2) Сердечные гликозиды (сг).

Механизм действия СГ:

-выраженное положительное инотропное действие (выраженно уменьшают уровень внутриклеточного натрия и увеличивают уровень внутриклеточного кальция за счѐт ингибирования K+- Na+-АТФ-азы кардиомиоцитов): усиливают и ускоряют как сокращение, так и расслабление миокарда.

-хронотропное -замедляют ЧСС (через рефлекс с барорецепторов;

-дромотропное -угнетают провение импульса возбуждения ( за счѐт уменьшения внутриклеточного калия и увеличения натрия);

-батмотропное - повышают возбудимость сердца и, тем самым, провоцируют экстрасистолию (токсическое действие СГ на миокард!);

-диурез увеличивается.

3) Баб.

Основной механизм действия БАБ при ХСН заключается в ослаблении неблагоприятных эффектов активации СНС.

Для лечения ХСН доказана возможность использования только четырѐх БАБ: метопролола, бисопролола, буциндолола, карведилола и только по технологии start lou and gou slou – начинать с низкой дозы(1/8) и удваивать еѐ 1 раз в месяц. Наиболее β1-селективный БАБ - бисопролол. Лечение с его помощью следует начинать с дозы не более 1,25 мг/сут , постепенно повышая до 10 мг/сут.

4) Диуретики (ду).

Единой классификации ДУ нет. Обычно их разделяют 1) по механизму действия, 2) по скорости и длительности действия, 3) по избирательности влияния на транспорт отдельных электролитов (в основном, натрия и калия) и 4) по химической структуре. Д.А.Харкевич, 2002 считает возможным разделить ДУ на:

-влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки,

-влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

Правила выбора диуретика.

Лечение начинают со слабейшего из эффективных у данного пациента препаратов. Предпочтение отдают тиазидным диуретикам (гидрохлортиазид) и только в случае их неэффективности назначают более мощные петлевые диуретики (фуросемид, урегит, буметанид).

Лечение начинают с малых доз. В активной фазе лечения превышение диуреза над объѐмом выпитой жидкости должно составлять 1-2 литра при снижении массы тела на 1 кг ежедневно. Петлевые и тиазидные диуретики при длительном применении вызывают сдвиг мочи в кислую сторону; чувствительность к ним падает. Назначение в этих случаях ингибиторов карбоангидразы: ацетазоламида (диакарба) или, менее известного, дихлорфенамида (даранида) ограничивает образование в эпителии проксимальных канальцев угольной кислоты и, тем самым, подщелачивает мочу и восстанавливает чувствительность канальцев к петлевым и тиазидным диуретикам.

Механизмы действия диуретиков:

-влияние на системную гемодинамику (АД, МОС)- влияние на внепочечные механизмы регуляции диуреза;

-влияние на почечный кровоток (усиление почечного кровотока; в норме= 1200 мл/мин.);

-влияние на фильтрацию в клубочках и транспорт мочи по МВП;

-влияние на реабсорбцию – проницаемость мембран (канальцев), межклеточных комплексов, на деятельность белков- переносчиков, на электрохимические процессы транспорта ионов.

Критерии эффективности и безопасности применения диуретиков:

Клинические:

-увеличение суточного диуреза, но не более, чем в 2 раза, иначе опасность гиперкоагуляции крови;

-снижение АД или его постоянство;

-снижение массы тела, но не более, чем на 1 кг/сут.; при поддерживающей дозе МТ= const;

-ликвидация отеков, в т. ч. отѐка лѐгких.

Лабораторные:

-нормализация плазменных величин K+, Na +, Mg2,+ Cl-, Ca2+, мочевой кислоты, глюкозы, холестерина крови, гематокрита, кислотно-основного со-стояния.

Инструментальные:

-ЭКГ: нормализация ширины QRS,длительности QT, Т (высокие Т- при гиперкалиемии, отрицательные Т и уширенные QRS –при гипокалиемии). 69

ДУ экстренного действия - начало =1 час, длительность= до 24 часов:

-фуросемид (лазикс, фурантрил),

-этакриновая кислота (урегит),

-буметанид (буфенокс, юринекс) – табл. 1 мг; р-р 1 мл=250 мкг. Место действия – восходящий толстый отдел канальца;

-пиретанид ареликс)- петлевой ДУ –табл. 6 мг, р-р 2,4 мг и 3 мг;

торасемид (унат),

-маннит, сорбит, мочевина.

ДУ средней скорости и длительности действия-начало=1-4 часа; длительность= до 24 часов (до 3-х дней у индапамида): гипохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид, мефрузид, индапамид (арифон) - место действия-кортикальные сегменты петли Генле; ксипамид (аквафор) –табл. 10, 40 мг - место действия дистальные отделы канальцев; клопамид (бринальдикс) – табл. 20 мг-место действия – кортикальные сегменты петли Генле; метазолон, оксодолин (хлорталидон, гигротон) – табл. 25, 50, 100 мг, амилорид (мидамор) - место действия – дистальные отделы канальцев; дихлорфенамид (даранид), ацетазоламид (диакарб)- табл. 25 мг – ингибитор карбоангидразы в проксимальном извитом канальце; триамтерен (птерофен), триампур= триамтерен+ гидрохлортиазид;

ДУ медленного и длительного действия- начало= 2-5 дней, длительность= 5-7 дней: спиронолактон (верошпирон, альдактон) -антагонист альдостерона; канкреонат калия (солдактол).

Сила диуретика - это его способность увеличивать экскрецию на-трия.

Мощные диуретики – тормозят реабсорбцию Na+ на 10-25%:

фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид (буфенокс, юринекс), пиретанид (ареликс), маннит, сорбит, мочевина, клопамид (бринальдикс), торасемид (унат).

Диуретики средней силы - тормозят реабсорбцию Na+ на 5-10%: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), ксипамид (аквафор), индапамид (арифон), циклометиазид, мефрузид, оксодолин (гигротон, хлорталидон), метазолон.

Слабые диуретики - тормозят реабсорбцию Na+менее чем на 3%:

-спиронолактон (верошпирон), конкреонат калия, амилорид, триамтерен, ацетазоламид (диакарб), дихлорфенамид.

По точке приложения выделяют ДУ:

-действующие на проксимальные почечные канальцы: эуфиллин;

-действующие на восходящий (прямой) толстый сегмент канальца «петлевые диуретики»: фуросемид, этакриновая кислота; буметанид, пирета-нид, торасемид (унат);

-действующие на начальную часть дистального толстого извитого канальца на кортикальный сегмент петли Генле (тиазидовые диуретики): дихлотиазид, циклометиазид, клопамид, оксодолин; 70

-действующие на конечную часть дистального извитого канальца и на собирательные трубочки (калий-, магний-сберегающие диуретики): спиронолактон, триамтерен, амилорид;

-действующие на протяжении всего канальца: петлевые диуретики и маннит.

«Петлевые» диуретики (ПД): фуросемид, урегит, буметанид. Фильтруются в клубочках, секретируются (на 75%) в проксимальных канальцах. На 95% связываются с белками плазмы.

Механизм действия ПД:

-увеличивают синтез ПГ J2, E2,которые через цГМФ расслабляют ГМК эфферентных сосудов, увеличивая, тем самым , СКФ;

-блокируют SH- группы ферментов эпителиальных клеток толстой части восходящего отдела канальца,связываются с транспортным белком (симпортѐром), блокируют котранспорт Na+ , K+ , Cl-; подавляют пассивную ре-абсорбцию Ca+ , Mg2+;

-блокируют реабсорбцию Na+ в проксимальном отделе канальца; этакриновая кислота (урегит) , кроме того, конкурирует с АДГ за его рецепторы.

Побочные эффекты петлевых диуретиков: усиливают ототоксичность; подавляют продукцию инсулина; подавляют конкурентно выведение мочевой кислоты, усугубляют подагру; снижают АД, но РААС активируют; уменьшают содержание в крови ионов К+, Na+, Cl-, Mg++ ,Ca++ .

Тиазидные диуретики: бензодиазепины: (гипотиазид, циклометиазид, клопамид, метазолон, оксодолин, мефрузид); тиазиды-фталимидины, хиназолиноны, бензенсульфамиды, хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид). Секретируются в проксимальном отделе канальца, действуют – в дистальном извитом отделе.

Механизм действия тиазидов:

-угнетают реабсорбцию Cl- и Na+;

-угнетают активность карбоангидразы и, тем самым, увеличивают выведение бикарбонатов, фосфатов, натрия, калия;

-увеличивают реабсорбцию Ca ++, что тормозит выброс паратгормона и умеренно увеличивает выведение Mg++ с мочой;

-увеличивают реабсорбцию воды в собирательных трубочках, поэтому моча выделяется осмотически концентрированной (ТД- это не «аква», а салуретики).

Дозы фуросемида= 100 мг в/в; через 1 час + 200+400 мг; максимально=500-1000мг/сут.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков: гипокалиемия (увеличение Na+ в канальце приводит к увеличению секреции K+).

Средства, действующие на дистальные отделы почечных канальцев - калийсберегающие ДУ - вспомогательные ДУ - неэффективны при почечной и тяжѐлой ХСН.

Триамтерен - пигмент ксантопорин из крыльев бабочек, затем из мочи млекопитающихся. Близок по структуре к фолиевой кислоте, поэтому конкурирует с ней за фолатредуктазу-фермент, превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую. Отсюда – побочное действие препарата-гиповитаминоз Вс. Полностью выводится почками. Триамтерен и амилорид - неконкурентные антагонисты альдостерона.

Триампур композитум= триамтерен+ гипотиазид.

Спиронолактон (Верошпирон) и Канкреонат калия уменьшают число и прходимость К+ каналов, в результате чего секреция К+ снижается. Позднее вызывает ингибирование синтеза пермеазы, способствует реабсорбции Na+. (синтез пермеазы стимулирует альдостерон). Верошпирон действует эффективно только при гиперальдостеронизме (перикардит, плеврит, асцит). Он конкурирует с альдостероном за рецепторы.

Конкреон – активный метаболит верошпирона- 70% его эффективности. Вводится в/в 2-4 раза в сутки.

Побочные эффекты калийсберегающих диуретиков: гинекомастия, импотенция; верошпирон у женщин вызывает нарушение менструаций. Другие побочные эффекты: ацидоз, металлический привкус, парестезии, мыщечная слабость, боли в животе, на ЭКГ- увеличение Т, PQ, QRS.

Ингибиторы карбоангидразы (ИКАГ): диакарб 0,25; дихлорфенамид 0,5 - снижают внутричерепное и внутригрудное давление, возбудимость нейронов, в т. ч. дыхательного центра; увеличивают мозговой кровоток; сдвигают pH мочи в щелочную сторону (петлевые диуретики и тиазиды сдвигают pH мочи в кислую сторону). Принимают с содой (1раз/сут), т. к. сода теряется! Их не следует сочетать с верошпироном, т.к. они кон-курируют за К+, увеличивают его выведение, а верошпирон - уменьшает.

Для лечения ХСН используются ДУ, снижающие реабсорбцию натрия и, тем самым, воды: тиазидовые и тиазидоподобные с умеренным диуретическим действием: гидрохлортиазид, клопамид (бринальдикс), оксодолин (хлорталидон), циклометазид; сильнодействующие петлевые ДУ: фуросемид, этакриновая кислота (урегит) и др.; калийсберегающие ДУ с относительно слабым диуретическим действием: спиронолактон, триамтерен, амилорид.

Причины рефрактерности к диуретикам: гипонатриемия, гипоальбуминурия (нарушение транспорта диуретика), гиперальдостеронизм, ХСН IV, ренальная стадия острой почечной недостаточности (резкое падение СКФ).

Методы коррекции рефрактерности к диуретикам:

-увеличить приѐм NaCl, уменьшить потребление H2O, делать перерывы в назначении;

-увеличить дозы диуретиков, ввести р-р альбумина, использовать осмотические диуретики;

-использовать антагонисты альдостерона, препараты калия;

-использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации.

Ишемическая болезнь сердца