тромбо- цитов, индуцированную всеми известными физиологическими индукторами. Кроме того, они способны ингибировать дегрануляцию Тц и Тц-зависимое образование тромбина. Препараты этой группы действуют значительно эффективнее, чем все реально использующиеся антиагреганты.

В настоящее время 4 блокатора GP IIb/IIIа-рецепторов разрешены для применения в клинике (абциксимаб, монафрам, эптифибатид, тирофибан) и более 10 находятся на различных стадиях клинических испытаний. Наибольшая эффективность этих препаратов показана при инвазивных методах лечения больных с кардиологической патологией, а их место в базисной терапии ИБС требует дальнейшего изучения.

Показания к применению блокаторов GP IIb/IIIа-рецепторов

• Выполнение эндоваскулярных вмешательств.

• «Острый» период у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q.

• В качестве средств вторичной профилактики больным с высоким риском коронарных и сосудистых событий.

• В сочетании с тромболитической и антикоагулянтной терапией у больных с трансмуральным инфарктом миокарда с целью предотвращения ретромбоза.

Побочные эффекты блокаторов GP IIb/IIIа-рецепторов

Побочные эффекты препаратов данной группы включают тромбоцитопению и кровотечения.

Противопоказания к применению блокаторов GP ПЬ/Ша-рецепторов

• Внутреннее кровотечение, в том числе недавнее (до 6 недель) или подозрение на него.

• Обширные оперативные вмешательства (до 6 недель).

• Тяжелая травма (до 6 недель).

• Нарушения мозгового кровообращения (до 2 лет), остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения независимо от давности.

• Тяжелая АГ.

• Злокачественные новообразования.

Блокаторы ФДЭ и потенциаторы аденозина

Дипиридамол является блокатором ФДЭ и аденозиндезаминазы. Ингибирование ФДЭ в тромбоцитах приводит к накоплению цАМФ и через активацию ряда промежуточных звеньев к снижению концентрации Са2+ в клетке. В результате уменьшается Са2+-зависимый процесс агрегации тромбоцитов. Кроме того, блокада ФДЭ в сосудах (в том числе коронарных) приводит к повышению уровня цАМФ, и, соответственно, их расширению.

Ингибирование аденозиндезаминазы дипиридамолом предотвращает разрушение аденозина, реализующего свои эффекты через аденозиновые рецепторы 1-го или 2-го типа. Активация A1-аденозиновых рецепторов в миокарде приводит к снижению уровня цАМФ (через ингибирование аденилатциклазы) и развитию кардиодепрессивного эффекта со снижением потребности миокарда в кислороде. Активация А2-аденозиновых рецепторов в гдадкой мускулатуре сосудов способствует повышению активности аденилатциклазы, накоплению цАМФ и расширению сосудов (в том числе коронарных). Очевидно, дополнительно дипиридамол способен усиливать синтез простациклина и ЭРФ в эндотелии сосудов. Кроме того, при длительном применении (не менее 6 месяцев) препарат способен улучшать коллатеральное кровообращение в сердце.

Средние суточные дозы дипиридамола составляют 75-600 мг (в 3- 4 приема). По антиагрегантной активности препарат значительно уступает АЦСК и тиенопиридинам. Побочные эффекты включают тахикардию (за счет ингибирования ФДЭ) и феномен «обкрадывания» (перераспределение кровотока из зоны ишемии в неишемизированную зону).

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

Важнейшим аспектом комплексного медикаментозного лечения больных ИБС является применение гиполипидемических средств. Они назначаются в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета (с ограничением насыщенных жиров) и коррекция образа жизни (снижение веса, прекращение курения, повышение физической активности) не приводят в течение 1,5-2 месяцев к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препаратов этой группы при ИБС приводит к уменьшению общей и коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на сердце, инсультов. При этом следует ориентироваться на уровни холестерина липопроте- идов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ОХС) и холе- стериналипопротеидоввысокой плотности (ХСЛПВП) (табл. 1.12).

Классификация гиполипидемических средств

• Статины.

• Фибраты.

• Никотиновая кислота.

• Секвестранты желчных кислот.

• Блокаторы абсорбции холестерина.

• Препараты разных групп. Антиоксиданты.

Препараты полиненасыщенных жирных кислот.

• Препараты, повышающие уровень ЛПВП.

Гиполипидемические средства необходимо применять длительно, поэтому эффективность и безопасность препаратов имеет огромное значение. В настоящее время из всех гиполипидемических средств этим требованиям в большей степени отвечают статины.

Статины

Природные:

• Ловастатин (Мевакор).

• Правастатин (Липостат).

• Симвастатин (Зокор). Синтетические:

I поколение:

• Флувастатин (Лескол, Лескол форте).

II поколение:

• Аторвастатин (Липримар).

III поколение:

• Розувастатин (Крестор).

• Питавастатин (Нисвастатин). Комбинированные препараты:

• Виторин (Симвастатин + Эзетемиб).

• Кадует (Аторвастатин + Амлодипин).

• Адвикор (Ловастатин + Ниацин).

Наиболее активными гипохолестеринемическими препаратами являются статины. Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина - З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы).

В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что приводит к значи-

С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Для синтетических препаратов II-III поколений данная рекомендация не является обязательной. Некоторые сведения по назначению препаратов представленывтабл. 1.14.

Таблица 1.14. Рекомендуемыедозы и кратность назначения статинов при ишемической болезни сердца

Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. В табл. 1.15 приведены дозы статинов, необходимые для снижения уровня холестерина ЛПНП на 20-55%. Величина относительного (в процентах) уменьшения этого уровня не зависит от исходного значения показателя, но зависит отдозы препарата.

Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, так как именно за это время, как правило, достигается наибольший эффект препарата. Максимальные дозы статинов назначают при тяжелых гиперлипопротеинемиях, главным образом при се-мейной гиперхолестеринемии.

Использование статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС снижает сердечно-сосудистую смертность, достоверно понижает общую смертность, количество инсультов любой этиологии независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина.

Синтетические статины на сегодняшний день дают наиболее мощный гиполипидемический эффект и имеют высокий профиль безо- пасности, что обусловлено особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики (высокая селективность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, большой период полувыведения, наличие феномена «первого прохождения»). Кроме того, флувастатин и розувастатин (впрочем, как и правастатин) метаболизируются в печени преимущественно изоформой цитохрома Р450 CYP2C9, что ассоциируется с хорошей переносимостью препаратов и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Для флувастатина создана форма с замедленным высвобождением препарата (Лескол форте), которая позволяет избежать пикового повышения концентрации активного вещества в плазме крови.

Синтетические статины I-II поколений снижают уровень ХС ЛИНИ в среднем на 30-35%, в то время как препараты III поколения (розувастатин и питавастатин) способны уменьшать этот показатель до 50-65% от исходного уровня, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур. Максимальный эффект отмечается уже на 7- 10-е сутки. Уровень триглицеридов понижается примерно на 25-45%, а ЛПВП возрастают на 5-10% (независимо от препарата и дозы, за исключением розувастатина). Кроме того, аторвастатин и розувастатин способны вызывать регресс явлений атеросклероза, уменьшая объем атеросклеротических бляшек.

Помимо основного гиполипидемического действия, статинам присущ ряд дополнительных (плейотропных эффектов), благодаря которым улучшается морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных с атеросклерозом. Существование плейотропных эф- фектов объясняют не только блокадой ГМТ-КоА-редуктазы, в результате чего уменьшается образование продуктов метаболизма мевалоната (семейство изопреноидов), которые вовлечены в процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, апоптоза клеток, экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы. Это позволяет статинам уменьшать уровень провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей (TNF) а, ин- терлейкина-1 (ΙL-1), ΙL-6, предотвращать окислительную модификацию липопротеидов, повышать уровень эндогенных антиоксидантов.

Имеются данные о противодействии статинов эффектам ангиотензина II. Кроме того, уменьшается уровень фибриногена, ингибитора активатора плазминогена I, снижается вязкость крови (частично за счет уменьшения содержания холестерина в фосфолипидах мембран тромбоцитов).

Статины способны ингибировать пролиферацию клеток, индуцируемую тромбоцитарным фактором роста в ответ на повреждение эн- дотелия различными агентами. Способность к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток наиболее выражена у симвастатина и флувастатина, а наименее - у правастатина.

Благоприятные результаты лечения статинами также могут быть связаны со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их размеров (только аторвастатин и розувастатин) и способности к разрыву, а также с устранением под влиянием препаратов эндотелиальной дисфункции.

Если положительные эффекты статинов, обусловленные собственно гипохолестеринемическим действием, развиваются относительно медленно (иногда до 3-5 лет), то плейотропные эффекты реализуются достаточно быстро (от нескольких дней до нескольких месяцев).

Новым направлением стало создание комбинированных препаратов. Применение в таких рецептурах двух гиполипидемических средств позволяет достичь выраженного потенцирующего эффекта не только в плане снижения общего холестерина или ЛПНП (виторин), но и значительно повысить уровень ЛПВП (адвикор).

Все статины, в целом, хорошо переносятся. Побочные эффекты включают увеличение активности трансаминаз, поражения мышц (рабдомиолиз). При приеме статинов необходим контроль функциональных проб печени и активности креатинфосфокиназы. Если активность креатинфосфокиназы превышает норму в 2 раза, то препарат следует отменить.

Фибраты

I поколение:

• Клофибрат (Мисклерон).

II поколение:

• Гемфиброзил (Гевилон).

• Безафибрат (Безамидин).

III поколение:

• Фенофибрат (Липантил).

• Ципрофибрат (Липанор).

К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемическиесредства,понижающиевкрови преимущественно уровень триглицеридов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами.

Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор-активируемыхядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Дополнительно PPARa-рецепторы, вероятно, регулируют экспрессию генов, влияющих на обновление моноцитов, адгезию и образование пенистых клеток.

Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов.

Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается (особенно на фоне выраженной триглицеринемии при лечении клофибратом или гемфиброзилом) или же снижается (при терапии фенофибратом, безафибратом или ципрофибратом).

Наиболее изучены среди производных фиброевой кислоты гемфиброзил и фенофибрат. Так, гемфиброзил может быть успешно исполь- зован при лечении больных, перенесших аортокоронарное шунтирование. Наиболее слабый эффект среди фибратов имеет безафибрат, что не позволяет использовать его в монотерапии ИБС.

Среди препаратов III поколения ципрофибрат оказывает выраженное гиполипидемическое действие, однако для этого препарата пока нет окончательных результатов по твердым конечным точкам (снижение сердечно-сосудистой и общей смертности). Фенофибрат дает не только заметный гиполипидемический эффект, но и успешно комбинируется со многими статинами, способствуя замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.

При лечении больных ИБС фибраты могут использоваться как препараты второго ряда, так как для них пока не получено убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности.

Основным показанием к их назначению служит гипертриглицеридемия, особенно в сочетании с пониженным уровнем ЛПВП при гиперхолестеринемии и без нее. Однако терапия фибратами (в частности, безафибратом) может служить альтернативой лечению статинами, например у больных, страдающих ИБС с метаболическим синдромом. В этом случае использование безафибрата снижает частоту развития ИМ и кардиальной смерти примерно в той же степени, что и статины.

Побочные эффекты, характерные для группы: тошнота, рвота, поражение мышц, головные боли, холелитиаз, нарушение функции печени, в редких случаях лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Осторожность необходима при комбинировании фибратов со статинами, вследствие возможного потенцирования их нежелательных эффектов.

Никотиновая кислота

• Никотиновая кислота (Ниацин, Эндурацин).

Комбинированные препараты:

• Кордаптив (Никотиновая кислота + Ларопипрант).

• Адвикор (Никотиновая кислота + Ловастатин). Никотиновая кислота (ниацин) подавляет липолиз (за счет блокады тканевых липаз) и мобилизацию свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Вследствие этого в печени уменьшается образование ЛПОНП и снижается содержание в крови ХС ЛПОНП и ТГ. Вторично происходит уменьшение уровня ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно с этим замедляется разрушениеЛПВП.

При приеме никотиновой кислоты (2-6 г/сут) уровни ТГ снижаются на 35-50%, причем максимальный эффект достигается через 4- 7 сут. В дозе 4,5-6 г/сут она может вызывать снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достижения максимального эффекта требуется 3-6 недель. В сочетании с секвестрантами желчных кислот может снижать уровень ЛПНП на 40-60%. Уровень ЛПВП повышается в среднем на 15-35%, однако при исходно нормальном показателе увеличение может быть и большим. Препарат назначают во время приема пищи, начиная со 100 мг 3 раза в день, постепенно в течение месяца увеличивая дозу до 3-4 г/сут в 3 приема.

Большие дозы препарата, в которых он проявляет гиполипидемический эффект, и связанные с этим неприятные ощущения (тошнота, сыпи, безвредная кожная вазодилатация, чувство жара в период начала приема или повышения дозы) заставляют многих больных отказаться от лечения. Эти симптомы можно уменьшить, назначая 0,25-0,3 г ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Кроме того, препарат вызывает зуд, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Попыткой уменьшить побочные эффекты никотиновой кислоты стало добавление к ней ларопипранта, который устраняет кожную сосудистую вазодилатацию и приливы жара. Фиксированная комбинация пролонгированной формы ниацина и ларопипранта выпускается под торговым названием Кордаптив.

В значительной мере недостатки, присущие никотиновой кислоте, снижены у эндурацина, представляющего собой никотиновую кислоту, нанесенную на восковую матрицу. Эта лекарственная форма позволяет длительно поддерживать достаточно высокие концентрации действующего вещества в крови, поэтому доза обычно не превышает 1,5 г/сут. Препарат назначают в первую неделю по 500 мг 1 раз в сутки; вторую неделю - по 500 мг 2 раза в сутки и с третьей недели по 500 мг 3 раза в сутки.

Секвестранты желчных кислот

I поколение:

• Холестирамин (Вазозан).

• Колестипол (Холестипол).

• Хьюаровая смола (Гуарем).

II поколение:

• Колесевелам (Велхол).

• Колестимид (Холебин).

Секвестранты (сорбенты) желчных кислот представляют собой анионообменные смолы, нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Они обладают способностью связывать желчные кислоты в просвете кишечника, что уменьшает реабсорбцию последних и усиливает их выведение из организма. Для восполнения потери желчных кислот в печени активируется их синтез из холестерина. Следствием этого является компенсаторное повышение активности рецепторов гепатоцитов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. Одновременно наблюдается небольшое повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов либо не изменяется, либо несколько увеличивается с последующей нормализацией.

Снижение уровня общего холестерина для этих препаратов (при длительном применении) составляет в среднем 13%. Содержание ЛПНП уменьшается на 12-19% в средних терапевтических дозах и может достигать 25% в максимальных дозах уже через 1-2 недели. Однако высокие дозы препаратов плохо переносятся больными. В комбинации со статинами или никотиновой кислотой снижение ЛПНП может достигать 40-60%. УровеньЛПВП возрастает на 3-8%.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к рекомендуемым диети- ческим мероприятиям. Крупными исследованиями доказано, что длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС.

Секвестранты желчных кислот не всасываются в кишечнике, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Однако препара- ты этой группы неприятны на вкус, вызывают запоры, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим их прием. Препараты II поколения отличаются несколько более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Улучшить переносимость секвестрантов желчных кислот можно путем постепенного повышения дозы препаратов. При длительном регулярном приеме эффект препаратов снижается.

Блокаторы абсорбции холестерина

• Эзетимиб (Эзетрол). Комбинированные:

• Виторин (Симвастатин + Эзетемиб).

Новой группой гиполипидемических препаратов стали блокаторы абсорбции холестерина, основным представителем которых является эзетимиб. Этот препарат после попадания в тонкую кишку локализуется на границе краевой щетки ворсинок и замедляет всасывание холестерина (в том числе холестерина растительных жиров), что приводит к уменьшению его поступления из кишечника в печень и компенсаторному повышению активности ГМТ-Ко-А-редуктазы, снижению уровня ХС ЛПНП, ТГ и повышению концентрации ХС ЛПВП в плазме крови. После 2-недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Препараты этой группы могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации со статинами или секвестрантами желчных кислот. Доза препарата в этом случае составляет 10 мг 1 раз в день (не позднее, чем за 2 ч до приема секвестранта желчных кислот, или не ранее, чем через 4 ч после него). При одновременном назначении со статинами эзетимиб проявляет аддиктивный эффект (в дозе 10 мг/сут - ки в комбинации с любым статином он обеспечивает дополнительное снижение ХС ЛПНП на 17-22%). Предполагается, что для успешного снижения уровня ХС ЛПНП и с точки зрения безопасности целесообразнее добавлять эзетимиб к низким и средним дозам статинов, чем использовать одни статины в небезопасных высоких дозах.

Создан комбинированный препарат Виторин (симвастатин + эзетимиб), который может стать одним из наиболее эффективных средств борьбы с атеросклерозом. Однако окончательное суждение об его эф- фективности и безопасности можно будет сделать после проведения широких клинических исследований.

Блокаторы абсорбции холестерина обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты включают головную боль и диспепсические рас- стройства, при комбинировании со статинами возможно присоединение утомляемости и миалгий.

Антиоксиданты

• Пробукол (Фенбутол).

Определенную роль в развитии атеросклероза играет свободнорадикальное окисление липидов. Антиоксидантное действие пробукола защищает липопротеиды от перекисной модификации, снижает их антигенность и подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. В крови препарат вызывает снижение ХС ЛПНП, но одновременно уменьшает уровень ХС ЛПВП. На уровень ТГ пробукол практически не влияет.

Препарат применяется внутрь во время еды по 500 мг 2 раза в день. Гипохолестеринемический эффект проявляется не ранее, чем через 2 месяца с момента начала лечения. Побочные эффекты пробукола включают удлинение интервала QT на ЭКГ (что создает опасность возникновения тяжелых желудочковых аритмий), миопатии, гиперурикемию, гипергликемию, тромбоцитопению, диспепсические явления. В настоящее время применение этого препарата из-за низкой эффективности и серьезных побочных эффектов ограничено.

Препараты полиненасыщенныхжирных кислот

• ω-3-жирные кислоты (Омакор).

Полиненасыщенные жирные кислоты класса (ω-З-ПНЖК)-эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) - незаменимые (эссенциальные) жирные кислоты, оказывающие активное воздействие на липиды плазмы (понижают уровень ЛПОНП), на гемостаз и АД. Гиполипидемическое действие реализуется за счет задержки ω-3-ПНЖК синтеза триглицеридов в печени, поскольку ЭПК и ДГК угнетают этерификацию других жирных кислот. Они снижают уровень ТГ и способствуют уменьшению количества свободных жирных кислот, участвующих в их синтезе (за счет увеличения пероксисом β- окисления жирных кислот). В результате снижается уровень ЛПОНП. У некоторых пациентов с гипертриглицеридемией одновременно повышается уровень ЛПНП. Содержание ЛПВП увеличивается непостоянно и очень незначительно (по влиянию на этот показатель ω-3-ПНЖК значительно уступают препаратам других классов). Во время лечения препаратом снижается синтез тромбоксана А2 и незначительно увеличивается время свертывания крови.

Назначение препаратов ω-3-ПНЖК (1 г/сут) пациентам с ИБС позволяет значительно сократить комбинированный показатель, включающий смертность от всех причин, развитие инфаркта миокарда, а также приступов стенокардии без смертельного исхода. При использовании ω-3-ПНЖК (Омакор) после первичного инфаркта миокарда на 20% снижается общая смертность, на 30% - смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и на 45% - риск внезапной смерти.

Препараты ω-3-ПНЖК рассматриваются в настоящее время как средства вспомогательной терапии для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда, а также при эндогенной гипер- триглицеридемии: тип IV (монотерапия); типы lib/Ill (в комбинации со статинами). Дозы препарата в этом случае составляют 2 г/сут с возможным увеличением до 4 г/сут при недостаточной эффективности.

Препараты, повышающие уровень ЛПВП

• Липостабил.

• АполипопротеинА-1 Milano (ЕТС-216).

Перспективным направлением гиполипидемической терапии является создание препаратов, позволяющих повышать уровень ЛПВП в крови, так как даже небольшое повышение концентрации данной фракции липопротеидов способно снизить риск ИБС. Статины, эффективно снижая уровень ХС ЛПНП, слабо влияют на концентрацию ЛПВП, повышая ее лишь на 5-10%. Для фибратов и производных никотиновой кислоты этот показатель не превышает 25%.

Липостабил, как представитель фосфолипидных препаратов, состоит из эссенциальных фосфолипидов, представленных преиму- щественно полиненасыщенным фосфотидилхолином и полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, олеиновой, арахидоновой). Возможность применения препаратов данной группы основана на их способности солюбилизировать избыток холестерина в биологических мембранах (1 молекула фосфолипида растворяет до 3 молекул холестерина). Основным акцептором экзогенно вводимых фосфолипидов являются ЛПВП, представялющие собой главную антиатерогенную фракцию ЛП в организме. По гиполипидемическому эффекту препарат уступает основным классам гиполипидемических препаратов. Липостабил назначают редко, по 2 капсулы 3 раза в день; курс лечения до 6 месяцев и более.

Определенные надежды в настоящее время связаны с препаратами, способными ингибировать плазменный гликопротеин, отвечающий за перенос эфиров холестерина от ЛПВП к аполипопротеиновым комплексам (СЕТР). Однако неудача одного из представителей этой группы - Торцетрапиба - в исследовании ILLUMINATE сделала перспективы применения препаратов этого класса туманными.

Другим подходом явилось создание препарата ETC-216, представляющего собой инъекционную форму рекомбинантного Аполипопро- теина А-1 Milano человека (апо А-1 Milano) в комплексе с пальмитоил-2- олеоил-Бп-глицеро-З-фосфохолином. Данный комплекс имитирует естественный ЛПВП. Механизм действия препарата до конца не изучен. Предполагается, что он связан с увеличением обратного транспорта холестерина из атероматозных повреждений в сыворотку с последующей его модификацией и удалением печенью.

Внутривенное введение 5 доз ЕТС-216 (15-45 мг/кг) с недельными интервалами вызвало значимую регрессию коронарного атеросклероза при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании. Хотя эти ре- зультаты являются многообещающими, они требуют подтверждения в больших клинических испытаниях с такими конечными точками, как смертность и возникновение осложнений.

Применение препаратов типа ЕТС-216 может стать методом быстрого кратковременного (несколько недель) воздействия на атеросклеротические бляшки у больных острым коронарным синдромом. Затем должны быть использованы пероральные средства, повышающие уровень ЛПВП через другие механизмы (например, торцетрапиб).

СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ

Основная категория больных, у которых могут применяться метаболические препараты в рамках терапии ИБС - это пациенты с резистентной формой заболевания, когда:

- возможности базовой терапии исчерпаны;

- реваскуляризация миокарда невозможна (по различным причинам);

- стенокардия имеет III-IV функциональный класс;

- нет возможности применить ни один метод лечения резистентности.

При этом следует отметить, что средства метаболической терапии не оказывают доказанного действия на конечные твердые точки, но иногда могут давать определенный клинический эффект. Эти препараты рассматриваются в лекциях «Клиническая фармакология антигипоксантов» и «Клиническая фармакология антиоксидантов».

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГОФЕРМЕНТА

• Рамиприл (Тритаце).

• Периндоприл (Престариум).

Одним из перспективных классов лекарственных препаратов для улучшения прогноза жизни больных с ИБС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время по этому показанию наиболее изучены рамиприл и периндоприл, обладающие общими свойствами, несколько отличающими их от остальных иАПФ (выраженное сродство к тканевому компоненту ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), большая длительность действия). В основе позитивного клинического эффекта иАПФ при ИБС лежат следующие механизмы:

• Антиангинальное действие, опосредуемое расширением периферических сосудов (снижением пост- и преднагрузки), что сопровождается уменьшением кислородного запроса миокарда. Кроме того, происходит непосредственное расширение коронарных сосудов и улучшение коронарного кровотока. Такая вазодилатация обусловлена снижением вазоконстрикторного эффекта ангиотензина II и повышением синтеза ЭРФ в эндотелии сосудов.

• Непрямой профибринолитический эффект, развивающийся за счет блокады секреции ингибитора тканевого активатора плаз- миногена-1 (ИТАП-1).

• Антиатерогенное действие, обусловленное нормализацией эндотелиальной функции, антимитогенным, антиоксидантным и непрямым профибринолитический эффектами.

• Снижение гипертрофии левого желудочка независимо от снижения АД, связанное с уменьшением активности РААС и САС.

Более подробно механизмы действия иАПФ на клеточном и системном уровнях рассмотрены в лекции «Клиническая фармакология антигипертензивных средств».

Включение иАПФ в комплексную терапию ИБС позволяет оказывать позитивное влияние на сердце, сосуды, почки, улучшая отдаленные исходы (инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смертность).

Рекомендуемая доза периндоприла составляет 8 мг/сут, рамиприла - 10 мг/сут. По-видимому, максимальный эффект от применения иАПФ у больных ИБС будет наблюдаться у лиц со средним и высоким риском, имеющих неконтролируемые факторы риска (курение, гиперхолестеринемия) и другие показания к приему иАПФ (ИМ в анамнезе и/или дисфункция левого желудочка, гипертензия, диабет). Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, назначение этих препаратов является обязательным при сочетании ИБС с сахарным диабетом и желательным при выраженном атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей.

ЛЕЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

Лечение стенокардии преследует две основные цели. Первая - улучшить прогноз и предупредить возникновение инфаркта миокарда или внезапной смерти, и, соответственно, увеличить продолжительность жизни. Вторая - уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии для улучшения качества жизни.

Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией, рекомендуются всем пациентам с ангинозными приступами при отсутствии противопоказаний. В первую очередь речь идет об антиагрегантах (ацетилсалициловая кислота), β-адреноблокаторах (как препаратах выбора у пациентов с приступами стенокардии или при диагностике эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов) и гиполипидемических средствах (при наличии дислипидемий), а также иАПФ. По отношению к антиангинальный средствам у больных стабильной стенокардией справедливы следующие положения:

- антиангинальные препараты устраняют или уменьшают симптомы заболевания;

- антиангинальная комбинированная терапия несколько эффективнее, чем монотерапия;

- увеличение продолжительности жизни при применении антиангинальных препаратов требует дополнительных доказательств;

- острые ишемические эпизоды предотвращают ацетилсалициловая кислота, β-адреноблокаторы, статины, ингибиторыАПФ.

Лечение пациентов со стабильной стенокардией следует проводить с учетом ее функционального класса (ФК). Это предполагает у больных с I ФК купирование приступа стенокардии при тяжелых физических нагрузках. Как правило, назначают нитроглицерин сублингвально (прерывистое применение). Дальнейшая терапия складывается из мероприятий, связанных с нормализацией режима труда и отдыха, устранения психоэмоциональных стрессов, факторов риска. Для ле- чения стенокардии I ФК возможно назначение антиагрегантов и гипо- липидемических средств (в случае наличия дислипидемий).

У больных II ФК можно использовать антиангинальные препараты, принадлежащие к одной из следующих групп: β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты - либо в качестве монотерапии, либо в комбинации. Именно в такой последовательности реко- мендуется назначать эти классы лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии, а также использовать их различные комбинации. Препаратами выбора в этом случае являются β-адреноблокаторы, при неэффективности или выраженных побочных эффектах которых следует назначать нитраты или БКК.

Если сопутствующими заболеваниями являются артериальная гипертензия или тахиаритмии, целесообразно назначение β-адреноблокаторов или фенилалкиламиновых БКК. При наличии бронхиальной астмы препаратами выбора являются БКК или нитраты. Если стабильная стенокардия протекает на фоне сердечной недостаточности, предпочтение следует отдавать β-адреноблокаторам или нитратам, а назначение фенилалкиламиновых БКК не рекомендуется. Наличие у больных ИБС сахарного диабета делает необходимым дополнительное введение в терапию иАПФ. Кроме того, больным со II ФК показана антиагрегантная терапия и назначение гиполипидемических средств (в случае наличия дислипидемий).

Если монотерапия неэффективна, то используют комбинированную антиангинальную терапию. Показаниями к ее проведению являются:

- неэффективность монотерапии у больных II ФК;

- непереносимость стандартных доз препаратов;

- ИБС с частыми нарушениями сердечного ритма (II-IV ФК);

- ИБС, протекающая с сердечной недостаточностью (IV ФК) или другими сопутствующими заболеваниями;

- коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов, возникающих при монотерапии.

Наиболее часто используют следующие комбинации:

1. β-адреноблокаторы и нитраты. Сочетание препаратов этих групп дает выраженный антиангинальный эффект и оказывает положительное влияние на гемодинамические показатели. Комбинация предпоч- тительнее у больных с нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией. Кроме того, данная комбинация может быть использована у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН.

2. Блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Результаты комбинированного применения БКК и нитратов противоречивы. По данным ряда исследователей, при добавлении БКК к нитратам можно получить более выраженный антиангинальный эффект, чем при монотерапии. Наряду с этим показано, что присоединение к изосорбида динитрату нифедипина или верапамила не приводит к усилению антиангинального эффекта по сравнению с монотерапией этими препаратами. Дополнительное назначение БКК (фенилалкиламинов и бензотиазе- пинов), безусловно, целесообразно для профилактики резистентности к нитратам (в безнитратный период).

3. β-адреноблокаторы и БКК (производные дигидропиридинов) - комбинация препаратов не превосходит лечение каждым из этих препаратов в отдельности. Хотя β-адреноблокатор в этой комбинации способен нивелировать рефлекторную тахикардию, вызываемую дигидропиридиновыми БКК. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК - производных фенилалкиламинов практически не используется из-за взаимного потенцирования кардиодепрессивного действия.

При лечении больных ИБС важные задачи решаются в рамках вторичной профилактики. К ним относятся: предотвращение преждевременной смерти, торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение частоты и сроков госпитализаций, особенно срочных. Для этого используют антиагреганты, β-адреноблокаторы, иАПФ и статины.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

• Лечение стабильной стенокардии II-III ФК следует проводить одним или несколькими антиангинальными препаратами, которые пациент должен принимать регулярно.

• Препаратами первой линии при отсутствии противопоказаний являются β-адреноблокаторы.

• Интенсивность лекарственной терапии и необходимость комбинирования нескольких антиангинальных средств в значительной степени определяются тяжестью проявлений стенокардии.

• Дополнительно к антиангинальным средствам необходимо назначение антиагрегантных и гиполипидемических препаратов, а у значительной части больных - иАПФ.

Лечение вариантной стенокардии

Установлено, что в генезе вариантной стенокардии Принцметала (ВС) ведущую роль играет локальный спазм эпикардиальной коронарной артерии, вызывающий трансмуральную ишемию в соответствующей зоне кровоснабжения миокарда. Отмечается повышенная чувствительность данного участка коронарной артерии к вазоспастическим стимулам (эргоновин, ацетилхолин, лейкотриены, серотонин и пр.). Вариантная стенокардия может возникать как на фоне стенозирующего атеросклероза сонных артерий (часто зона спазма находится в области бляшки), так и у лиц с внешне интактными коронарными артериями.

Самыми эффективными средствами купирования приступов вариантной стенокардии являются нитраты (сублингвально таблетки или спрей), а их пролонгированные формы можно с успехом применять для профилактики приступов. Центральную роль в лечении ВС играют блокаторы кальциевых каналов, способные предупредить и разрешить возникающий спазм артерий. Разные точки приложения эффекта делают выгодной комбинацию БКК с нитратами - это является основой терапии ВС. Есть также сведения о потенциальной эффективности α-адреноблокаторов (празозин) у пациентов с ВС.

Традиционно применяемые при стенокардии β-адреноблокаторы и ацетилсалициловая кислота могут оказать нежелатель- ное действие у больных ВС. Неселективные БАБ могут усилить вазоконстрикцию за счет влияния на β2- адренорецепторы (в отношении селективных препаратов определенных данных нет), АЦСК - спровоцировать вазоспазм путем блокады синтеза вазодилататора - простациклина. Между тем, у больных с тяжелым атеросклерозом или нестабильной стенокардией применение БАБ и ацетилсалициловой кислоты может оказаться необходимым для адекватного контроля стенокардии, провоцирующейся повышением потребности миокарда в кислороде. Тогда эти препараты сочетают с нитратами и БКК. При наличии выраженного коронаросклероза больным с ВС показана реваскуляризация, при интактных коронарных артериях - консервативное лечение на протяжении длительного времени. Для контроля ВС нередко приходится ис- пользовать БКК и нитраты в максимально переносимых дозах. У большинства пациентов в течение 3-6 месяцев симптомы ВС спонтанно регрессируют, но могут возникать рецидивы болезни, чувствительные к ранее проводимому лечению.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ (НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ИНФАРКТА МИОКАРДА)

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда - формы ишемической болезни сердца, требующие неотложной помощи. Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром» (ОКС).

Основной причиной развития ОКС является разрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия с последующим тромбозом коронарной артерии и возникновением острой ишемии. Как показали многочисленные исследования, чем раньше начато необходимое лечение, тем больше надежды на благоприятный прогноз у конкретного пациента. На этапе первичного обследования больным с подозрением на нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда устанавливают диагноз «острый коронарный синдром». Это означает, что лечение следует начинать до выяснения окончательного диагноза, при этом пациентов следует вести как больных инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией.

Острая ишемия миокарда может быть признаком развивающегося ИМ, но далеко не всегда означает некроз кардиомиоцитов (нестабильная стенокардия). При определении тактики лечения важно диффе- ренцировать ОКС со стойким подъемом сегмента SТ на ЭКГ и ОКС без стойкого подъема сегмента ST.

Больные с ОКС со стойким подъемом ST- это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. Главной задачей лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда - реперфузия ишемизированного миокарда. Для этого используют как фармакологические методы - введение тромболитиков, так и хирургические - чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).

Больные с ОКС без стойкого подъема ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свиде- тельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т, хотя у части пациентов ЭКГ при поступлении может быть нормальной. Тромболитические агенты в лечении таких больных не используют. Основные задачи лечения заключаются в поддержании проходимости коронарной артерии путем ограничения и предупреждении внутри- коронарного тромбообразования и дистальных тромбоэмболии, ликвидации ишемии (консервативным или оперативным путем).

Как известно, современная тактика ведения больных ОКС подразумевает возможность раннего хирургического вмешательства, особенно у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако сегодня в России лишь ограниченное число крупных медицинских центров располагают возможностями выполнения неотложных операций на коронарных артериях. Поэтому для большинства пациентов адекватная консервативная терапия - единственно возможный вариант лечения.

Цель лечения ОКС - ликвидация ишемии и ее осложнений, предупреждение развития некроза миокарда (или дальнейшего его распространения), в конечном счете - улучшение прогноза.

Исходя из общности патогенеза ОКС, основными направлениями их медикаментозной терапии следует считать:

- лизис тромба, обтурирующего коронарную артерию (для ОКС с подъемом ST);

- предупреждение дальнейшего тромбообразования, микроэмболизации и создание условий для спонтанного лизиса тромба, не закрывающего просвет сосуда;

- ликвидацию ишемии и предупреждение ее возникновения;

- обезболивание;

- профилактику и лечение осложнений (лечение сердечной недостаточности, шока, профилактику и лечение аритмий и т. д.);

- начало мероприятий по вторичной профилактике.

Основные группы фармакологических средств, используемых при лечении ОКС:

• Антитромботические средства (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики).

• Антиишемические средства (нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов).

• Препараты других групп (анальгетики, иАПФ, статины и пр.).

Антитромботические средства

1. Антиагреганты (см. выше).

2. Антикоагулянты:

2.1. Прямогодействия.

2.1.1. Нефракционированный гепарин:

• Гепарин (Пуларин).

2.1.2. Низкомолекулярные гепарины:

• Дальтепарин (Фрагмин).

• Надропаприн (Фраксипарин).

• Цертопарин (Сандопарин).

• Тинзапарин (Логипарин).

• Эноксапарин (Клексан).

2.1.3. Гепариноиды (парентеральные ингибиторы Ха фактора):

• Фондапаринукс (Арикстра).

• Идрапаринукс.

2.1.4. Пероральные ингибиторы Ха фактора:

• Ривароксабан (Ксарелто).

• Апиксабан.

2.1.5. Гирудин и гирудиноиды:

• Гирудин (Лепирудин).

• Бивалирудин (Ангиомакс, Ангиокс).

2.2. Непрямогодействия.

2.2.1. Производные кумарина:

2.2.1.1. Монокумарины.

• Варфарин (Кумадин).

• Фенпрокумон (Маркумар).

• Аценокумарол (Синкумар).

2.2.1.2. Дикумарины.

• Бисгидроксикумарол (Дикумарин).

• Этилбискумацетат (Неодикумарин).

2.2.2. Производныеиндандиона:

• Фениндион (Фенилин).

• Дифенадион (Дипаксин).

2.2.3. Непрямые фибринолитики:

I поколение:

• Урокиназа (Урокидан).

• Стрептокиназа (Стрептолиаза).

II поколение:

• Ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (Анистреплаза, АПСАК).

• Алтеплаза (Актилизе).

• Проурокиназа (Пуролаза). III поколение (мутантные):

• Тенектеплаза (Метализе).

• Ретеплаза (Рапилизин).

У больных ИМ без подъема ST лечение начинается с назначения антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов, в то время как у пациентов со стойким подъемом сегмента SТ терапия включает при- менение фибринолитиков. У больных ИМ без подъема SТ использование фибринолитиков опасно.

Принципы использования антиагрегантов при ОКС:

- антиагреганты - обязательный компонент терапии ОКС, их следует назначить как можно раньше, при этом лечение начинают с нагрузочных доз;

- ацетилсалициловую кислоту назначают всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний; в случае непереносимости АЦСК препарат заменяют на клопидогрел;

- антиагреганты, как правило, сочетают с введением гепарина или его низкомолекулярных фракций;

- активность антиагрегантной терапии определяется тяжестью течения ОКС и прогнозом больного, целесообразно комбини- ровать антиагреганты с разным механизмом действия перед планируемым ЧKB и у больных с высоким риском неблагоприятного прогноза.

Средством выбора среди антиагрегантов при ОКС является ацетилсалициловая кислота в первой дозе 250 мг (желательно разжевать таблетку обычной, а не кишечнорастворимой АЦСК) и в дальнейшем по 75-160 мг 1 раз в сутки ежедневно. Принимать препарат необходимо неопределенно долго (пожизненно). Пациентам, у которых планируется проведение тромболитической терапии, более безопасно ограничить первую дозу АЦСК 160 мг.

При непереносимости ацетилсалициловой кислоты назначают антиагреганты из группы тиенопиридинов (клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг однократно с последующим переходом на дозу 75 мг/сут; тиклопидин по 250 мг 2 раза в сутки с нагрузочной дозой в 500 мг). В последние годы показана целесообразность комбинированного назначения всем больным с ОКС (АЦСК и клопидогрела). Такую терапию следует продолжать в течение по крайней мере 1 месяц, оптимально до 1 года.

К антиагрегантным препаратам (АЦСК и/или тиенопиридинам) следует добавить нефракционированный гепарин, низкомолекуляр- ные гепарины, фондапаримукс или бивалирудин.

У больных с продолжающейся ишемией миокарда или высоким риском неблагоприятных исходов, а также когда планируется выпол- нение ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий, могут использовать антиагреганты - блокаторы GP ПЬ/Ша-рецепторов в добавление к АЦСК и внутривенной инфузии НФГ. Для этих целей одобрено применение эптифибатида и тирофибана. Абциксимаб можно использовать в течение 12-24 ч, если в ближайшие 24 ч планируется выполнение ангиопластики и/или стентирования коронарных арте- рий. Способ применения препаратов представлен ниже.

Применение некоторых антиагрегантов при ОКС

Длительный прием препаратов этой группы в добавление к АЦСК нежелателен, так как сопровождается увеличением летальности.

Принципы назначения прямых антикоагулянтов при ОКС

• Антикоагулянты прямого действия, в первую очередь гепарины - обязательный элемент лечения ОКС, терапию гепаринами начинают сразу при поступлении больного.

• Нефракционированный гепарин при терапии коронарного тромбоза применяют внутривенно для поддержания устойчивой его концентрации в крови.

• Вместо нефракционированного гепарина при ОКС без подъема ST можно использовать низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс или бивалирудин.

• Если гепарины вызывают тромбоцитопению, в качестве антикоагулянта возможно использование гирудина или бивалирудина.

• Отмену гепаринов целесообразно выполнять постепенно для предупреждения возможной реактивной гиперкоагуляции.

• Не рекомендуется менять антикоагулянт в процессе лечения ОКС.

• НФГ вводят внутривенно болюсом 60-70 ЕД/кг (но не более 5000 ЕД) с последующим переходом на постоянную внутривенную инфузию с начальной скоростью 12-15 ЕД/кг в час (но не более 1000 ЕД/ч). Длительность введения НФГ должна быть не менее 48 ч, но не более 7 дней. Следует помнить, что нитроглицерин снижает антикоагулянтную активность гепарина.

Удовлетворяя требованиям по высокому уровню антикоагулянтного эффекта, гепарин все-таки не является идеальным антикоагулянтом. Постоянное инфузионное введение представляется неудобным при длительном применении, а подкожное введение, широко используемое в России, дает небольшую гарантию достижения предсказуемой и постоянной антикоагуляции. Кроме того, гепарин может вызвать геморрагический синдром, тромбоцитопению, аллергическиереакции, остеопороз.

Определенными преимуществами перед НФГ обладают низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые получают путем ферментной или химической деполимеризации НФГ. В отличие от НФГ, взаимодействующего как с Ха, так и со IIа факторами свертывания крови (соотношение 1:1), НМГ преимущественно блокируют ключевой Ха фактор (соотношение анти-Ха/анти-IIа активностей 2:1-4:1). Кроме того, НМГ имеют большую биодоступность после подкожного введения, чем НФГ (100% по сравнению с 30% у гепарина) и больший (в 2-4 раза) период полувыведения. Надропарин и дальтепарин не уступают НФГ в лечении ИМ, а эноксапарин превосходит его (в том числе при ИМ с подъемом ST).

При ОКС без подъема SТ только эноксапарин может быть отменен через 2-3 суток от начала его использования, так как именно такой была минимальная требуемая продолжительность лечения этим препаратом в исследованиях ESSENCE и TIMI IIВ. Дальтепарин и надропарин должны применяться значительно дольше: надропарин - не менее 4-6 суток, дальтепарин - не менее 5 суток. У больных ОКС, у которых проводили тромболитическую терапию, обязательным является применение эноксапарина (или фондапаринукса) в течение 8 суток.

Синтетические аналоги гепарина (гепариноиды) фондапаринукс (ФН) и идрапаринукс (ИП) имеют большие клинические пер- спективы. Они высокоселективно взаимодействуют с антитромбином III и избирательно нейтрализуют Ха фактор без влияния на Па фактор и тромбоциты. Препараты полностью всасываются из подкожной клетчатки, не взаимодействуют с белками крови, имеют длительный, не зависящий от дозы период полувыведения и линейную достаточно предсказуемую фармакокинетику. Гепариноиды не метаболизируются в организме и выводятся почками. В настоящее время они активно изучаются при венозных тромботических осложнениях, а также при ОКС (фондапаринукс вводят по 2,5 мг/сут подкожно в течение 8 дней).

Активно изучаются при ОКС ривароксабан и апиксабан.

Гирудин может быть использован только у больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином (в/в болюсом 0,4 мг/кг в течение 15-20 с, далее постоянная инфузия с начальной скоростью 0,15 мг/ кг в час). Имеются клинические данные об эффективности бивалирудина (0,1 мг/кг в/в болюсом с последующей инфузией по 0,25 мг/ кг в час) в плане снижения ишемических атак и частоты развития кровотечений. Сравнительная характеристика основных прямых антикоагулянтов представлена в табл. 1.23.

В последние годы возобновился интерес к применению непрямых антикоагулянтов в терапии острого периода ИМ. Из-за медленного наступления эффекта при ОКС их назначают только для профилактики тромбозов и эмболии в особых случаях (сопутствующая мерцательная аритмия, имплантированные искусственные клапаны сердца, признаки внутрисердечного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии в анамнезе) после стабилизации состояния больных.

Механизм действия препаратов связан с блокадой фермента эпоксидредуктазы в печени, что приводит к снижению синтеза II, VII, IX и X факторов свертывания крови, вследствие чего нарушается процесс гидроксилирования γ-карбоксиглютаминовой кислоты и, соответственно, синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Скорость снижения в плазме крови уровней этих факторов определяется их периодом полужизни, который составляет для фактора II - 80-120 ч, для фактора VII - 4-6 ч, для фактора IX- 24 ч, для фактора X - 48-72 ч. Таким образом, клинически значимые изменения в свертываемости крови после приема первой дозы непрямого антикоагулянта определяются не ранее, чем через 8-12 ч, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 ч, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от2до5 суток.

Наиболее широко применяется производное кумарина - варфарин. Рекомендуемые дозы непрямых антикоагулянтов и отдельные фармакокинетические параметры представлены.

Подбор дозы препаратов контролируется по международному нормализованному отношению (MHO, INR - International Normalized Ratio), которое представляет собой математическую коррекцию, стан- дартизирующую протромбиновое время отдельных тромбопластинов, имеющих различную активность. Величина MHO при этом должна находиться в пределах 2-3.

При назначении непрямых антикоагулянтов следует учитывать, насколько аккуратно пациент способен выполнять требования врача и возможен ли надежный систематический контроль MHO. В первую неделю приема НАК определение MHO должно проводиться ежедневно. После стабилизации показателя контроль осуществляется один раз в неделю в течение первого месяца терапии, затем один раз в месяц. Более частое определение MHO требуется, если: 1) наблюдаются нестабильные результаты; 2) изменяется доза препарата; 3) изменяется сопутствующая терапия.

Непрямые антикоагулянты могут использоваться в сочетании с АЦСК после нескольких дней парентерального введения прямых антикоагулянтов в ранние сроки заболевания. При комбинировании варфарина с АЦСК доза последней должна составлять 75 мг/сут, в то время как дозу варфарина следует подбирать индивидуально с таким расчетом, чтобы MHO было равно 2. При этом следует учитывать, что комбинация АЦСК и варфарина в 2 раза увеличивает риск больших кровотечений, но более эффективно, чем одна ацетилсалициловая кислота, предотвращает основные сердечно-сосудистые осложнения.

Важную роль при лечении непрямыми антикоагулянтами играет взаимодействие препаратов данной группы с другими фармакологическими средствами, что обусловлено особенностями их фармакоки- нетики (высокая степень связывания с белками плазмы крови, конкурентный метаболизм в печени) и фармакодинамики.

Препараты, усиливающие эффект НАК

• Амиодарон.

• Ципрофлоксацин.

• Ко-тримоксазолы.

• Флуконазол.

• Циметидин.

• Клофибрат.

• Эритромицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин.

• Метронидазол.

Препараты, уменьшающие эффект НАК

• Барбитураты.

• Холестирамин.

• Нафциллин.

• Карбамазепин.

• Гризеофульвин.

• Рифампицин.

• Витамин К.

Противопоказаны непрямые антикоагулянты при кровотечениях, выраженных нарушениях функции печени и почек, неконтролируемой артериальной гипертензии.

Тромболитическая терапия сегодня входит в перечень стандартных лечебных мероприятий у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. По данным обобщенных клинических исследований, более чем на 100 ООО больных показано, что эффективная тромболитическая терапия позволяет снизить риск смерти на 10-50%.

Современные фибринолитики можно условно разделить на три основные группы.

Препараты I поколения, которые приблизительно в одинаковой мере активируют плазминоген, связанный с фибрином и циркулирующий в крови.

Препараты II поколения, обладающие относительной специфичностью к связанному с фибрином плазминогену. Эти препараты считаются более эффективными, чем стрептокиназа, но их общий недостаток состоит в необходимости достаточно длительной внутривенной инфузии.

Препараты III поколения (мутантные фибринолитики) обладают более высокой фибринолитической активностью, благодаря их модификации с помощью методов генной инженерии. Так, например, тенектеплаза, по сравнению с алтеплазой, имеет большую продолжительность действия, в 14 раз более высокую специфичность к фибрину и в 70 раз выше резистентность к ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1). Кроме того, фибринолитики III поколения гораздо проще в использовании, так как их можно вводить болюсом.

В большинстве контролируемых клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения ИМ и летальностью. Этим объясняется необходимость возможно более раннего начала тромболитической терапии. Считается, что тромболизис в течение первого часа от начала симптомов ИМ будет не только способствовать уменьшению смертности, но у 40% больных оборвет про- цесс развития ИМ, а также будет препятствовать развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ.

При отсутствии противопоказаний тромболитическую терапию необходимо начинать в первый час от начала симптомов ИМ («золотой час»). Однако даже у больных, которым фибринолитик (в частности, стрептокиназу) вводили поздно (через 12-24 ч от начала симптомов ИМ), также отмечено снижение смертности на 19% за 5 недель наблюдения. Механизмы снижения летальности при «позднем» тромболизисе неясны.

Следует отметить, что внутрикоронарное введение тромболитиков (в частности, препаратов I и II поколений) в остром периоде ИМ значительно более эффективно, чем его внутривенное введение.

Общие принципы применения тромболитиков при ОКС

Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тром- болизиса отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин.

Решение о назначении тромболитиков принимают после тщательного сопоставления возможной пользы и риска такого лечения. При относительных противопоказаниях к тромболизису иногда предпочтительнее хирургическое вмешательство, если оно возможно в короткие сроки.

Тромболитики вводят внутривенно, не смешивая с другими лекарственными средствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют препараты с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе.

Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (АЦСК + клопидогрел) и антитромбинов (гепарин, НМГ (эноксапарин), фондапаринукс) на протяжении несколькихдней.

Положительное влияние тромболизиса на прогноз при ОКС существенно сильнее у более тяжелых пациентов, оно растет пропорционально риску смерти.

У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Среди возможных причин: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧKB, тяжелый коронароспазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза.

Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3, а лучше - 24 ч после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений.

Главное осложнение тромболитической терапии - кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анис-треплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко - анафилактический шок.

Повторное введение тромболитика показано, если ангинозный синдром после ИМ рецидивировал и сопровождается стойким подъемом ST (при задержке или невозможности проведения ЧKB). Повторное введение стрептокиназы или анистреплазы возможно в период до 5 суток после первого применения, в противном случае необходимо использовать другие тромболитики для предотвращения резистентности и анафилаксии из-за выработки антистрептококковых антител.

Показания к проведению тромболизиса (при отсутствии противопоказаний):

• ОКС с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов при условии подъема ST более 1 мм как минимум в 2 соседних грудных отведениях или как минимум в 2 отведениях от конечностей;

• ОКС в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов с возникновением «новой» или предположительно «новой» полной блокады левой ножки пучка Гиса.

Тромболизис также целесообразен, если имеет место:

• заднебазальный (истинный задний) инфаркт миокарда в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов (характеризуется

• высокими зубцами R в V1-2, депрессией сегмента ST в V1-3 и/или изолированным подъемом ST в задних отведениях (V) и нередко высокими остроконечными зубцами Тв V1-3); инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST(в период 12-24 ч после начала симптоматики) при сохраняющихся симптомах ишемии и подъеме SТ более 1 мм как минимум в двух соседних грудных или как минимум в двух отведениях от конечностей. Несмотря на большое количество фибринолитиков, изученных в ангиографических и клинических исследованиях, на практике предпочтение отдают стрептокиназе, алтеплазе, а также более удобным в использовании тенектеплазе и ретеплазе.

Примечание: НФГ - нефракционированный гепарин; внутривенный болюс 60 ГД/кг (максимум 4000 ГД), затем внутривенная инфузия с начальной скоростью 12 ГД/кг в час (максимально 1000 ГД/ч) в течение 24-48 ч, поддерживая АЧТВ 50-70 с (определения через 3, 6, 12 и 24 ч после начала лечения). Эноксапарин вводят первоначально в/в болюсом (30 мг), в дальнейшем по 1 мг/кг 2 раза в сут (начиная через 15 мин после болюса, но не более 100 мг на 1 п/к введение) в течение 8 дней.

Критерии эффективности тромболитической терапии

• Клинические признаки: уменьшение боли, реперфузионные аритмии.

• ЭКГ-признаки: быстрое снижение сегмента SТ (на 50% и более от первоначального уровня при регистрации ЭКГ через 1-1,5 ч после начала тромболизиса) и ускоренное формирование патологических зубцов Q и отрицательных зубцов Т на ЭКГ.

• Лабораторные признаки: ферментные - раннее и быстрое снижение активности креатинфосфокиназы (КФК) и его изофермента MB в крови; при динамическом наблюдении показателей свертывающей системы крови - увеличение тромбинового времени и АЧТВ в 2-3 раза, уменьшение уровня фибриногена в 2-3 раза и увеличение содержания продуктов деградации фибриногена и фибрина. При этом следует не допускать снижения фибриногена ниже 1 г/л и увеличения тромбинового времени более чем в 5 раз, так как появляется высокий риск геморрагических осложнений.

• Ангиографические признаки (ангиографию при необходимости проводят на 90-й минуте от начала тромболитической терапии): восстановление проходимости инфарктзависимой коронарной артерии.

В качестве прямого антикоагулянта в комбинации с фибринолитиками II-III поколения предлагается введение НФГ или эноксапарина. Одновременно обязательно назначается АЦСК (первая доза 250 мг, в дальнейшем 75-160 мг/сут) и клопидогрел (первая доза 300 мг, в дальнейшем 75 мг/сут).

Получены данные, позволяющие на основании комплекса факторов (эффективность, безопасность, простота введения, отсутствие необходимости мониторирования уровня антикоагуляции) полагать, что при инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ болюсное введение тенектеплазы предпочтительнее осуществлять с НМГ (эноксапарином) нежели с НФГ.

Изучается целесообразность сочетания и безопасность комбинации фибринолитиков с высокоактивными антиагрегантами (тиенопиридинами, блокаторами GP IIb/IIIa-рецепторов) и использованием более активных, чем НФГ, прямых антикоагулянтов (гирудина, бивалирудина. В последнее время активно изучаются при ОКС пероральные блокаторы Ха фактора свертывания крови - например, ривароксабан (Ксарелто) и апиксабан, однако эти исследования пока далеки от завершения.

Несмотря на то что в настоящее время все шире применяются механические способы реканализации коронарной артерии, кровоснаб- жающей зону инфаркта миокарда, наиболее перспективным представляется сочетание двух подходов - предварительного введения фибринолитика (на догоспитальном этапе или в стационаре общего профиля) с последующей транспортировкой в специализированное лечебное учреждение для выполнения ангиопластики/стентирования коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ.

Некоторые противопоказания к применению фибринолитиков (Antman Ε. Μ. et al., 2004)

Абсолютные противопоказания

• Предшествующее внутричерепное кровоизлияние любой природы.

• Известные структурные аномалии внутричерепных сосудов.

• Известная внутричерепная злокачественная опухоль (первичная или метастатическая).

• Ишемический инсульт в течение 3 месяцев (исключая острый ишемический инсульт давностью до 3 часов).

• Подозрение на расслоение аорты.

• Активное кровотечение или геморрагический диатез (кроме менструации).

• Значительная закрытая черепно-мозговая травма или травма лица в течение 3 предшествующих месяцев.

Относительные противопоказания

• Тяжелая, длительная, плохо контролируемая артериальная гипертензия в анамнезе.

• Тяжелая неконтролируемая гипертензия при поступлении (АДс > > 180 мм рт. ст. или АДд > 110 мм рт. ст.).

• Ишемический инсульт в анамнезе более 3 месяцев назад, деменция, или установленная ранее интракраниальная патология, не указанная в абсолютных противопоказаниях.

• Травматичная или длительная (> 10 мин) сердечно-легочная реанимация или крупная хирургическая операция (< 3 недель назад).

• Недавнее (в течение последних 2-4 недель внутреннее кровотечение).

• Пункции сосудов в местах, не поддающихся сдавлению (кава-катетеризация).

• Беременность.

• Обострение язвенной болезни («активная» пептическая язва).

• Лечение антикоагулянтами на момент поступления (чем выше MHO, тем выше риск кровотечений).

• Для стрептокиназы: предшествующее использование (более 5 суток назад) или аллергическая реакция.

Осложнения тромболитической терапии нечасты, но иногда весьма опасны. Они могут быть связаны либо с основным механизмом действия (кровотечение, гипотензия, озноб, реперфузионные аритмии), либо со специфическими свойствами и особенностями препарата.

Антиишемические средства

Нитраты

Важную роль в лечении больных инфарктом миокарда играет нитроглицерин. Его использование способствует гемодинамической разгрузке сердца, прекращению боли, создает условия для ограничения размеров очага некроза, снижает опасность развития тяжелых аритмий. К сожалению, применение нитроглицерина при ОКС обосновано лишь его фармакологическими свойствами и длительным опытом клинического использования, но не данными контролируемых исследований.

Некоторые принципы применения нитроглицерина и других нитратов при ОКС

• Нитраты целесообразно назначать всем больным ОКС с персистирующей ишемией, сердечной недостаточностью или гипертензией при отсутствии противопоказаний.

• Назначение нитратов не должно препятствовать использованию при ОКС лекарственных средств с доказанной эффективностью (β-адреноблокаторы, иАПФ).

• При лечении ОКС используют различные способы введения нитратов; сублингвально и ингаляционно применяют на догоспитальном и раннем госпитальном этапах; внутривенно - при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности или неконтролируемой гипертензии; перорально и трансдермально - для профилактики ишемии после относительной стабилизации коронарного кровотока.

• Внутривенное введение нитратов целесообразно начать в ближайшее время после поступления больного с ОКС, длительность непрерывной инфузии составляет 24-48 ч, далее существенно возрастает риск толерантности.

• Контроль действия при внутривенном введении нитратов осуществляют методом оценки гемодинамических эффектов: степени снижения АД и прироста ЧСС

• Для предупреждения абсорбции нитроглицерина на стенках системы для инфузии при его внутривенном введении желательно использовать только стеклянные флаконы и соединительные трубки из полиэтилена или полипропилена (но не из поливинилхлорида или полиуретана). В противном случае потери нитроглицерина необходимо компенсировать увеличением дозы.

• Нитраты лучше отменять постепенно из-за риска синдрома отмены; после прекращения внутривенного введения целесообразно перевести пациента на пероральные формы нитратов, соблюдая режим приема, необходимый для профилактики толерантности (безнитратный интервал 10-12 ч).

Для внутривенного введения нитроглицерин разводят в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы до концентрации 100 мкг/мл (20 мл 0,1% раствора нитроглицерина на 200 мл общего объема раствора). Эффективная доза (5-200 мкг в мин, обычно 40-100 мкг в мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Начальная скорость внутривенной инфузии 10-20 мкг в мин (2-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-20 мкг в мин каждые 3-5 мин до достижения клинического эффекта или появления побочного действия. Снижение артериального давления на 10-20% от исходного уровня считают показателем гемодинамического действия нитратов. Вводят нитроглицерин внутривенно в течение 24- 48 ч, при этом уже после 24 ч непрерывного введения нитроглицерина может понадобиться увеличение скорости инфузии из-за развития толерантности. После окончания внутривенного введения переходят на прием длительно действующих нитратов.

Особенно показано внутривенное введение нитроглицерина при осложнении инфаркта миокарда острой сердечной недостаточностью. Использование нитроглицерина снижает летальность от инфаркта миокарда на 35% в первую неделю и дает хороший эффект в последующие несколько месяцев.

Внутривенное введение изосорбида динитрата проводят по тем же показаниям и аналогичным правилам, что и нитроглицерина. Эффективная доза (33-200 мкг в мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Начальная скорость внутривенной инфузии 15-20 мкг в мин (3-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-15 мкг в мин (2-3 капли) каждые 5-15 мин до уровня 200 мкг в мин (40 капель в мин). Критерии эффективной дозы те же, что и для нитроглицерина.

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы способствуют уменьшению боли, ограничивают размеры очага некроза, снижают риск развития тяжелых аритмий. Ранняя терапия БАБ у больных с ИМ снижает общую смертность за 7 дней на 14%, частоту реинфаркта - на 18%, частоту остановки сердца (фибрил- ляция желудочков) - на 15%. Наибольшее снижение летальности наблюдается в первые 48 ч заболевания (в среднем на 25%), что указывает на важность назначения β-адреноблокаторов в первые сутки развития инфаркта. Установлено, что ограничение зоны некроза при инфаркте миокарда достигается только β-адреноблокаторами без ВСМА независимо от кардиоселективности, но при этом нет убедительных доказательств, что какой-то конкретный β-адреноблокатор более эффективен, чем другой.

Принципы применения β-адреноблокаторов при ОКС

β-адреноблокаторы следует назначать как можно раньше всем больным ОКС при отсутствии противопоказаний.

При наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов в острый период ОКС они могут быть назначены позже, при стабилизации состояния (компенсация сердечной недостаточности, ликвидация гипотензии и брадикардии, эффективная кардиостимуляция).

При относительных противопоказаниях к применению β-адреноблокаторов и высоком риске побочных эффектов лучше начинать лечение с малых доз короткодействующих кардиоселективных средств (метопролол 12,5 мг внутрь или 2,5 мг внутривенно; эсмолол 25 мкг/кг в мин), нежели совсем отказаться от применения β-адреноблокаторов.

Внутривенное введение β-адреноблокаторов с последующим переходом на пероральный прием целесообразно у пациентов с артериальной гипертензией или тахиаритмиями, а также у пациентов с продолжающейся ишемической болью и у лиц группы высокого риска при ОКС без подъема сегмента ST; остальным пациентам препараты назначают внутрь (табл. 1.27).

Целевая доза β -адреноблокаторов должна обеспечивать снижение ЧСС в покое до 50-60 уд./мин, при внутривенном введении необходим непрерывный мониторинг ЭКГ, частые контроль АД и аускультация легких.

Не доказано преимуществ какого-либо из β-адреноблокаторов перед остальными для лечения ОКС, за исключением того, что предпочтительнее препараты без ВСМА.

Выбор β-адреноблокатора для лечения ОКС определяется особенностями фармакокинетики и диапазоном побочных явлений, так же как и опытом клинического использования у конкретного врача. Средства начального выбора: пропранолол, метопролол, атенолол, а также эсмолол, как препарат ультракороткого действия.

Лечение β-адреноблокаторами следует продолжать после выписки из стационара в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Важным клиническим критерием эффективности лечения БАБ является уменьшение ЧСС в покое до 55-60 уд./мин. Достижение ука- занных значений ЧСС рассматривается как цель терапии, поскольку риск развития реинфаркта и смерти возрастает параллельно увеличению ЧСС, а адекватное урежение пульса (вне зависимости от проведения тромболитической терапии) способствует улучшению прогноза.

β-адреноблокаторы не назначают или их внутривенное введение прекращают, если ЧСС становится ниже 50 уд./мин, систолическое давление ниже 100 мм рт. ст., интервал PQ превышает 0,22 с. Нежелательно применение этих препаратов на фоне острой сердечной недостаточности, брадикардии и атриовентрикулярной блокады (без имплантированного кардиостимулятора), бронхоспазма.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов уменьшают медленный трансмембранный входящий ток кальция в клетку из внеклеточного пространства, что уменьшает сократимость миокарда и гладких мышц сосудов. Некоторые БКК угнетают также автоматизм синусного узла и замедляют АВ-проведение. Все препараты этого класса вызывают расширение коронарных артерий. Таким образом, антиишемическое действие блокаторов кальциевых каналов включает:

- улучшение коронарного кровотока из-за ликвидации коронароспазма (динамического стеноза коронарных артерий);

- уменьшение потребности миокарда в кислороде посредством снижения постнагрузки (периферическая вазодилатация) и угнетение сократимости миокарда, а также за счет уменьшения ЧСС (некоторые представители).

Несмотря на высокую клиническую эффективность блокаторы кальциевых каналов пока не доказали способности положительно влиять на прогноз при ОКС, а некоторые из них (нифедипин короткого действия) могут ухудшать исходы лечения. Однако накопленных данных слишком мало для окончательных выводов о месте этого фармакологического класса в терапии ОКС, тем более что эффективность БКК II поколения еще не изучена.

Принципы применения блокаторов кальциевых каналов при лечении ОКС

Блокаторы кальциевых каналов не являются антиишемическими средствами первой линии при лечении ОКС из-за отсутствия достоверного влияния на прогноз. Основная цель их назначения - облегчение симптомов.

Препараты, замедляющие ритм (верапамил или дилтиазем), назначают при персистирующей ишемии или для контроля ЧСС при фибрилляции-трепетании предсердий, если БАБ неэффективны или противопоказаны (бронхиальная астма, вариантная стенокардия, вазоспазм при интоксикации кокаином).

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов используют только в комбинации с БАБ, как средства резерва при неэффективности лечения; нифедипин в лекарственной форме короткого действия при ОКС противопоказан из-за симпатической активации, тахикардии и возможной гипотензии.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны больным со значительной систолической дисфункцией ЛЖ, с хронической сердечной недостаточностью, с нарушениями АВ-проведения; их применение возможно у лиц с легкой систолической дисфункцией ЛЖ в условиях стационара.

В процессе лечения фенилалкиламиновыми блокаторами кальциевых каналов не следует допускать снижения ЧСС менее 50-60 уд./мин, возникновения пауз и гипотензии (АД < 90/60 мм рт. ст.). При назначении дигидропиридиновых препаратов следует опасаться развития ги- потензии и рефлекторной тахикардии.

Верапамил и дилтиазем противопоказаны при ЧСС менее 50 уд./мин, АДменее90/50 мм рт. ст., СА- и АВ-блокаде II-Ш ст. (без имплантированного кардиостимулятора), WPW-синдроме, приеме дигиталиса, выраженной сердечной недостаточности (2-4-й класс по Killip), кровотечении, шоке.

Анальгетики

Для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда используют опиоидные анальгетики. Широко применявшиеся ранее для обезболивания неопиоидные анальгетики (метамизол и др.) в настоящее время не рекомендуются.

Традиционно применяют морфин, который оказывает достаточное анальгетическое и седативное действие, несколько расширяет вены, снижает венозный возврат к сердцу, преднагрузку и, следова- тельно, потребность миокарда в кислороде. Однако морфин снижает артериальное давление и за счет ваготонического действия вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, особенно у больных с нижнезадним инфарктом миокарда. Кроме того, препарат угнетает дыхательный центр, вызывает тошноту, рвоту, запоры. Но благоприятное влияние - купирование боли - превалирует над этими побочными эффектами.

Морфин вводят внутривенно в дозе 2-4 мг (0,2-0,4 мл 1% раствора) при выраженном болевом синдроме. В дальнейшем возможно повторное введение 2-4 мг препарата до купирования боли или появления побочных эффектов. Полного обезболивания при применении препарата, как правило, удается достичь в 15-30% случаев, неполного - в 40-60%. Кроме морфина, могут использоваться и другие опиоидные анальгетики (промедол, фентанил, омнопон, пентазоцин).

Следует отметить, что и морфин, и промедол в низких дозах редуцируют явления коронароспазма, тогда как в высоких дозах возможно проявление противоположного эффекта - повышение тонуса и развитие спастических реакций венечных сосудов сердца.

При использовании морфина возможно возникновение гипотензии (устраняется в горизонтальном положении или введением 0,9% раствора NaCl), брадикардии (уменьшается внутривенным введением 0,5-1,0 мг атропина), тошноты и рвоты (купируется внутривенным применением 5-10 мг метоклопрамида), угнетения дыхания (снимается внутривенным введением 0,1-0,2 мг налоксона).

Большей безопасностью и гораздо меньшим наркогенным потенциалом, по сравнению с классическими опиоидными анальгетиками, обладает трамадол (трамал), который воздействует не только на опиатные рецепторы (мю, дельта и каппа), но также угнетает реаптейк но- радреналина, стимулируя адренергическую систему. При ИМ средние дозы трамадола, дающие достаточное обезболивание в 58,8% случаев, составляют около 1,4 мг/кг. Применение препарата, по-видимому, наиболее оправдано у больных пожилого возраста с умеренным болевым синдромом или с сердечной недостаточностью.

В случае неэффективности опиоидных анальгетиков и при отсутствии у больного гипотензии можно использовать нейролептаналгезию (НЛА): внутривенное введение 1-2 мл 0,005% раствора опиоидного анальгетика фентанила и 2-4 мл 0,25% раствора нейролептика дроперидола. НЛА обеспечивает достаточно хорошее обезболивание у большинства больных, однако следует учитывать, что у больных пожилого и старческого возраста с выраженной сопутствующей соматической патологией при использовании классической НЛА может возникать угнетение дыхания.

В этом случае альтернативой применения НЛА является атараналгезия (АА) - метод комбинированного использования опиодных анальгетиков и бензодиазепиновых транквилизаторов (например, 2 мл 0,005% раствора фентанила и 2 мл 0,5% раствора диазепама (Сибазона, Седуксена, Релиума)). При этом, в отличие от НЛА, атараналгезия характеризуется меньшими нарушениями дыхания и гемодинамики. Входящий в состав АА диазепам не оказывает непосредственного влияния на миокард, однако способен кратковременно снижать ОПСС, что приводит к некоторому снижению АД и сердечного выброса.

При недостаточном эффекте от применения опиоидных анальгетиков, НЛА или АА следует проводить обезболивание с помо- щью управляемого наркоза закисью азота. Анальгезирующее действие закиси наступает при концентрации 35-45 об.%, а утрата сознания наблюдается при концентрации 60-80 об.% (но не у всех пациентов).

Ингибиторы АПФ

В настоящее время иАПФ назначают как в ранний срок после ИМ (в первые 24 ч) - каптоприл, лизиноприл, зофеноприл, так и в поздние сроки (через несколько дней после ИМ) - каптоприл, рамиприл, трандолаприл. Вопрос о сроках назначения препаратов в раннем периоде ИМ окончательно не решен, но, по-видимому, их следует назначать в первые 24 ч после начала болевого приступа (в том числе перорально больным с ИМ с подъемом сегмента SТ или фракцией выброса менее 40%) при стабильной гемодинамике.

Ингибиторы АПФ не следует применять у пациентов с гипотензией (систолическое АД не менее 100 мм рт. ст.), особенно, если к моменту назначения препарата больной уже получал нитраты, β-адреноблокаторы или морфин, которые способны снижать АД. Первая доза должна быть низкой и увеличиваться постепенно в течение нескольких дней. Увеличение дозы препаратов должно производиться только при стабилизации гемодинамики.

Эффективность иАПФ при ИМ связана со снижением размеров зоны некроза и поддержанием сократительной способности поврежденного миокарда. Препараты данной группы особенно эффективны у пациентов с обширным инфарктом передней стенки и явным нарушением функции левого желудочка. Кроме того, иАПФ оказывают выраженное позитивное действие у больных с противопоказаниями к тромболитической терапии. При непереносимости иАПФ больным с ОКС следует назначить блокаторы рецепторов ангиотензина в эквивалентныхдозах.

Статины

Прием статинов целесообразно начинать в период госпитализации по поводу ОКС, используя в качестве ориентира для выбора дозы уровни липидов в крови при поступлении. При этом у пациентов, получа- ющих высокие дозы статинов, вероятность летального исхода ниже, чем у тех больных, которые получают стандартную терапию.

Хотя ранняя статинотерапия не влияет на частоту развития первичной комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) в срок до 4 месяцев, тем не менее после этого срока частота развития нестабильной стенокардии у пациентов, получавших раннюю гиполипидемическую терапию, оказывается ниже, чем у больных, не получавших ее. Снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий появляется к 6 месяцам терапии и сохраняется на протяжении 2 лет. Убедительные данные о безопасности применения с первых дней ОКС без подъема сегмента SТ имеются в отношении аторвастатина.

Целевыми при проведении лечения должны быть уровни общего холестерина (ОХС) менее 4,5 ммоль/л (-175 мг/дл), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - менее 2,5 ммоль/л (-100 мг/дл), а в идеале возможно до уровня менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Соответственно статин целесообразно использовать при превышении этих значений.

Действующие рекомендации Американского Колледжа Кардиологии устанавливают назначение статинов у больных с ОКС при ХС ЛПНП >3,37 ммоль/л как обязательное или при уровне ХС ЛПНП >2,59 ммоль/л как возможно полезное; объединенные данные современных испытаний показывают достаточно раннюю эффективность интенсивной гиполипидемической терапии при ее назначении в стационаре у всех больных. При этом только снижение содержания ХС ЛПНП не объясняет полностью такой профилактический эффект.

Окончательный ответ на вопрос о том, следует ли применять препараты группы статинов независимо от исходного уровня ОХС или ХС ЛПНП у всех больных, перенесших ОКС, пока не дан.